FDA是如何对原料药厂进行检查的

1、(一)FDA是如何对原料药厂进行检查的 一、前言 本文作者从1981年起开始涉及原料药的FDA申请事务，从1992年一直专门从事这项专业工作至今。其间先后参与或主持了近20个原料药产品的FDA申请工作，制作归档了十几个DMF文件，与十多位美国代理商或美国终端用户的GMP符合及FDA申请顾问一起工作，九次参加FDA官员对我国一些制药企业进行的GMP符合性现场检查，其中8个品种通过了FDA的现场检查，从而积累了一些有益的经验。作者现任北京康利华公司咨询服务有限公司终身董事和监事，仍专门从事FDA的申请工作。本文就FDA对原料药管制的有关文件的学习了解，结合作者20年来的实际经验，对FDA官员对原料

2、药厂如何进行现场检查作了简要的叙述，希望能给我国广大原料药企业提供有益的参考。 1定义 11原料药 通过化学合成、微生物发酵、天然物提取分离、酶工程、DNA重组等技术和手段得到的具有药物活性、符合一定质量标准的物质。原料药通常只供生产制剂之用，不可直接用于临床。欧美对原料药的称呼有以下几种：Bulk Pharmaceutical Chemical简称BPC。现常用：Active Pharmaceutical Ingredient简称API，或Drug Substance。 生产原料药的起始物料在生产过程中都要经历明显的化学变化，然后经分离纯化制成具有药物活性、且符合一定质量标准的原料药。 原料

3、药又分为无菌(Sterile)和非无菌(Nonsterile)两种级别。前者常用于生产非消化道给药的制剂药，后者常用于生产口服制剂或外用制剂，或再经过无菌处理生产非消化道制剂药。 12制剂药 将原料药与辅料一起进一步加工，制成的适合临床应用的各种形式，所得到的产品为制剂药。欧美常把制剂药称作： Finished Pharmaceutical，Finished Product，Dosage Form，Finished Dosage Form或Drug product。 在20世纪50年代中期，为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美国政府规定外国的药物生产商向美国出口药物产品，除

4、了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造企业的相关设施进行检查才能做出批准与否的决定。 2FDA对国外原料药生产商的检查 21检查的历史 FDA从1955年开始进行第一次国外检查(抗生素)。1961年国外检查达13项，以后继续增加。1971年成倍增加，达到80项。此后，在整个70年代里不断增加。到了80年代及至90年代初，达到了每年检查160项之多。1993年FDA计划要进行340项检查·2000年进行的48项检查中，批准了28项。在未批准的项目中，有14个是问题很大的。发出了1l封警告信(2001年发出9封)。2002年和2003年FDA都派了检察官来我国检查一些药厂。

5、22 FDA国外检查的范围 检查地域的面较广，主要有欧洲的意大利、荷兰、德国、俄罗斯、波兰、匈牙利等国，亚洲的中国、日本及印度等国。 只有加拿大，瑞典和瑞士与美国订有双边协议，美国不派员去检查，由他们自己的官员进行检查，FDA认可检查结果，并彼此交换检查信息。 23 FDA国外检查的情况： 一美国制剂制药企业使用的原料药有70来自国外。 一接受FDA检查的企业有三分之二是生产原料药的。 一有17的原料药制药企业和11的制剂制药企业不符合检查要求。 一外国接受检查的制药企业有六分之一不符合GMP要求。 一FDA向一些检查结果不能令人满意的制药企业发出了警告函。 一不合格的企业的医药产品被禁止进入

6、美国。 一在欧洲拥有良好的符合要求记录国家是意大利。 一日本是接受FDA检查制药企业最多的国家，占总数的百分之十六。并有良好的符合要求的记录。 3FDA对我国原料药厂的检查 自从八十年代初我国的原料药企业开始向美国FDA提出申请，接受FDA官员的检查，迄今，已有一些企业的生产原料药的设施通过了检查，得到FDA的认可，已有为数可观的各种原料药(如四环素，土霉素，庆大霉素，链霉素，金霉素，洁霉素，依维菌素，硫链丝菌素等抗生素，甲硝唑，扑热息痛等合成药)进入美国市场，占有了一定的份额。自从八十年代初以来，我国药厂取得FDA批准出口美国的原料药主要还是非无菌级的原料药。 二、FDA对原料药管制的依据

7、原料药要接受什么法规管制?简单说来，就是要接受cGMP的管制。具体地说，就是要接受美国“食品、药物及化妆品法案”(FDCA)第501款(a)(2)(b)的管制，即所有药物的制造、加工和包装，均要严格符合cGMP的要求。 GMP制度在联邦法规(code 0f Federal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。不过，自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明：虽然它不是用于原料药，但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。因此，FDA就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上，FDA对原料药与制剂药的要求都

8、是一样的严格，没有区别。1997年9月，国际协调会议(ICH：International Conference 0f Harmonization)公布了专为原料药制定的GMP草案，更切合原料药的生产实际。2001年8月，美国健康人类服务部 食品药物管理局 药物评价研究中心 和 生物制品评价研究中心 与国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的GMP指南：Guidance for Industry Q7AGood Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients)，即Q7A GMP。此后，FDA

9、宣布以这个指南文件为原料药生产的GMP统一标准，并以此对原料药厂进行符合性检查。三、规章的实施与指导文件 1法规的实施 *在美国，每个FDA的管辖区都有一套原料药制造商名单，一般对药物生产厂每两年要进行一次检查。由各辖区安排检查计划。FDA检查官是分地区的，美国各地区国内检查官也兼国外检查官的任务。这样就保证了国外的药物生产商也受到国内生产商同样要求的检查。 *进行批准前的现场检查(Preapproval inspection)，即我们通常说的“FDA检查”)一对新药和仿制药品的生产采取的检查行动。 *在有投诉、药源性伤亡或疾病发生时，FDA要进行专门的检查或监督。 2指导文件 FOAL公布了

10、各种指导文件，其中有专供FDA检查官使用的关于原料药生产的“原料药生产检查指南”【The Guide for Inspection 0f Bulk Pharmaceutical Chemicals】。四、FDA检查官检查的方式和重点 1检查方式FDA对我国原料药厂进行检查，在6年前，每次是派一位检查官到药厂进行23日的检查。此后，改为每次派两位检查官(确切地说，是一位检查官和一位药物审查化学家)到药厂进行45日的检查，比过去的检查大为强化。其中：*预备会议 约半日*现场检查 约1.5-2日*文件检查 约1-1.5日总结会议 约1日FDA检查官对药厂一般采用如下程序进行检查： 11预备性会谈 首

11、先FDA官员作自我介绍，向我方出示FDA检查官身份证。我方负责人向对方介绍所有出席会议人员，出席人员一般包括： *主谈人(1名)：由公司总经理(或厂长)，或负责生产技术的副总经理(或副厂长)，或总工程师担任，根据各药厂的具体情况而定。 *出席人员：总工程师，生产(或技术)部门负责人，申请产品的车间主任，车间工程师， QA及QC负责人，设备管理部门负责人，仓库主任，我方FDA申请顾问(一般都应兼任翻译)，英语翻译(2名)和联络员(12名，负责及时提交供检查的文件和与接受检查的各部门联系工作。可由生产技术管理部门人员或市场销售部门的外贸工作人员担任，最好熟悉英语)。 *美方有美国代理人(有时还有美

12、方FDA申请顾问)也出席会议和参与整个检查过程。 12现场视察 包括(固体和液体)原材料，包装材料，标签和成品仓库；生产车间，用水供应设施(主要是纯化水制备车间)，质控实验室(QC)，以及FDA官员即兴提出要视察的任何地方(例如，三废处理设施，药厂自行加工的农产品原料的车间或无菌区的空气过滤系统等等)。 FDA检查官一般不要求视察与申请产品无关的地方。 13文件检查 aDMF(药物主文件)一FDA检查官在接受检查任务后从文件管理办公室领取一份DMF文件，事先仔细阅读，熟悉接受检查的制药企业的全面情况。FDA官员到达药厂现场后，在整个的检查过程里不断地把DMF中所描述的情况和现场的实际情况进行核

13、对。所以，DMF与现场实际的符合性或一致性是非常重要的。如果发现对不上号的地方太多，而且不能做出令人信服的解释，将会构成严重的问题。 b重点检查的文件有：抽查近期的一个批的全套生产原始记录；有关生产工艺，质量控制，设备清洗，环境卫生，无菌区或洁净区的清洁和消毒等方面的标准操作规程(SOP)，工艺验证及设备的无菌度或清洁度的验证方案和记录；稳定性试验的方案和记录以及FDA检查官提出要查阅的任何文件。 14会谈与总结：检查结束时与企业各有关负责人员会谈向企业发给FDA意见表483(FDA FORM 483)其中列出企业存在的问题。限期做出改进和答复。 15 FDA检查官向FDA总部提交检查结果的详

14、细报告，由主管部门做出批准与否的决定。 2现场检查的重点 原则上，FDA检查官是按照原料药的生产顺序，即从原料到成品包装及出厂的顺序来进行检查的。但根据环境条件和检查官个人的专业背景，习惯与判断方式的不同而从任何一个工序开始进行检查。以下是检查的重点： i原材料(仓库管理) ii生产工艺的执行：生产操作和工艺验证。 iii厂房、设备和设施 iv设备的清洗 v批成品的混合 vi包装及贴签 vii生产用水 viii质控实验室 *仪器配备和校验方法 *工艺过程的分析与控制 *试剂和试液的配制 *稳定性试验和留样制度21 原材料(仓库管理)原材料是泛指从精细化学品到植物粗品及动物制品等用于生产原料药的

15、所有物料，其中包括所用到的各种溶媒及辅助化学品。FDA检查官最关心的是原材料的控制系统一仓库管理和质量控制。在大多数情况下都是先到仓库去检查原材料的管理情况，同时也检查成品，包装原材料和标签的仓储管理情况。 FDA检查官要求进厂的原材料保证能符合要求的质量标准，并能良好地储存。这类控制系统一般包含一些临时隔离待验系统采用物理方法的分隔及识别标志。FDA检查官对原材料的堆放要求符合“先进先出(First in and first out)的原则，对原材料包装容器上的贴签(诸如取样证，合格证及不合格证等)尤其重视。在固体原材料方面，抗生素生产的发酵用的原材料中的农产品原材料，例如黄豆粉，用粗麻布口

16、袋包装，很难贴好标签，其它如装淀粉的棉布口袋和装化学品的塑料编织袋，由于重量大，堆放高，搬动不便，在取样检验合格后，很难做到每袋都贴上合格证。FDA检查官对此是讲情理的，例如在一次检查中对一批数量达2000个布袋的发酵原材料，不要求每袋都贴有待检验，合格或不合格的标签。但要求堆垛外围的袋上都贴有标签。对仓库管理，有的FDA检查官着重检查管理的方法。在接收原材料时，对每一批原材料的条件，标签批号及有关信息的记录进行检查。在多数情况下，至少应有一项目测或化学鉴别实验。通常还附有一个合格的生产厂家的分析合格证(COA)，说明该原材料的质量规格均能符合标准的要求。对一些很关键的原材料和中间体则要求有全

17、面的分析报告。 在液体原材料方面，有的FDA检查官对用于药物分离提取和纯化精制的溶媒原材料特别注意，因为在结晶过程和精制阶段，如果溶媒有污染，则成品会受到污染。对于桶装溶媒，更注意的是是否严格管理而不会混用。我国化学工业和制药业有个共同的缺点，就是对某些种类的溶媒或农产品原料(如玉米浆液)是利用其它原料用过的旧桶，而没有把原有的文字标记除去。钢桶容器由于没采取良好的方法，贴签非常不牢，常有脱落。对用槽车装运溶媒也常有混用的现象，对此，FDA强调在取样检验时，要从输液管大量取样，而不是像有些企业那样，只从槽车的舱口取样100毫升进行检验。 FDA检查官要求企业对原材料供应商制定有整套的合格验证制

18、度，根据供应商的分析合格证书和附有的鉴别试验来接收原材料。对原材料的批号的编制也有具体的要求。有时检查官会要求查看入库台帐。 FDA检查官对仓库的建筑结构和通风照明等条件没有具体的规定。一般说来，我国的一些老旧的未经改造的制药企业的仓库条件都较差，对此，他们只要求整个内部环境清洁整齐，没有空调设备的要求有通风设备(一般是采用排风扇)。室内有温度和湿度计，定时观察温湿度，要求有记录。要求有有效的防虫和防鼠的措施(如窗户或风扇进风口装有纱窗，仓库内有灭蚊蝇灯，粘鼠板或电猫，并要求有记录)。经验证明，企业改建或新建的仓库，特别是比较现代化的仓库结合较完善的管理能给予FDA检查官以良好的印象。 22生

19、产工艺规程的执行 221生产操作 FDA检查官一般不对生产工艺的先进或落后，高效率或低效率的水平进行评价。由于FDA检查官不是全能的技术专家，不可能什么都懂，所以他们往往在检查本人不太熟悉的生产工艺过程时，更多的是向企业了解和弄清整个工艺过程。通常要求药厂出示该产品的生产工艺规程，以便对GMP的执行过程进行深入的检查。FDA官员要查看每个重点操作岗位上的原始记录并对现场生产的实际运行情况核对。 由于原料药的生产工艺范围极广，很难说FDA检查官主要检查哪一个步骤。对于合成药物，通常是把注意力集中在生产的起着活性作用的关键的中间体的第一次反应步骤上。对于非合成药物(如抗生素)则重点放在药物的分离和

20、提取的第一步上。但FDA检查官通常从头到尾都要进行检查。特别是对生产开始的配料和后期的净化过程，干燥和包装等都很关注。 222工艺验证 FDA重视对生产工艺的验证。在八十年代中期时FDA还没有对药物生产工艺的验证进行检查。直到1987年FDA才决定要对生产工艺的验证进行检查，并于1987年5月发布了一个有关原料药的生产工艺验证指南的文件：工艺验证的总的原则指南(Guideline 0n General Principles 0f Process Validation)。 此后，FDA对工艺验证极为重视。 FDA认为，对一种已采用多年的生产工艺，企业应行一次回顾性的验证(Retrospectiv

21、e validation)。生产工艺即使通过一次验证，也不等于自动地永久性地验证合格。如工艺变动，还要重做验证。现在，制药企业都把工艺验证方案和当前三个连续批的验证结果作为一个独立的章节编入向FDA申报的DMF文件中以供审查。 23厂房，设备和设施 FDA对生产车间的厂房，设备和设施的先进性不作评论，但重视厂房的清洁，通风和防虫措施(如所有窗户均有窗纱)。对洁净区(100，000或100，000加100级)则要求厂房密闭性良好。室内外保持内高外低的压差。对设备管理，其中尤其重视设备(如发酵罐，反应储罐，高压灭菌釜，各种物料及压缩空气，工艺用水，蒸汽等的运送管线等)上应有的醒目的编码号以保证操作

22、工不会发生误操作。FDA官员非常重视设备上的生产运行状态标记牌和管线上的物料标记。 FDA官员进入生产车间，首先要检查的是配料间的设备和物料管理，其管理的原则要求是和仓库管理的要求一样的，这在我国许多原料药厂往往是个弱项。个别药厂(特别是合成药厂)，甚至没有配料间，配料就在反应器旁边进行，而且，往往比较凌乱，这是FDA所不能接受的。 其它检查的要点还有：发酵法生产的种子制备室(其中包括无菌室，摇瓶间等)，无菌室，杯碟法生物效价测定间，生产工艺控制间，属于手动控制的，重点检查仪表的校验和原始记录的准确性；属于半自动控制的，检查自控仪表的校验周期和记录；属于电脑系统全自动控制的，要对该系统的准确性

23、的验证提供充分的说明。24设备的清洗FDA检查官对所有的生产关键设备，特别是反应器(如发酵罐，化学合成反应罐等)，容器(如中间体的转运容器，储罐，储槽等)，分离设备(如液体过滤器，气体过滤器，离心分离器，振动筛等)，结晶罐，干燥器和混合器等的清洗周期，清洗方法和清洗效果的验证都很关注。原则上是要防止不同批的残余物料和外来杂质对药物产品造成交叉污染或感染。 除了在现场一般地观察设备和容器的清洗情况外(一般无法在现场看到完整的清洗情况)FDA检查官重点是检查设备清洗的SOP，清洗验证方法的文件和清洗的记录，对于用同一套设备来进行周期性的交叉生产多种产品的生产设施，则要求更为严格。主要检查清洗规程是

24、否制定得完善，还要询问这些清洗方法是否经过验证。 对于用水、洗涤剂或溶媒作为清洗剂清洗设备的效果，过去多是目测清洗液的澄清程度，或用TLC法测定洗液中残留物的含量。从而做出残留物是否洗净的结论。近年来，许多药厂广泛采用HPLC仪器分析的手段来测定洗液的残留量。所以，现在不是有无残留物存在的问题，而是残留量的多少的问题。应根据具体情况，制定容许残留量的标准。 25批成品的混合 制剂生产商通常要求原料药生产商的生产批量越大越好。他们认为，对两个500Kg 批量的产品进行制剂生产要比1000 Kg批量的产品的检验耗费更多的人力和物力。 通常，来自一个结晶周期的或其它提炼周期的批量的产品被认为具有良好

25、的均一性。 批混合的数量取决于混合器的能力。如果FDA官员发现原料药生产商出厂产品的批量大于混合器的实际能力，则该药厂就不会被FDA所接受，得不到批准，进口就会被搁置。 FDA禁止把不合格的产品与合格的产品进行混合以取得合格品。 拥有足够大的混合器的药厂还必须向FDA检查官显示它的混合工艺确能产生均匀的批量产品，必要时要出示混合器的均一性的验证记录。但要注意，由于多数情况下成品是在混合器里同时进行干燥的，混合时间不能太长，太长会造成药品的降解。 26包装及贴签 FDA认为对原料药的包装和贴签的控制应与对制剂药的要求一样地严格。包装和贴签的操作人员应该训练有素并且可靠。如果，标签是由电脑控制的，

26、则该控制系统应经过验证。虽然，原料药的贴签发生错误造成的危害与制剂药相比没有那么大的危害，但会损害原料药厂的声誉。因此对原料药成品包装容器进行最后的控制检查是十分必要的。 27生产用水 271饮用水 用于抗生素原料药的发酵阶段或合成工艺的早期阶段不需要高化学纯度的条件下，采用从深井或地表的饮用水是可接受的。只要水质符合规定的标准。在美国，城市自来水必须符合联邦环保局的要求。可从自来水厂取得合格的饮用水。当然，原料药厂不可能去验证自来水厂。FDA希望药厂能提供定期检查水质是否符合质量标准的资料。我国的大多数药厂是使用城市自来水，一般都能从城市自来水厂取得定期的水质检验报告。FDA对水质的关注的重

27、点是用水的微生物含量状况，特别是致病菌，如大肠杆菌的含量。 272纯化水 纯化水也广泛用于原料药生产。FDA重视对纯化水系统的检查。由于脱离子器(装有离子交换树脂的离子交换柱)，超微过滤和反渗析系统都存在着细菌滋长的问题，对这些系统应进行验证和控制。控制的方法包括制定水质标准，当含菌量超标时采取的措施，完善的维修规程(如离子交换树脂的再生和灭菌)，对用水的化学物和细菌含量制定标准并定期进行检查。如果，水是用在工艺过程的较后的阶段，如最后清洗滤饼，或原料药是从水溶液中结晶析出，则对水质的要求要比对一般的纯化水为高。这对于将要作为注射剂的原料药厂来说是特别重要的。 FDA还认为大多数的纯化水及注射

28、用水系统，包括反渗析和超微过滤系统都存在着产生内毒素的可能。如果要求原料药成品无热源或无菌，或是要用于制备注射剂产品，则应对工艺用水定期检验其内毒素的含量。只做终点检验是不够的。原料药厂还应对注射用水处理系统以控制内毒素的滋生。 FDA对用于生产兽用药，非无菌口服制剂，局部外用药如油膏剂，乳剂等制剂的原料药，对用水质量的仍要进行严格的检查。 28质量控制实验室(QC Laboratory) 281检查的重点中之重点一质量控制试验室 FDA检查官在为时45天的检查中，其中之一的药物审查化学家至少有35的时间用于对QC实验室的检查。 FDA对QC实验室的清洁程度，化学分析室，微生物分析室，种子室(

29、包括无菌室的无菌状况)，仪器分析室，稳定性试验和留样室等都很重视。 282仪器配备和检验方法从FDA立场看，在原料药厂中没有比质量控制试验室的管理更重要的了。事实上，在有些方面，它们对于原料药厂比对制剂厂更为重要。制剂厂一般的典型作法是只对进厂的批量的原料药按药典的规定标准进行检验。在多数情况下，不足以充分检查出可能存在的污染物。这些污染物因不同的药厂及采用不同的生产工艺而不同。所谓污染物包括合成过程中未经化学反应的起始物料，中间体，立体异构体，残留溶媒，交叉污染物，微生物污染物及从工艺设备上带下来的碎屑，通常看上去是黑色的斑点。原料药厂的试验室最了解污染物的种类和存在状况，并保证这些污染物不

30、会超过规定含量而送入生产制剂的制药厂。如果送人了制药厂，就说明这些污染物未被发现。 FDA检察官对原料药厂生产进行视察的一个基本项目是弄清该药厂的试验室是否拥有该厂的DMF或USP对该产品所要求的足够的仪器设备。近年来，FDA对中国原料药药厂的检查，每次是派两名官员，其中一人是FDA有关部门的化学家(有时是美籍华人)，他的任务是对药厂的仪器使用方法及检验方法做出评价。对USP的实验方法，只要药厂是遵照USP的规程进行检验，FDA不要求药厂对分析方法进行验证。 但在这种情况下，药厂还是要做USP规定的有关验证，例如，在采用HPLC法时要进行HPLC设备适用性的验证。总的说来，因为原料药是单一的纯

31、物质，对分析方法的验证并不具有制剂药所具有的同样的问题。制剂药常在药物活性物质之外含有几种不同的物质。有些物质会干扰分析的方法。不同的制剂药厂有不同的添加物质。因此同一种药物的USP分析方法或申请书上所采用的分析方法不能适用于所有的制剂药。通常原料药产品就没有这个问题。 283工艺过程的分析控制 我国的原料药厂的工艺过程分析一般是在生产该产品的车间里的试验室里进行的。有些药厂的工艺过程控制中要用HPLC设备进行分析的项目则是由车间取样送交质控试验室分析的。FDA认为，工艺过程分析可以在生产车间进行，也可以在质控实验室进行。但FDA要求这些分析应由称职的人员和采用完整的分析仪器来进行，并有完整的

32、分析结果的记录 在有些药物产品的生产工艺里，可能被带入成品的不纯物是在工艺过程中取样而不是从成品取样进行检查的。在这种情况下，较为恰当的办法是由质控试验室来做分析试验。对于一个一批又一批地接续生产同一个中间体，然后又生产另一个中间体的药厂，则较为恰当的做法仍是由车间控制试验室在放行到下一步工艺之前进行检验。FDA强调，不论由何单位进行检验。QC部门都应对工艺过程的每一个重要的步骤的物料的批准合格或不合格负责。 284化学药品和试剂，试液的配制 FDA检查官注重检查化学品的使用的管理(有效期，开始使用日期等)；成品和原材料的样品的登记和管理；配制试液的标签(注明试液名称，配制日期，配制人签字等)

33、；配制标准操作规程及原始记录等。还有微生物试验的培养基配置，灭菌记录等。 285稳定性试验和留样制度 FDA要求原料药，特别是抗生素原料药必须规定有效期(或复验期)，并应编制有书面的稳定性试验方案和试验记录。现在，我国大多数原料药厂都为原料药产品制定了稳定性试验的制度并付诸实施。 FDA官员要查看加速稳定性试验和长期稳定性试验，作稳定性试验的样品的包装和储存的方式(它应模拟市场方式)，稳定性试验的温度和湿度的条件，测定的方法和原始记录。 我国原料药厂一般都在QC实验室里设有留样间。有的药厂是把长期稳定性试验的样品也放在留样间里。FDA检查官要检查留样的方式和记录。 29设备和仪器的校验 FDA

34、对药厂的设备和仪器的校验非常重视。 FDA认为如果一个原料药厂对工艺设备仪器和试验室设备仪器不进行校验，则说明该药厂对它的操作失控，因此是不符合要求的。何况，没有一套正规的校验控制系统，该药厂就不能对它的生产工艺做出符合要求的验证。凡是用于工艺验证的仪器本身就应该是经过校验和验证的。结果是该药厂对该原料药的申请有得不到批准的危险。 药厂需要定期进行校验的常用的测量仪表有温度计(包括自动记录温度计)，温湿度计，压力计(包括自动记录压力计)，液体流速计，空气流量计，液位计等；计量设备和器具如地磅，磅称，粗天平，普通天平，分析天平以及高精密度天平等；工艺过程控制和质控试验室用的pH计，滴定管，移液管

35、等；仪器分析用的UV，IR，HPLC和GC等设备。FDA检察官首先注意的是仪器设备上是否贴有校验合格的标志，查看有关设备仪器校验的SOP和使用与校验的原始记录。通常，我国的原料药厂的度量衡仪器都是由药厂专设的仪器计量室(大多是从属设备管理部门)负责定期校验并签发校验合格证。技术性高的仪器设备如UV，IR，HPLC和GC等设备则一般是委托地方政府的计量管理部门进行校验。凡是发现重要的仪器设备没有进行校验，或提供不出完整的文件记录说明，FDA检察官都认为是严重的问题。 210电脑控制系统的验证 在发达国家的原料药厂里对生产的启动，监测，调节等生产工艺步骤都已普遍采用电脑控制系统来实现自动化操作。我

36、国也有少数原料药厂采用了这种先进的手段。因此，电脑系统的工作准确性即可靠性是非常重要的。要保证不发生未经认可的或疏忽大意造成的变化，并能提供充分的工艺信息，FDA要求对电脑系统应进行验证以保证其运行的准确性及可靠性。 对电脑系统的硬件和软件都要进行以下五个方面的考虑： ix确定电脑系统要执行的任务，并将此任务配置人电脑系统。 x鉴定电脑系统的操作限定值，并使其与标准操作法所规定的限定值一致。 Xi测试整个电脑系统。 Xii做好文件记录，并建立起监测各种变化及重新验证的系统。 FDA认为电脑系统主要应由作为终端用户的药厂负责进行验证，并要保证它应用于原料药生产操作的适用性。但许多实际的测试工作和

37、文件记录还是要由电脑系统供应商来做。电脑系统的验证记录数据应由终端用户提供。FDA检查官要检查这些记录数据。 FDA为电脑控制系统的验证提供了以下一些文件指南： xiv“药物生产采用电脑控制系统的检查指南” (Guide t0 Inspection 0f Computerized System in Drag Processing)1983年2月公布。 XV“符合性政策指南”中的7132a。07、08、ll、12及15章节 (Compliance Policy Guide)1987年公布。 Xvi“软件发展活动的技术报告” (Technical Report on Software Devel

38、opment Activities)1987年公布。 3会谈形式的检查 一般在进行约占总时间13的现场检查后(有时是会谈和现场检查交叉进行)FDA检查官与药厂的有关负责人员会谈。会谈检查的重点和需要提供的文件如下：31批生产纪录 FDA检察官要随意抽查一个当前生产批的全套原始记录，并以该批记录作为判断药厂的GMP管理水平的重要依据。FDA要求原料药厂生产原料药制定有完整的工艺规程和操作规程。FDA检查官主要是通过批记录来了解药厂的工艺规程及操作规程的执行情况和对每一个生产步骤里的工艺参数和原料投人的控制情况进行追溯。 FDA十分重视在每一个步骤的记录上由操作者和监督人的签字的制度。认真检查原始

39、记录填写得是否清晰和正确。对任何不规范的数据的修改，一发现，就要作为问题记入483表。 32成品质量标准和检验方法 如果该申请产品原来就是采用USP当前版的标准和方法来进行检验，一般提供数批产品检验报告单(COA)和根据USP制定的质量检验的SOP文件给FDA检查官进行检查。如果原来是采用其它的药典标准如中国药典(CP)，英国药典(BP)或欧洲药典(EP)，则要提供有关检验方法和USP的对比验证资料和数据。由于我国的原料药厂的产品大量出口到世界各地，其质量标准大都是根据客户的要求而定，在许多情况下，并不是采用USP的标准和方法，或者是只采用USP的部分标准，或相同的标准但检验方法不同。 FDA

40、的原则是：希望申请方最好采用USP标准和方法，这有便于美方进行质量控制，FDA不规定一定要采用USP标准和方法。但要求提供充分的对比验证资料来说明其它的标准和方法能满足USP对产品质量的要求。 为了避免不必要的麻烦，我国药厂对申请出口美国的产品尽量采用USP当前版的标准和方法。 33验证文件 FDA要了解药厂的有关验证文件如下： *工艺验证一工艺验证的方案和验证记录数据 *设备清洗的验证一重点设备(如发酵罐或反应器)的清洗验证方案和验证记录数据。 *消毒(灭菌)的验证一重点是发酵罐或反应器，高压灭菌釜，无菌室，无菌区等的消毒验证方案和验证记录数据。 *电脑制动控制系统的验证方案和验证记录数据。

41、 *其它方面，如质控试验室的重点仪器分析设备(HPLC，GC，UV，IR等)的适合性试验，纯水制备系统的验证，发酵生产的空气过滤(超微)过滤器和无菌区的空调系统的空气过滤器的除菌效果验证，成品干燥混合器的混合均匀度的验证。 34标准操作规程(SOP) FDA认为符合GMP要求的药厂应该制定有完整的SOP(以及SMP)文件。FDA可能只是重点检查几份与问题有关的文件，但药厂主动出示全套SOP及SMP的文件的目录清单(英文译文或中英对照)供FDA检查官审阅也有助于对药厂的管理水平的了解。 凡是在会谈中与上述的FDA检查所涉及的事项有关的SOP，一般FDA都要求我方提供SOP文件当场检查。某些重要的SOP如药厂职工的技术培训和GMP培训，药厂的对用户的投诉的处理，对不合格品的重加工的规程，药厂的自查制度等一般都已编人DMF(大多数是SOP的形式，英文译文或中英文对照)可供FDA检查官随时查阅。在检查中涉及的某些行政管理上的问题，还要提供有关的标准管理规程(SMP)文件。 五、总结会一发给483表 在全部检查结束后，FDA检查官用半天时间单方面对检查中发现的问题进行汇总，分析和研究。根据检查结果填写“FDA483表”，该表是FDA印制的表格式的文件。 从理论上说，如果一个问题都没有发现，FDA就不必发给此表，并预示着下一步的正式批准没问