参术冠心方治疗冠心病合并高脂血症的临床研究

1、社会在发展，疾病谱也在变化，现阶段我国心血管疾病的发病人数持续增加；这 也大大加重了国家的负担。对于缺血性心脏病，现有的治疗方法有：药物、介入以及 外科三部分，这大大提高了冠心病患者的寿命和改善其预后；近年来大大发展的冠心 病二级预防，进一步减少心绞痛发作和进展。尽管如此，现代医学依然存在着不足之 处，比如：阿司匹林抵抗、氯毗格雷抵抗、支架再狭窄、出血、胃肠道刺激以及术后 生活质量亟待提高等；这些问题困扰着现代医学，这也是现代医学研究的主要方向。祖国医学则是从患者整体角度出发，辨证论治，在冠心病的治疗上发挥重要的作 用。现已有大量临床研究也揭示了其有效性及安全性。国医大师邓铁涛教授在古人基 础

2、上，结合岭南地区独有的特点，提出冠心病的治疗大法“调脾护心法”。导师 吴焕林教授在调脾护心法理论指导下，结合自己丰富的临床经验，精简邓老冠心方而 成参术冠心方，据临床观察，其疗效更佳。我团队既往也对参术冠心方进行了部分临 床和基础研究，结果提示参术冠心方治疗组可较对照组进一步改善患者生存质最、运 动耐量、心绞痛症状、血脂等，也能够增加模型大鼠冠脉的mvc、cd31以及vegf等 因子的表达。本研究在既往研究基础上，以有、无高脂血症分组进行队列研究以及进 行治疗结束后一个月的随访；主要目的是为了探索参术冠心颗粒治疗冠心病的较佳适 应人群及其后续较佳的治疗方案；为其临床更加精确的运用提供循证证据。

3、第一部分研究背景1.1西医对冠心病的研究概况冠状动脉粥样硬化性心脏病指冠状动脉因为粥样硬化而导致血管腔狭窄或阻塞， 进而影响心肌血供和氧供的一类疾病，统称冠状动脉性心脏病，简称冠心病。根据其 发病机制的不同，冠心病可分为稳定型、不稳定型以及变异型心绞痛三种；其中，稳 定型心绞痛是指在冠状动脉固定性狭窄的基础上，由于心肌负荷增加引起的暂时的的 血供和氧供短缺的临床综合征，其病情相对稳定。临床主要表现为：胸闷、胸痛、心 悸等。1.1.1冠心病的流行病学在2012年，国际杂志柳叶刀刊登了 <2010年全球疾病负担研究(gbd 2010), 主要目的是调査全球疾病负担，结果显示，到2010年，全

4、球非传染性“富贵”病， 如心脏疾病的死亡人数达到34.5万，位居首位，超过了二十几年前全球的主要杀手 感染。随着我国人民生活方式的变化，尤其是人口老龄化进程的加速；加上心血管病危 险因素流行，从而导致了心血管病的发病人数持续增加；国家负担也日渐加重，现已 成为重大的公共卫生问题。据中国心血管病报告2013统计，在我国，心血管病患 病率正处于上升阶段。至2013年12月，我国心血管病患者人数可达29亿。据全国疾 病监测系统一死因监测数据显示，我国人民大众的首位死亡原因是心血管病；全国心 血管病总死亡人数总体呈日益上升趋势，据相关数据分析，该趋势主要由缺血性心脏 病死亡率上升所致。1.1.2冠心病

5、的治疗及其存在的问题总所周知，药物、介入以及外科为冠心病目前主要的三种治疗手段。1.1.2. 1药物治疗2007年我国发布了国内第一部稳定型心绞痛诊治指南，指南中指出治疗的药 物主要包括两类：第一类为改善预后的药物药物，主要有、氯毗格雷阿司匹林、调脂 治疗、血管紧张素酶抑制剂和b受体阻滞剂；第二类是减轻症状改善缺血药物，有b受 体阻滞剂、钙离子拮抗剂和硝酸酯类。1.1.2. 1.1阿司匹林血小板的异常激活和聚集在冠心病的发生、发展中起着关键的作用；血小板活化 在一定程度上也参与了动脉硬化发生。在粥样硬化斑块的基础上，血小板通过粘附、 激活，最后形成血栓叫导致心肌梗死。血小板激活是一个复杂的过程

6、，其主要受血 管内皮、激动剂以及血液流变学等影响；在各种因素的综合作用下，以及不同血液流 变学状态下产生不同切应力，血小板通过不同的受体和配体作用，启动血小板激活链 式反应。在血小板激活后，其主要通过细胞旁分泌路径来达血小板激活放大效果。 其一，血小板激活后，细胞内钙离子浓度升高，激活磷脂酶a2,通过剪切释放出花生 四烯酸，成为环氧化酶作用的底物，产生血栓素(txa2)；后者具有强的血小板激活 作用，进一步激活血小板，从而达放大效应。阿司匹林，通过不可逆的抑制环氧合酶的生成，而阻断血小板激活旁分泌机制， 从而抑制血小板聚集；阿司匹林抗血小板聚集以此抑制为主，并且有大量的临床数据 支持，因而成为

7、应用最广泛的抗血小板治疗的药物。现在，阿司匹林也广泛用于冠 心病的治疗以及一级预防。对于阿司匹林用于冠心病一级预防的研究中， antithrombotic trialists' collaboration作了汇总分析，所有试验均为前瞻性多 中心随机临床研究，总共纳入60000例心血管疾病高危患者；结果表明，不管在有或 无心血管疾病病史的患者，阿司匹林治疗均能降低心血管疾病的发生率以及心血管疾 病死亡危险性。ridker等于2005年在新英格兰杂志上发表了一项具有重大意义 的研究，研究阿司匹林在妇女健康中的一级预防；总共纳入39876例健康的女性，隔 天口服阿司匹林100mg,研究周期为

8、10年；结果阿司匹林治疗组能减少血管事件，降 低心梗发生率均为30%左右。抗栓临床试验协作组汇总了287项临床研究，共纳入阿 司匹林治疗组患者有135000例，结果显示，阿司匹林治疗组患者所有血管事件减少约 四分之一，其中心肌梗死减少约三分之一，卒中降低四分之一。根据我国2007年指 南建议，对于高危人群建议口服阿司匹林(75mgloomg qd)进行一级预防。在慢性 稳定型心绞痛患者的治疗中，指南建议阿司匹林100n)g/d,长期服用x】。阿司匹林治 疗在冠心病治疗上有重要的地位，但其亦存在出血、腹泻、胃肠道刺激、皮疹等不良 反应；尚有一部分患者存在对阿司匹林疗效不敏感情况，即阿司匹林抵抗；

9、hope研究、 pursuit研究等一些前瞻性的临床研究显示，心血管事件的增加与阿司匹林抵抗相关 >10这也提示我们需要进一步研究，以更好的解决上述问题。1.1.2.1.2氯毗格雷氯毗格雷是阻断血小板激活后细胞旁分泌的另一种药物，其主要通过不可逆的拮 抗血小板上p2y12受体(血小板表面两簇adp受体之一)，从而阻止血小板激活后释放 的adp颗粒与受体结合，达到阻断血小板激活放大效益的效果。现亦成为临床治疗冠 心病的最常用药物之一。其作用机制与阿司匹林不同，临床上两者常联合使用，以达 更好地抗血小板聚集作用。自从1997年caprie试验公布结果后，氯毗格雷便成为冠心 病治疗的主要药物2

10、014年acc、aha发布的非st段抬高型心梗诊治指南指出多项临 床研究表明氯毗格雷可降低心血管事件，改善冠心病预后。在国内，范妮娜、穆晓光、 裴艳等通过临床对照试验也证明，在冠心病患者中应用氯毗格雷，可以减轻患者心绞 痛症状，以及心血管终点事件“。我国2007年稳定型心绞痛诊治指南指出，氯毗格雷300nig顿服后2小时可达到有效 的血药浓度；可用75mg/d作为维持剂量。同样的，氯毗格雷也存在着出血以及偶见胃 肠道反应，严重影响着患者的生活质量；更重要的是，部分患者尚存在氯毗格雷抵抗现象，使得临床效果大打折扣，甚至直接彩响临床预后l6-，6,o1.1.2.1.3 0受体阻滞剂p受体阻滞剂是指

11、能与b肾上腺素受体结合，拮抗儿茶酚胺和神经递质对其激动 作用的药物。肾上腺素受体大多分布于效应器细胞膜上，其受体主要有bl、b2、b3 三种亚型。冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生、发展与交感神经兴奋密不可分。交感神经兴 奋，会引起患者心率增快、血液流变学改变、外周血管阻力增加、血管内皮受损，进 而促进了粥样斑块的形成；也增加了斑块破裂，形成血栓的风险。另一方面，b受体 阻滞剂可以通过减慢心率，减少心脏做功，从而缓解心绞痛症状。不管是欧美发布的 心绞痛诊治指南还是国内相关指南都提出，p受体阻滞剂作为冠心病二级预防可有利 于改善心室重构、降低心衰发生率，又显著降低冠心病患者的死亡率和mace事件的

12、发生率。指南也明确指出，即使在阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂（acei）使用 的条件下使用p受体阻滞剂，临床获益依然存在。p受体阻滞剂拮抗过度激活的交 感神经，通过多途径作用防治心血管疾病；成为冠心病药物治疗的基石。1.1.2.1.4调脂治疗冠状动脉粥样硬化主要就是因为脂质在冠脉的异常沉积所导致的，所以冠心病中 的降脂治疗在一定程度上可谓是对因治疗；在冠心病患者中行调脂治疗，其主要目标 是降低低密度脂蛋白和胆固醇。降脂药物自从应用于冠心病的治疗中，已经有大量的 临床研究证实其临床效益，逐步成为冠心病药物治疗的基本药物之一“闸。1.1. 2.1.5血管紧张素转换酶抑制剂acei是一种抑制血管紧

13、张素转化酶活性的药物，其主要是抑制血管紧张素i转换 成血管紧张素ii,从而抑制激活的ras系统。acei的应用广泛，主要有高血压、肾脏 病、心脏病等；其用于心脏病的治疗主要是由于其可以逆转心肌重构，大大地降低死 亡率，提高临床预后加创。近年，国内外冠心病以及心力衰竭的相关指南也明确了acei 在心脏病治疗中的地位，提出了具体的用药方法，为临床提供了依据。1.1. 2.1.6硝酸酯类药物硝酸酯类药物是现今使用最为广泛的抗心绞痛药物，其主要通过提供一氧化氮 （no）分子，起到扩张外周小动静脉以及冠状动脉（冠脉）作用，从而减少心脏前后负 荷，改善心肌供血作用。对于硝酸酯类药物的应用，2010年硝酸脂

14、类药物应用的中国 专家共识指出，在稳定型心绞痛患者中，可用于长期的抗缺血治疗；其常常与ccb或 b受体阻滞剂联合使用。1.1.2.1.7钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂通过拮抗钙通道，减少钙离子进入细胞的数量，降低血压、心率， 减少心肌做功，从而缓解心绞痛症状。2007年，我国发布了第一部慢性稳定性心绞 痛诊断治疗指南，指南在结合当前循证医学证据后，将ccb推荐为合并高血压的冠心 病患者的一线治疗药物(ib),不再仅仅是替代药物。指南的这一推荐，大大地提升 了 ccb在慢性稳定型心绞痛患者治疗中的地位。通过广泛开展冠心病循证医学、临床以及基础的研究，目前，已经对上述药物的 治疗作用和用法有了较深刻的认

15、识，为临床应用提供更充分的理论依据。当然，除上 述基础用药外，在冠心病的治疗中，我们也应积极对冠心病的危险因素进行精细的干 预。现也有大量研究表明：曲美他嗪.多西环素.阿托伐他汀、辅酶q10等可改善心 肌代谢，提高运动耐量，改善心绞痛症状滋创。1.1.2.2介入治疗冠状动脉介入治疗，是指通过心导管技术来开通狭窄甚至闭塞的冠状动脉，达到 解除物理狭窄、改善心肌的血流灌注的治疗方法。pci自发明至今得到了迅速的应用 和发展，大大提高了冠心病患者的生存率及生活质量。随着冠脉支架的应用，也带来 一系列的问题；其中，支架内再狭窄是一主要问题，也是国内外研究的热点。药物洗 脱支架(des)于2003年开始

16、投入临床，使得支架内再狭窄率较前植入裸支架时大大 地降低。尽管如此，仍然无法从根本上解决支架内再狭窄的问题血洶。目前，对支架 再狭窄的机制暂不明确，现多倾向于多因素共同的说法，主要彩响因素有：患者基础 疾病情况、冠脉病变情况以及pci手术情况等炉珂。支架内再狭窄的发生，可以是致 命的，必须引起我们足够的重视，这也是我们以后可以努力的方向。另外，冠心病患 者或行pci术的患者，大多数存在焦虑状态，思想负担重，严重彩响生活质量及预后 冏，这也提示我们有必要采取相应措施治疗焦虑症。1.1. 2. 3外科治疗心脏外科是一门比较年轻的学科，它也是20世纪发展较快、较受关注的学科。心 脏外科在冠心病治疗上

17、的主要手段有：冠状动脉旁路移植术和微创冠脉搭桥术等。目 前，cabg技术较为成熟，应用也较为广泛。有研究表明，在我国现有的技术和条件下, 冠脉搭桥术有较好的远期疗效，具有较商的远期生存率。随着技术的发展，cabgr 为人们接受，但亦存在一些亟待解决难题。首当其冲的就是桥血管的再狭窄问题。cabg 术只是从物理学角度改善心肌的再灌注，而血管粥样硬化作为全身性疾病并未因此而 停止发展。cabg术后桥血管再狭窄可能是由多种因素共同作用的结果，现多运用药物 治疗、再次手术治疗、介入治疗以及基因治疗联合应用以减缓再狭窄的速度呦。随着临床和基础研究的深入，冠心病的治疗方案也逐渐完善；但仍存在诸如阿司 匹林

18、抵抗、氯毗格雷抵抗、支架内再狭窄及桥血管再狭窄等一系列的难题。即使是经 现行标准得到心血管疾病预防保健措施后，心血管事件发生的风险依然存在，即心血 管残余风险泗。这也提示我们，诸如糖尿病、髙血压等危险因素是通过一个复杂的生 化网络而不仅仅是血糖以及血压，对心血管产生作用的。鉴于此，我们需要整体地审 视人体，看待疾病；用人身一整体、人与人一整体、甚至是人与自然一整体的观点去 看待问题、分析问题、解决问题；对此，我想中医中药以及其他传统的治疗方法应有 广阔的舞台。1.2中医对冠心病的研究概况1.2.1古代中医对冠心病的认识研读古代医籍，我们得知，我国古代并无“冠心病”之名。但是，灵枢-五邪 篇中有

19、“邪在心，则病心痛”；素问-厥论中则有：“真心痛， ，旦发夕死， 夕发旦死”。素问-脏气法时论则有：“心病者，胸中痛，两臂内痛”。金匮要略更有专篇论治“胸痹”等；根据冠心病患者临床上常表现出胸闷胸痛、心悸 等症状，故可将其归属于“胸痹”.“真心疼”等病证。在我国东汉时代，张仲景于金匮要略中撰写了专篇论治胸痹，“夫， 阳微阴弦，即胸痹而痛，责其极虚也”，提出胸痹的基本病机为阳微阴弦。针对此病机，张机根据不同患者的具体情况，提出了宣痹通阳等治疗大法，与此同时 也创立了瓜萎薙白半夏汤、枳实薙白桂枝汤、瓜萎薙白白酒汤等治疗方剂；为后世医 家诊治胸痹树立典范。隋唐宋时期，隋朝巢元方编写了诸病源候论，这是

20、我国第一部有关疾病病因病机学的专著，书中有“心痛，风冷邪气乘于心也。”“寒气客于五脏六腑,上冲胸间，则胸痹。” “心痛而不能饮食，客于脾而乘心络。”等论述；指岀胸痹为素体本虚，复感外邪或者是由于其他脏腑病变后所致。唐代孙思邈在备急千金要方指出“寒气卒客脏腑，则发卒心痛。胸痹，感于寒，微者为咳，甚 者为痛s从中我们可得知，此时医家仍对寒邪治病非常重视。宋朝时期，医家在关 注外邪治病的同时，也比较重视素体本虚之根。如太平圣惠方中指出“夫胸痹，由脏腑虚寒，故令心背彻痛也”。对此，圣济总录给予了佐证；其通过对前人医书总结，也强调本虚感寒是胸痹的重要病机。此时期，医家治疗胸痹主 要以温阳散寒为法，兼以益

21、气、养血、滋阴之法；用方有细辛散圣济总录、吴茱 萸丸方外台秘要、黄连汤古今录验等。明清时期，中医整体理论日臻完善，对胸痹也有了较多的认识。在此时期，中医 主要完善胸痹治疗中气滞和血瘀的理解。汇纂诸家论说的杂病广要中有：“古有 患胸痹者，心中急痛如锥刺，不得俯仰。蜀医谓胸府要恶血故也”等。医林改错 中更加强调胸痹心痛大多为气滞血瘀所致。针对胸痹气滞血瘀的病机，各个医家提出 理气活血之法，也给予相应的方药。如时方歌括中用丹参饮治疗心腹痛；证治 准绳中用桃仁、红花以及失笑散等治疗心痛病；王清任则通过组合血府逐瘀汤治疗 胸痹心痛，这方剂也一直沿用至今。1.2.2现代中医对冠心病的认识现代医家在前人的基

22、础上，结合最新研究结果，对冠心病的病因病机有了更为完 善的认识。现在医家认为chd多由素体本虚、情志失节、饮食失调、外邪内侵等因素 共同作用而成。其病机多属本虚标实；虚为五脏气血阴阳之亏损，实则多为气滞、痰 凝、血瘀以及寒凝等。国医大师李玉奇教授对冠心病的论治有着丰富的经验，他常从心肾相关角度论治 冠心病，临床上取得很好的效果；李老认为心肾相交、气化相同时冠心病心肾相关的 生理基础，而病理基础则为肾阳衰微、心阳不足；治疗上以溯本求源、补中寓通为大 法；通过补益心肾之阳，使得痰瘀无所生。郭子光教授则认为冠心病的原因，大多由于脏气亏损、血行不畅而致；郭教授认 为冠心病的基本病机为气虚血瘀，这病机也

23、贯穿冠心病发生发展的全过程：但因个体 禀赋不一，体质差异，患病亦有不同，故郭老在基本病机上也总结出5个基本证型。 对此基本病机，郭老总结出临床有效方剂：英葛基本方间。在现代中医对冠心病的认识及研究中，血瘀证是较为热门的研究点之一。对于冠 心病血瘀之说，理解以及研究较深者应属陈可冀院士。陈老在其50多年临床辨治冠 心病的实践中，向来重视活血化瘀的应用：临床上使用最多的方剂为王清任的血府逐 淤汤。陈老及其带领的研究团队还从现代科学的角度阐明血瘀证的机制，为临床应用 提供依据刚。张学文教授精研岐黄，熟读经典的基础上，结合现代人生活环境以及自己丰富的 临床经验提出，气虚痰瘀互结为冠心病的主要病机；根据

24、对冠心病的此认识，张教授 自拟舒心通络汤（方中用黄罠补气，丹参、川莒、红花、水蛭、三七活血，半夏、瓜 養、菖蒲、远志、陈皮、茯苓祛痰，甘草调和诸药），取得较好的临床效果胸。陈光宇等在成都中医药大学附属医院收集320例冠心病（胸痹）患者，对其证素 以及证型进行分析；结果为女性证素最多的三位为血瘀、气虚以及痰浊，男性则分别 为痰浊、血瘀以及气滞；整体上，痰痹胸阳和气虚血瘀证为主要证型，约占所有患者 的85%（43宋晓龙、宋俊等同样收集冠心病患者，对其证素的分布规律进行统计，但 此次纳入的病人来着江苏省盐城市中医院住院患者，纳入病人223例。结果显示，证 素分布由高到低分别为：血瘀、气虚、阴虚、痰浊

25、、气滞、阳虚、寒凝吴焕林教 授通过流行病学方法调査了来着广东省中医院的319例冠心病患者，研究显示属气虚 证患者人数最多，约占87.1%,其次为血瘀证和痰浊证劇。不管是上面多位国医大师的临床经验还是通过流行病调查结果，我们可以看出, 冠心病的证型多样，统计结果未能得到统一的结论；这可能与地域有着密切的关系, 毕颖裴、毛静院通过文献研究指出不同地区冠心病患者的主要证型存在明显的差异 ，当然，这也赋予了不同地域进行冠心病中医诊治相关研究的意义。1.2.3中医药对冠心病的疗效评价众所周知，药物、介入以及外科为冠心病现有的主要治疗手段；但是，就像上面 提到的现在也存在出血、药物抵抗、支架内再狭窄以及患

26、者生活质量亟待解决等问题。而中医中药从患者整体角度出发，辨证论治，在冠心病的治疗上发挥重要的作用。于瑞波、李红艳他、田华胸、谢健燕创等均通过临床对照试验，评估中西医对 冠心病的治疗效果，结果显示中西医结合治疗组较对照组心绞痛次数以及硝酸甘油用 量减少，而心电图改善率、血液流变学和血脂改变则优于对照组。徐佑龙综述了近年来有关中药及方剂治疗抗血小板药物抵抗的研究，发现活血化 瘀的中药如三七、银杏以及中成药如复方丹参滴丸、血塞通等可增加抗血小板药物的 敏感性，改善药物抵抗创。齐建勇等纳入50例pci术后患者，进行随机对照研究， 治疗组给予西医常规治疗十通冠胶曩，六个月后复査cag,结果显示治疗组较对

27、照组支 架内再狭窄发生率降低，差异有统计学意义（p<0. 05） t821o在对中医药治疗cabg术后患者的研究中，黄浩评估了中药干预非体外循环下冠 脉搭桥术后患者临床症状情况，结果显示中西医结合实验组疗效远远优于对照组创。 梁维维同样通过临床对照研究，研究纳入82例cabg术后患者，结果显示天香丹胶囊 可大大提髙术后患者六分钟步行距离，有利于患者术后的康复灾。1.3病症结合的研究现状随着中、西医快速的发展，中西医结合是历史的必然，也是临床诊治疾病的需求。 在近100年来，各位学者试图通过各种方式来结合中、西医，也取得了一定的成就。 陈可冀院士在结合前人研究的基础上，结合自己丰富的临床经

28、验，指出了现代中西医 病证结合的治疗观。现代病证结合即指西医的疾病诊断与中医辩证结合。其主要内容 及模式有：西医诊病，中医辩证模式；辨证论治与专病专方结合模式；疾病分期分阶 段论治模式；中医基本病机与辩证论治模式；无证从病，无病从证模式。辩证论治是 中医诊治疾病的方法，也是中医的特色和优势。中医主要从宏观及整体角度去把握疾 病，而西医注重从局部和微观角度研究疾病；根据中西医的各自特点，中西医病证结 合可优势互补，有助于提髙临床疗效曲切。张京春，高铸烽等运用前瞻性的队列研究, 纳入369例冠心病患者，对陈可冀院士冠心病病证结合的临床效果进行评估；结果显 示，治疗组可有效地降低冠心病患者终点事件的

29、发生率网。1.4冠心病患者生活质量评估西雅图心绞痛评分量表（saq）随着医学模式的转变以及患者对健康要求的提高，患者自身感受日益得到重视， 患者生存质量也成为疾病治疗疗效的一项指标。生活质量有着广泛的内涵，根据who 的定义，它包含着心理健康、生理健康、个人信仰、周围环境、社会关系以及独立能 力等方面的综合内容佝。同样的，随着技术及认识的进步，冠心病患者的生命质量评 估日益受到关注，也成为现阶段研究热点临。目前，在我国国内，西雅图心绞痛量表 （saq）和健康调査简表（sf-36）是用来评估chd患者生活质量的两个主要量表。林平、 陈晓敏、邢文华等在研究冠心病生活质量时，皆用了西雅图心绞痛量表，

30、同时也证明 其可行性切。同时，在国内，也有着许多学者运用sf-12量表对冠心病患者生活质 量进行评估呦。saq是由美国学者spertus丽等于1994年研制，它包括5个维度11 个问题躯体受限程度（问题1）、心绞痛稳定状态（问题2）、心绞痛发作情况（问题 3-4）.治疗满意度（问题5-8）、疾病认识程度（问题9-11）,对于冠心病患者功能状 态及生活质量的评估具有相对特异性。而sf-36是一个使用范围较广的一般性量表， 其包含8大项36个条目，在一定程度上可以反映chd患者生活质量，但缺乏特异性 与敏感性。在此前提下，dougherty1681等比较了 saq与sf-36,结果显示，对于冠心

31、病患者，在效度、反应度上saq明显优于sf-36,而信度上则无明显差异，研究表明 saq是chd患者生命质量评价较适用的特异性量表。1.5参术冠心方的研究概况1. 5.1调脾护心法国医大师邓铁涛教授在前人的基础上，结合自己临床经验，打破“五行学说”相 关的机械性，提出了 “五脏相关学说”。五脏相关学说不仅是对传统的继承，也体现 了其对中医理论的发展。邓老结合岭南的地域特点，将五脏相关学说应用冠心病的诊 治中，形成了调脾护心法；其在临床应用中也取得显著成效。调脾护心法认为心和脾 两脏关系密切，主要体现在：五行上相关，气化上相关，经脉上相关等。邓老认为冠 心病的发病多以脾虚为始发，脾虚生痰，久而致

32、瘀，痰瘀互结，阻滞心脉，遂成胸痹 (冠心病)之病。针对冠心病的此病机，邓老提出益气化痰，兼以活血为治法，自拟 邓老冠心方，临床取得较好的疗效。黄玉龙、张睿智、吴文虎等通过严谨的科研设计, 证明了调脾护心法及邓老冠心方的有效性以及安全性时川。1.5.2参术冠心方参术冠心方(shenshu prescription ssp)是本人导师吴焕林教授根据调脾护心 法理论，在邓老冠心方基础上改良出来的有效方剂，主要组成为：西洋参、吉林参、 苍术、三七等。导师的研究团队对此方也进行了一些临床和基础的研究，在临床研究 中证实了其有效性及安全性，而在动物基础研究中则初步揭示了其临床取效的分子基 础。徐丹苹攻读博

33、士学位期间，通过随机对照的临床设计，证明参术冠心方能改善冠 心病患者心功能，提高患者生活质量，改善患者心绞痛症状以及改善中医证候等；与 此同时，徐丹苹也在心肌梗死模型大鼠上进行参术冠心方对冠脉微循环和心功能储备 功能研究，结果提示参术冠心方可明显改善模型大鼠的冠脉微循环状态和心功能储 备，起抗缺血作用，保护心肌冋。同样的，党晓晶运用双盲随机安慰剂对照的方法， 纳入气虎痰瘀型稳定性心绞痛患者88例，主要以患者治疗前后活动平板试验各指标 为观察指标，结果提示参术冠心方能够提高患者的运动耐量，提高心脏储备能力，提 高运动耐力，增加做功量等冋。在此基础上，陈亚辉则通过对参术冠心方治疗冠心病 相关因子的

34、研究，试图揭示参术冠心方治病取效的可能机制；研究结果表明，实验组 患者血清中bfgf浓度、n0浓度以及il-6水平改善优于对照组在我们团队的既往 研究中，参术冠心方治疗冠心病的疗效指标，有一项指标值得我们关注，那就是患者 的血脂变化情况，既往研究结果均表明参术冠心方对冠心病患者血脂有着明显的改善 作用。例如党晓晶在研究参术冠心方改善患者运动耐量中无意中发现，治疗组患者血 脂改善较对照组明显，且组间差异有统计学意义。曹倩和庄利斯则通过严谨的临床设 计，专门用来观察参术冠心方对冠心病患者血脂的改善情况，结果均提示参术冠心方 治疗组血脂改善情况较对照组明显代。众所周知，高脂血症是冠心病的一大危险因

35、素。而参术冠心方则表现对改善冠心病患者血脂具有很好的靶向性，那么高脂血症是 否会彩响参术冠心方的疗效？参术冠心方临床取效的分子或基因机制是否与高脂血 症的相关机制有关？这些问题我们暂时无从得知，但这些问题的解决又是很有必要， 很有价值的；因为其可指导我们在临床上更精确的运用此方，也为此方进一步的基础 研究做好铺垫，减少研究盲目性。第二部分临床研究2.1前瞻性队列研究2.1.1研究内容此部分研究在既往研究的基础上，以队列研究为研究方法，纳入从2012年11月 至2014年12月于广东省中医院门诊或病房诊断为稳定性心绞痛患者，给予西医常规 治疗+参术冠心颗粒口服，以高脂血症为暴露因素，分为高脂血症

36、组和非高脂血症组， 通过评价治疗前、后生存质量和中医证候评分的改善情况，统计比较得出高脂血症对 参术冠心方疗效的影响，进而得出参术冠心方治疗稳定型心绞痛的较佳适应人群，为 进一步的临床和基础研究奠定基础。2.1.2研究目的挖掘分析参术冠心方治疗气虚痰瘀型冠心病患者疗效的影响因素，通过进一步的 病证结合研究，探索参术冠心方治疗冠心病的较佳适应人群，为进一步的临床和基础 研究奠定基础。2.1. 3临床资料2.1.3. 1病例来源从2012年11月至2014年12月于广东省中医院五大分院门诊或病房诊断为稳定 心绞痛患者。zkq 201511252.1.3.2诊断标准2.1.3. 2.1西医诊断标准参

37、考2007年中华医学会心血管病学分会慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 制定慢性稳定性心绞痛诊断标准。2.1.3. 2.1.1胸痛特征 部位：典型的心绞痛部位是在胸骨后或左前胸，范围常不局限，可以放射到颈 部、咽部、颌部、上腹部、肩背部、左臂及左手指侧，也可以放射至其他部位，心绞 痛还可以发生在胸部以外如上腹部、咽部、颈部等。每次心绞痛发作部位往往是相似 的。 性质：常呈紧缩感、绞榨感、压迫感、烧灼感、胸憋、胸闷或有窒息感、沉重 感，有的患者只述为胸部不适，主观感觉个体差异较大，但一般不会是针刺样疼痛， 有的表现为乏力、气短。 持续时间：呈阵发性发作，持续数分钟，一般不会超过10分钟，也不会转瞬

38、即逝或持续数小时。 诱发因素及缓解方式：慢性稳定性心绞痛的发作与劳力或情绪激动有关，如走 快路、爬坡时诱发，停下休息即可缓解，多发生在劳力当时而不是之后。舌下含服硝 酸甘油可在2-5分钟内迅速缓解症状。2. 1.3.2.1.2心绞痛发作的程度、频度、性质及诱发因素在13个月内无显著中任意一项:变化。2.1.3. 2. 1.3男性符合以下条件之一；女性需符合 心电图负荷试验阳性； 核素负荷试验阳性； 既往有心肌梗死病史； 曾行冠脉介入治疗； 冠脉造彩或冠脉ct显示至少一支主要血管直径狭窄m50%。2.1.3. 2.1. 4除外瓣膜病（尤其主动脉瓣病变）、肥厚型心肌病和未控制的高血压 以及甲状腺功

39、能亢迸、严重贫血等引起的心绞痛。2.1.3.2.2中医诊断标准参照邓铁涛教授调脾护心法治疗冠心病诊疗方案胸痹心痛气虚痰瘀阻络证的诊 断标准（卩主症：胸闷.胸痛；次症：疲倦乏力、形体肥胖、气短；舌脉象：舌淡胖，或有齿印，舌质紫黯、舌有瘀斑，苔浊腻，脉弦滑，脉细弱。主症为必备，次症具备1项以上，结合舌象、脉象，即可诊断。2.1.3.2. 3 心绞痛分级标谬（1 ? （） 1 51 11/） 5 参照加拿大心脏协会（ccs）稳定性心绞痛分级标准:1级：日常体力活动不引起心绞痛。通常的步行或上楼并不引起心绞痛发作，但可发生于强烈或长时间的劳力情况下（指工作或体力活动）。2级：日常体力活动轻度受限。心绞

40、痛发生于快步行或上楼、上坡、餐后步行或 上楼或者在寒冷情况下，顶风逆行时，情绪激动时，或醒来时的最初几个小时内。平 地走两个街区，或常速情况下上相当于3楼以上的高度能诱发心绞痛。3级：日常体力活动明显受限。心绞痛发生于平地行走1到2个街区，或以平均 的速度上3楼。4级：任何体力活动均可引起心绞痛发作。2.1.3. 2.4高脂血症诊断标准：参照2007年我国发布的中国成人血脂防治指 南。血脂异常主要包括高胆固醇血症，高甘油三脂血症.混合型高脂血症及低高密 度脂蛋白血症；在排除相关继发性因素后诊断原发性奇脂血症。2.1.3.3纳入标准 符合慢性稳定性心绞痛诊断标准。 加拿大心脏协会稳定型心绞痛分级

41、在iiii级。 中医辨证属于气虚痰瘀证。 年龄3070岁。 理解并签署知情同意书。2. 1.3.4排除标准 3个月内发生过心肌梗死或不稳定型心绞痛史、或进行过冠状动脉血运重建术; 合并其它心脏疾病.神经官能症、更年期综合征、甲亢、颈椎病、胃-食管返 流病等可能引起胸痛的疾病； 合并需要进行治疗的快速性或缓慢性心律失常； 活动性肝脏疾病，或伴有原因不明的血清转氨酶持续升高，或alt. ast>2倍 正常参考值上限者； 严重肾功能异常者； 合并呼吸、血液系统或恶性肿瘤等严重原发性疾病； 孕妇.哺乳期妇女或有生育要求的育龄妇女； 精神病患者，或认知功能障碍； 预计依从性差，不能定期访视，或不能

42、按照要求填写患者日记卡者； 研究者认为存在不适合参加该试验的其它情况。2.1.3. 5病例剔除 病例入选后发现不符合纳入标准或符合排除标准； 不止一次进入本研究的受试者； 入组后无任何可利用数据者。2.1.4研究方案2. 1.4. 1研究方法前瞻性队列研究。2. 1.4.2试验方法西医常规治疗（参考2007年中华医学会心血管病学分会慢性稳定性心绞痛诊 断与治疗指南制定）+参术冠心颗粒剂（每次1袋，每日2次，50ml开水化开后温 服。）疗程：12周。合并用药规定：进入筛选期研究对象停用长效硝酸酯类药物和其他抗心绞痛治 疗，心绞痛发作时，除短效硝酸酯类药物和一种倍他受体阻滞剂或钙通道阻滞剂外， 不

43、得使用其他抗心绞痛药物。试验期间维持入组前剂量，如果试验前未服用者则试验 期间不允许使用。2.1.4.3研究分组以高脂血症为暴露因素，将入组患者分为髙脂血症组和非高脂血症组。2.1.4.4观察指标2.1.4. 4.1 一般资料一般临床资料、合并病情况（具体病程及程度）、冠心病危险因素、一般体格检 査等。2.1.4. 4.2疗效观察指标2.1.4. 4. 2.1生存质量分别于治疗前、治疗后及治疗后一个月对受试者进行西雅图心绞痛生活质量表 （saq）调査评分saq生存质量表，共包括11个问题，共分为躯体活动受限程度（pl）、 稳定状态维持度（as）、发作情况维持度（af）、满意程度维持度（ts）和

44、认识程度维持度 （ds）5个方面再将得分按如此公式转化成标准积分，标准积分=（实际得分-该方面 最低得分）/（该方面最高分-该方最低分）x100,评分越高患者生活质量及机体功能状 态越好。（详见附录）2.1.4. 4. 2.2中医证候评分中医证候疗效判定标准参照中药新药治疗冠心病心绞痛的临床研究指导原则 制定气虚痰瘀证证候诊断标准。（详见附录）2. 1.4. 4. 3不良事件分析2. 1.4. 4. 3. 1心血管事件分别于治疗后及治疗后一月随访时，统计发生的心血管事件（包括全因死亡、心 血管死亡、非致命性的心肌梗死以及因心肌缺血事件再行血运重建情况）。2.1.4.4. 3.2其他不良事件分别

45、于治疗后及治疗后一月随访时，统计患者除心血管事件外的所有不良事件或 不良症状（例如：头胀、头痛.尽鸣、讯和怜 咽喉肿痛等）。2. 1.4.5统计方法 计量资料：统计推断采用t检验、配对t检验、秩和检验（keuskawallis 法）等；基线不一致时，采用协方差分析。 计数资料：统计推断卡方检验、秩和检验（keuskal-wallis法）等。 等级资料：组间比较采用秩和检验（mann-whitney法）。 比较检验水平a =0. 05<,2. 1.4. 6技术路线按要求纳入的chd患者i、西医常規治疗侈术冠心颗粒疗程佃周非高脂血卿治疗前后生存质量、中医证谯评分2.1. 5研究结果2. 1.

46、5. 1基线比较2. 1.5. 1.1两组患者性别构成比尹變）151125表1两组患者性别组成比较组别n性别x非高脂血症组 627145-0.5250.599高脂血症组756947注：两组患者年龄构成经正态性及方差齐性检验，p<0. 05；秩和检验，p=0. 599 > 0. 05,两组间 年龄构成差异无统计学意义. 1.5. 1.3两组患者合并病情况比较p男女非高脂血症组6230320. 0710. 791高脂血症组753837注：两组患者性别构成比比较，经卡方检验，p=0. 791 >0.05,组间差异无统计学意义。2.1.5. 1.2两组患者年龄构成比较表2两组患者年龄

47、构成比较nmaminzp表3两组患者合并病比较合并病非高脂血症组(n=62)高脂血症组(n=75)z2p高血压有48610. 3200. 572无1414糖尿病有196033. 8760.000无4315心衰有240. 0330. 875无6071肾病有790.0170. 898无5566脑卒中有120. 1800.671无6173吸烟有34420.0190. 892无2833注：两组患者合并高血压、糖尿病、心衰.肾病、脑卒中、吸烟等疾病比较，经卡方检验，结果 显示除糖尿病外，其他合并病组间差异无统计学意义(p>0. 05)；两组患者合并糖尿病情况比较, 组间差异有统计学意义(p<

48、0. 001).2. 1. 5.1. 4两组患者治疗前生活质量及中医证候评分情况比较表4两组患治疗前生活质量及中医证候评分情况比较非高脂血症组01高脂血症组zp(n=62)(n=75)plmax57. 7844.67-3.1680. 002min33. 3333. 33asmax5025-2. 4730.013min00afmax7050-2.3720.018min00tsmax64.7164.71-3. 0600. 002min11.7611.76dsmax66. 6766. 67-0. 2300.818min8. 330中医证候评max2526-2. 7240. 006分min716注：两

49、组患者入组前生活质量各指标及中医证候评分情况比较，经检验，数据均不符合正态分布及方差齐性条件(p<0.05)；故选用秩和检验进行组间比较，结果显示除ds指标两组差异无统计 学差异外(p=0.818>0. 05),其他指标两组间差异均有统计学意义(p<0. 05)o2.1.5. 2疗效分析2.1.5. 2.1试验前后疗效的统计结果2.1.5. 2.1.1非高脂血症组患者治疗前.后生活质量及中医证候评分比较表5非高脂血症组患者治疗前、后生活质量及中医证候评分比较正秩号平均秩次负秩号平均秩次zppl21.000. 00-5. 6160. 000as31.000. 00-6.9250

50、. 000治疗后治af21.7611.00-5. 5930. 000疗前ts31.328. 50-5. 9050. 000ds20. 000. 00-5. 4670. 000中医证候5. 0028. 79-6.0560. 000评分非高脂血症患者治疗前、后生活质量及中医证候评分比较，各指标治疗前后差值 经正态性检验后(p<0. 05),选用配对秩和检验进行组间比较，结果如上表；pl在治 疗前、后组间差异有统计学意义(p<0. 001), pl后、前差值正秩号平均秩次为21. 00, 负秩号平均秩次为0. 00,以正秩号占优，说明pl在治疗后较治疗前改善；as在治疗 前、后组间差异有

51、统计学意义(p<0. 001), as后、前差值正秩号平均秩次为31.00, 负秩号平均秩次为0. 00,以正秩号占优，说明as在治疗后较治疗前改善；af在治疗 前、后组间差异有统计学意义(p< 0.001), af后、前差值正秩号平均秩次为21.76, 负秩号平均秩次为11.00,以正秩号占优，说明af在治疗后较治疗前改善；ts在治 疗前、后组间差异有统计学意义(p<0. 001), ts后、前差值正秩号平均秩次为31. 32, 负秩号平均秩次为& 50,以正秩号占优，说明ts在治疗后较治疗前改善；ds在治疗 前、后组间差异有统计学意义(p< 0.001),

52、ds后、前差值正秩号平均秩次为20. 00, 负秩号平均秩次为0. 00,以正秩号占优，说明ds在治疗后较治疗前改善；中医证候 在治疗前、后组间差异有统计学意义(p< 0.001),中医证候评分后、前差值正秩号 平均秩次为5. 00,负秩号平均秩次为28. 79,以负秩号占优，说明中医证候在治疗后 较治疗前改善。2.1.5. 2.1.2高脂血症组患者治疗前、后生活质量及中医证候评分比较表6高脂血症组患者治疗前、后生活质量及中医证候评分比较正秩号平均秩次负秩号平均秩次zppl32. 000. 00-6. 9830. 000as38. 000. 00-7. 6030. 000治疗后治af32

53、. 000.00-6. 9760. 000疗前ts35. 000.00-1. 2410. 000ds32. 000. 00-6.9550. 000中医证候2.0035. 00-7.0350. 000评分高脂血症患者治疗前、后生活质量及中医证候评分比较，各指标治疗前后差值经 正态性检验后(p<005),选用配对秩和检验进行组间比较，结果如上表；pl在治疗 前、后组间差异有统计学意义(p<0. 001), pl后、前差值正秩号平均秩次为32. 00, 负秩号平均秩次为0. 00,以正秩号占优，说明pl在治疗后较治疗前改善；as在治疗前、后组间差异有统计学意义(p< 0.001),

54、 as后、前差值正秩号平均秩次为38. 00,负秩 号平均秩次为0.00,以正秩号占优，说明as在治疗后较治疗前改善；af在治疗前、后 组间差异有统计学意义(p<0. 001), af后、前差值正秩号平均秩次为32.00,负秩号 平均秩次为0. 00,以正秩号占优，说明af在治疗后较治疗前改善；ts在治疗前、后组 间差异有统计学意义(p< 0.001), ts后、前差值正秩号平均秩次为35.00,负秩号平 均秩次为0. 00,以正秩号占优，说明ts在治疗后较治疗前改善；ds在治疗前、后组间 差异有统计学意义(p<0. 001), ds后、前差值正秩号平均秩次为32. 00,负

55、秩号平均 秩次为0. 00,以正秩号占优，说明ds在治疗后较治疗前改善；中医证候在治疗前、后 组间差异有统计学意义(p < 0. 001),中医证候评分后、前差值正秩号平均秩次为2. 00, 负秩号平均秩次为35. 00,以负秩号占优，说明中医证候在治疗后较治疗前改善。2. 1. 5. 2. 2非高脂血症组与奇脂血症组治疗前后疗效比较2. 1. 5. 2. 2.1非高脂血症组与高脂血症组治疗前后pl疗效比较表7非高脂血症组与高脂血症组治疗前后pl疗效比较组别pl差值n调整后 均值fpmaxmin非高脂血症组26. 6706212.1115.9830.000高脂血症组37. 7807520. 42两组患者治疗前后pl疗效比较，以有无糖尿病及治疗前pl值为协变量行协方差 检验，结果显示在剔除协变量影响下，两组组间pl疗效差异有统计学意义(p < 0. 05)； 结合调整后均值情况可知高脂血症组pl疗效优于非髙脂血症组。2. 1. 5. 2. 2. 2非高脂血症组与高脂血症组治疗前后as疗效比较表8非高脂血症组与高脂血症组治疗前后as疗效比较组别as差值n调整后 均值fpmaxmin非高脂血症组10006253. 398. 2940. 005高脂血症组100257