我国药品不良反应监测及药品上市后风险管理6.20

1、 我国药品不良反应监测及药品上市后风险管理主要内容1、 药品不良反应基本概念2、 开展药品不良反应监测的意义3、 我国药品不良反应监测发展现状4、 我国药品上市后风险管理的实践1、 药品不良反应基本概念由药品管理当局批准的药品=安全？“安全” ：对拟用的人群而言，该药的效益大于风险，并非保障一定不发生损害。管理当局认为效益大于风险，药品即可被批准上市！药 品（Drug）：药品是保护人类健康的重要物质 商品特性：特殊商品 质量特性：安全性、有效性、质量可控等具有作用的两重性 药品作用的有效性 致不良反应可能性 双刃剑治病与致病 疗效与不良反应同在 效益与风险并存药物史告诉我们 人类对药品安全性的

2、认识永远是滞后的，即使是质量合格的药品，尽管做了许多实验和临床研究，但仍不知道何时、何地、何人因某一药品会发生严重、甚至死亡的不良反应，只有在实践中，大量人群的使用过程中逐渐显露出不良反应的“庐山真面目”。 药品安全性是一个相对的概念，任何药品的使用都可能存在风险！药品不良反应监测是目前国际上最经济的药品上市后风险管理手段。基本概念 什么是药品？中华人民共和国药品管理法将药品定义为：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断

3、药品等。药品不良反应（ADR）：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。分为一般的、严重的和新的药品不良反应。药品不良事件 (ADE)：药品治疗过程中出现的不良临床事件。不一定与药品有因果关系。药品不良事件包括二个要素：  一是不良事件的发生是由上市（临床试验）药品引起的， 二是产生的结果对人体有害。 ADE包括：药品标准缺陷、药品质量问题、药品不良反应、用药失误以及药品滥用等。严重药品不良反应：是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：1.导致死亡；2.危及生命；3.致癌、致畸、致出生缺陷；4.导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；5.导致住院或者住院时间

4、延长；6.导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所 列情况的。新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良反应。药品群体不良事件：是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。药品不良反应发生原因：药物因素、机体因素、给药方法、其他因素药物因素：1药理作用2药物相互作用3药物的理化性质、副产物、分解产物、代谢产物的作用4药物赋形剂、溶剂、染色剂等附加剂的影响5药物杂质的影响机体因素：1年龄2性别3遗传和种族4病理状态5食物、营养状态给药方法：1给药途径 2.给药间隔和时辰3.给药剂量和持续时间4.配伍

5、和给药速度 5.减药或停药其他因素：1环境2生活、饮食习惯药品不良反应的分类：按药理作用的关系可分为 A型、B型、C型，A型(量变型异常):是由于药品的药理作用增强所致 特点: 可以预测，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。胃复安- 锥体外系反应 阿司匹林-胃肠道反应B型（质变型异常）：是指与药品本身药理作用无关的异常反应特点: 是与使用剂量无关，一般难以预测，发生率低，死亡率高，而且时间关系明确。过敏反应、特异质反应属于此类。注射用青霉素钠-过敏性休克 C型不良反应：一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系;特点: 是背景发生率

6、高，用药史复杂，难以用试验重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。己烯雌酚-阴道腺癌按严重程度分级可分为 轻、中、重度三级，按发生机制可分为A (Augmemed) 、B (Bugs)、C(Chemical)、D (Delivery)、E (Exit)、F (Familial) 、G (Genetoxicity) 、H (Hypersensitivity)、U (Unclassified) 药品不良反应报告和监测定义：药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程目的：尽早发现各种类型的不良反应 、研究不良反应的因果关系和诱发因素、采取必要的预防措施，保障人民用药安全,维护人民身体健康，达到

7、上市后风险管理的目的 。药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药的依据。药品不良反应报告的上报：国家药品不良反应监测中心市级药品不良反应监测中心省级药品不良反应监测中心医疗机构 药品生产企业 药品经营企业 个人省级食品药品监督管理局W H O国家食品药品监督管理总局2、 开展药品不良反应监测的意义1弥补药品上市前研究不足，为上市后再评价提供服务 上市前发现的安全问题只是 “冰山一角” 没有药物是绝对安全的 临床试验临床应用 “药品安全” 零风险 安全的药品是指在特定人群中最大化效益情况下具有可接受的风险； 在上市药品中,因发现安全问题,有 51%-修改标签; 20%-增

8、加黑框警告; 34%-被撤市。 ADR监测工作是上市后药品安全性 评价的重要手段!药品的生命周期：新化合物研发（理化、药理），临床前研究（动物、安性），临床研究，药品审评，批准上市，生产， 使用，上市后监测，最终撤市2促进临床合理用药开展ADR监测工作，有助于提高医护人员、药师对药品不良反应的警惕性和识别能力，注意选用比较安全的品种，避免配伍禁忌，从而提高了合理有效用药水平。3为遴选、整顿和淘汰药品提供依据4及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大 这是ADR监测工作在上述作用和意义基础上功能的外延，通过开展此项工作可以发现任何与药品安全性相关的问题（如质量问题（如假药）、不合理用药、用

9、药错误等）,是政府相关部门进行上市后药品安全信号发现和风险管理的重要手段！5促进新药的研制开发6是药品安全监管的重要手段 监督检查、产品检验和不良反应监测是药品监管部门履行监管职能的三项基本手段。与检查、检验相比，监测更具有综合性和方法学的特征。也就是说，监测评价即是独立的监管手段，也是在检查和检验中必须遵循的基本理念。没有监测评价的思想，检查和检验就只剩下一些孤立的现象和数据，就不能发挥对安全风险的发现和预测作用。综合运用检查、检验、监测三大手段的协同作用，形成发现风险、认定风险、控制风险和排除风险的有效机制，从而提高风险的防范和处置能力，是药品监管部门工作努力的方向。我国药品不良反应监测现

10、状 法规体系中华人民共和国药品管理法七十一条“国家实行药品不良反应报告制度”、药品不良反应报告和监测管理办法卫生部令 第81号、ADR发现、报告、评价和控制一系列工作的监管流程和技术规范等配套文件 奠定了全面开展药品不良反应报告和监测工作的法律基础其它法规、规章1.中华人民共和国药品管理法实施条例（第41条）2.疫苗流通和预防接种管理条例（第25、40条）3.药品注册管理办法（第41、42、43、44条）4.药品生产质量管理规范（第25、269、270条）5.药品经营质量管理规范 （第80、81、82、83、84条）6.药品说明书和标签管理规定 （第11、12、14、18条）7.药品召回管理办

11、法（第10、12、35条） 组织体系行政监管体系： 国家食品药品监督管理总局 省级食品药品监督管理局 市级食品药品监督管理局 县级食品药品监督管理局技术支撑体系： 国家药品不良反应监测中心 省级药品不良反应监测中心 市级药品不良反应监测中心 县级药品不良反应监测机构主要职责：国家局负责全国药品不良反应报告和监测管理工作：1.与卫生部共同制定药品不良反应报告和监测的管理规定和政策，并监督实施；2.与卫生部联合组织开展全国范围内影响较大并造成严重后果的药品群体不良事件的调查和处理，并发布相关信息；3.对已确认发生严重药品不良反应或者药品群体不良事件的药品依法采取紧急控制措施，作出行政处理决定，并向

12、社会公布；4.通报全国药品不良反应报告和监测情况；5.组织检查药品生产、经营企业的药品不良反应报告和监测工作的开展情况，并与卫生部联合组织检查医疗机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况。省局负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的管理工作：1.根据本办法与同级卫生行政部门共同制定本行政区域内药品不良反应报告和监测的管理规定，并监督实施；2.与同级卫生行政部门联合组织开展本行政区域内发生的影响较大的药品群体不良事件的调查和处理，并发布相关信息；3.对已确认发生严重药品不良反应或者药品群体不良事件的药品依法采取紧急控制措施，作出行政处理决定，并向社会公布；4.通报本行政区域内药品不良反应报告和

13、监测情况；5.组织检查本行政区域内药品生产、经营企业的药品不良反应报告和监测工作的开展情况，并与同级卫生行政部门联合组织检查本行政区域内医疗机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况；6.组织开展本行政区域内药品不良反应报告和监测的宣传、培训工作。设区的市级、县级药品监督管理部门：负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的管理工作；与同级卫生行政部门联合组织开展本行政区域内发生的药品群体不良事件的调查，并采取必要控制措施；组织开展本行政区域内药品不良反应报告和监测的宣传、培训工作。国家药品不良反应监测中心负责全国药品不良反应报告和监测的技术工作，并履行以下主要职责：1.承担国家药品不良反应报告和

14、监测资料的收集、评价、反馈和上报，以及全国药品不良反应监测信息网络的建设和维护；2.制定药品不良反应报告和监测的技术标准和规范，对地方各级药品不良反应监测机构进行技术指导；3.组织开展严重药品不良反应的调查和评价，协助有关部门开展药品群体不良事件的调查；4.发布药品不良反应警示信息；5.承担药品不良反应报告和监测的宣传、培训、研究和国际交流工作。省级中心负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的技术工作：承担本行政区域内ADR报告和监测资料的收集、评价、反馈和上报，以及ADR监测信息网络的维护和管理；对设区的市级、县级ADR监测机构进行技术指导；组织开展本行政区域内严重ADR的调查和评价，协助有

15、关部门开展药品群体不良事件的调查；组织开展本行政区域内ADR报告和监测的宣传、培训工作。市级、县级药品不良反应监测机构：负责本行政区域内药品不良反应报告和监测资料的收集、核实、评价、反馈和上报；开展本行政区域内严重药品不良反应的调查和评价；协助有关部门开展药品群体不良事件的调查；承担药品不良反应报告和监测的宣传、培训等工作。药品生产、经营企业和医疗机构应当建立药品不良反应报告和监测管理制度。药品生产企业应当设立专门机构并配备专职人员，药品经营企业和医疗机构应当设立或者指定机构并配备专（兼）职人员，承担本单位的药品不良反应报告和监测工作。 网络体系截止目前，河南省共有ADR在线上报端口近千个。A

16、DR基层监测网点23000多个，其中生产企业186家，经营企业6335家，医疗机构16000多家（诊所13000多家）河南省18个省辖市中心已全部挂牌（7个经编办批准，其中3个独立机构、其余增加职能和编制），周口西华县不良反应中心为全省首家独立法人机构的县级药品不良反应监测中心。4、 我国药品上市后风险管理的实践风险管理 通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失降到最低程度的管理方法 人们对风险进行识别、分析、估计和处理的过程 已发展成专门的管理学科 通过有效组合各种风险管理技术，有效控制风险，妥善处理 风险所致损失的后果，以期以最小成本获得最大安全保障 。固有（天然）风险的起

17、因上市前研究局限性 动物实验推测到人 临床试验FIVE TOO 设 计 too simple 范 围 too narrow 人 数 too small 受试者 too middle 时 间 too short 这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性风险。人为风险的起因药品质量问题： 药品生产管理漏洞齐二药、安徽华源、上海华联基于成本考虑的系统差低限投料、以次充好、停用关键设备药品价格政策及其影响不合理用药及用药差错：错误的诊断、错误的服用（方法和剂量）、用药流程管理漏洞、用药流程参与者责任心、纠错机制的缺乏。误服硼酸粉致婴儿死亡（药

18、房管理混乱，无核对制度），误将氯化钾注射液当作溴化钙注射液静注，致皮疹患者死亡。药品风险管理的概念药品风险管理是在药品生命周期内, 反复对被监管药品进行评估以达到风险效益比最佳的管理过程。新药在经过一系列临床前和临床研究获得足够的安全性、有效性证据, 并进行充分的利益- 风险分析后方可被批准上市。上市药品通过临床使用和上市后研究将获得进一步的信息, 尤其是许多在上市前未观察到的罕见、迟发不良反应和药物相互作用等, 此时才有可能充分暴露出来。这些新的信息经常会给药品的利益- 风险平衡带来显著的改变, 因而必须对该产品重新进行利益- 风险评价,并据此进行管理决策。药品风险管理的目的药品风险管理的最终目标是实现效益风险最优化。其核心问题是可