成人斯蒂尔病诊治指引

1、成人斯蒂尔病诊治指南概述 斯蒂尔病本是指系统型起病的幼年型关节炎，但相似的疾病也可发生于成年人，称为成人斯蒂尔病(adult onset still 'disease AOSD)。本病曾有过许多名称，国内有人长期沿用变应性亚败血症”，1987年以后统一称为成人斯蒂尔病。本病病因尚不清楚，临床特征为发热、关节痛和/或关节炎、皮疹、肌痛、咽痛、淋巴结肿大、中性粒细胞增多以及血小板增多，严重者伴系统损害。由于无特异诊断标准，常常需排除感染、肿瘤后才考虑其诊断， 因此，临床上诊断成人斯蒂尔病十分因难。某些病人即便诊断为成人斯蒂尔病，还需要在治疗中密切随诊， 以进一步除外感染和 /或肿瘤的发生。

2、 本病男女罹病相近， 散布世界各地， 无地域差异， 患病年令多在 16-35 岁，高龄发病可见到。 临床表现 1 、症状和体征( 1 )发热是本病最常见、最早出现的症状。其他一些表现如皮疹、关节肌肉症状、外周血白细胞增高等表 现可能在出现发热数周甚至数月才陆续表现出来。80%以上的患者发热呈典型的峰热( spiking fever) ，通常於傍晚体温骤然升高，伴或不伴寒战，体温39 C以上，但未经退热处理次日清晨体温可自行降至正常。通常峰热每日一次，每日二次者少见。(2) 皮疹是本病的另一主要表现，约见于85%以上病人，通常典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹，有时皮疹 形态多变，有的患者可呈荨麻疹样

3、皮疹。皮疹主要分布于躯干、四肢，也可见于面部。本病皮疹的特征是 常与发热伴行，常在傍晚开始发热时出现，次日晨热退后皮疹亦常消失。呈时隐时现特征。另一皮肤异常 是约 1/3 病人由于衣服、被褥皺折的机械刺激或由于热水浴，受刺激相应部位皮肤呈弥漫红斑并可伴有轻 度瘙痒，这一现象即 koebner 现象。(3) 关节及肌肉症状 几乎 100%患者表现有关节疼痛，有关节炎者也占90%以上。易受累的关节为膝、腕关节，其次为踝、肩、肘关节。近端指间关节、掌指关节及远端指间关节亦可受累。发病早期受累关节 少，为少关节炎，以后受累关节增多呈多关节炎。不少病人受累关节的软骨及骨组织可侵蚀破坏，故晚期 关节有可能

4、僵直、畸形。肌肉疼痛也很常见，约占80%以上，多数患者发热时出现不同程度肌肉酸痛，部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。( 4)咽痛 多数病人有咽痛，常在疾病早期出现，有时存在于整个病程中，发热时咽痛出现或加重，退热 后缓解。咽部出血，咽后壁淋巴滤泡增生，扁桃体肿大，咽拭子培养阴性，抗菌素治疗对咽痛无效。( 5)其他临床表现 成人斯蒂尔病可有其他表现，如周围淋巴结肿大、肝大、腹痛(少数似急腹症)，胸膜炎，心包积液、心肌炎、肺炎。较少见的有肾及中枢神经异常，周围神经损害。少数病人可出现急性呼吸 衰竭、充血性心衰、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血(DIC )、严重贫血及坏死性淋巴结病。2、实验

5、检查(1)血常规90%以上患者中性粒细胞增高，80%左右的患者血白细胞计数 A15X109/L约50%病人血小板计数升高，嗜酸粒细胞无改变。可合倂正细胞正色素性贫血。几乎100%病人血沉增快。( 2)部分患者肝酶轻度增高。( 3)血液细菌培养阴性。( 4)类风湿因子和抗核抗体阴性，少数人可呈阳性但滴度低。血补体水平正常或偏高。(5) 血清铁蛋白(serum ferritin SF )本病SF水平增高，且其水平与病情活动相关。因此SF不仅有助于 本病诊断，而且对观察病情是否活动及判定治疗效果有一定意义。(6) 滑液和浆膜液白细胞增高，呈炎性改变，其中以中性粒细胞增高为主。 成人斯蒂尔病临床表现复

6、杂，其临床表现及实验室检查见表 1 。表 1成人斯蒂尔病的临床及实验室表现特 征呈阳性患者 /患者总数百分比女性145/28351关节痛282/283100关节炎249/26594发热>39C:258/26697发热>39.5C54/6287咽痛57/6292皮疹248/28188肌肉疼痛52/6284体重减轻>10%41/5476淋巴结病167/26463脾大138/26552腹痛30/6248肝大108/25842胸腹炎79/25931心包炎75/25430肺炎17/6227脱发15/6224实验室表现ESR增快265/26799WBC> 10.000/mm3228

7、/24892WBC> 15.000/mm350/6281中性粒细胞 > 80%55/6288血清白蛋白v 3.5g/dl143/17781肝酶升高169/23273贫血(HbciOg/dl)159/23368血小板 >40.0000/mm337/6062杭核抗体阴性256/27892类风湿因子阴性259/280933、放射学表现 在关节炎者可有关节周围软组织肿胀，关节骨端骨质疏松。随病情发展，关节软骨可破坏，关节间隙变窄， 此在腕关节最易见到这种改变。软骨下骨也可破坏，最终可致关节僵直、畸形。 诊断及鉴别诊断 1、诊断要点 对出现下列临床表现及相关的检查，应疑及本病。1）发热

8、是本病最突出的症状，出现也最早，典型的热型呈峰热。一般每日1 次。2）皮疹于躯干及四肢多见，也可见于面部，呈橘红色斑疹或斑丘疹，通常与发热伴行，呈一过性3）通常有关节痛和 /或关节炎，早期呈少关节炎，也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。4）外周血白细胞显著增高，主要为中性粒细胞增高，血培养阴性。5）血清学检查，多数患者类风湿因子和抗核体均阴性。6）多种抗菌素治疗无效，而糖皮质激素有效。2、诊断标准本病无特异性诊断方法，国内外曾制定了许多诊断或分类标准，但至今仍未有公认的统一标准。推荐应用 较多的美国Cush标准和日本标准。（1）Cush 标准必备条件发热39C关节痛或关节炎类风湿因子 1 :

9、 80抗核抗体1 : 100另需具备下列任何两项血白细胞 15 X 109/皮疹胸膜炎或心包炎肝大或脾大或淋巴结肿大（2）日本初步诊断标准主要条件发热39C并持续一周以上关节痛持续二周以上典型皮疹白血细胞A15X109/L次要条件咽痛淋巴结和/或脾肿大肝功能异常类风湿因子和抗核抗体阴性此标准需排除：感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿病。符合5项或更多条件（至少含两项主要条件），可做出诊断。3、鉴别诊断在诊断成人斯蒂尔病之前应与下列疾病相鉴别：（1 ）感染性疾病：病毒感染（乙肝病毒、风疹、微小病毒、可萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等），亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎球菌菌血症，淋球菌

10、菌血症及其它细菌引起的菌血症或败 血症，结核病，莱姆病（Lyme病），梅毒和风湿热等。（2）恶性肿瘤：白血病，淋巴瘤，免疫母细胞淋巴结病。（3 ）结缔组织病：系统性红斑狼疮，原发干燥综合征，混合性结缔组织病等。（4）血管炎：结节性多动脉炎，韦格内肉芽肿，血栓性血小板减少性紫癜，大动脉炎等。（5）其他疾病：血清病，结节病，原发性肉芽肿性肝炎，克隆氏病（ Crohn氏病）等。治疗原则及方案本病尚无根治方法，但如能及早诊断，合理治疗可以控制发作，防止复发，用药方法同类风湿关节炎。1、药物治疗常用的药物有非甾类抗炎药（NSAIDS ）、肾上腺糖皮质激素、改善病情抗风湿药（ DMARDS ）等。（1）非

11、甾类抗炎药（NSAIDs ）急性发热炎症期可首先使用NSAIDs，常用的NSAIDs见表2。表2 治疗成人斯蒂尔病常用的 NSAIDs分类-Mr -rV 央文半衰期（h）每日总剂量（mg）每次用量（mg）次/日丙酸衍生物布洛芬ibuprofen21200-3200400-6003-4奈普生naproxen14500-1000250-5002洛索洛芬loxoprofen1.2180603苯酰酸衍生物双氯酚酸diclofenac275-15025-503-4吲哚酰酸类吲哚美辛indometacin3-1175253舒林酸Sulindac184002002阿西美辛acemetacin390-1803

12、0-603吡喃羧酸类依托度酸Etodolac8.3400-1000400-10001非酸性类萘丁美酮nabumetone241000-200010001-2息康类炎痛息康piroxicam30-8620201烯醇酸类美洛昔康meloxicam20157.5-151磺酰苯类尼美舒利nimesulide2-5400100-2002昔布类塞来昔布celecoxib11200-400100-2001-2罗非昔布rofecoxib1712.5-2512.5-251近年，根据环氧化酶同功异构体理论，又将NSAIDs区分为选择性C0X-2抑制剂（如昔布类等）与非选择性NSAIDs。前者能明显减少严重胃肠道等

13、不良反应。在选择使用NSAIDs时，有胃肠、肝、肾及其他器官疾病的病人应优先选用选择性COX-2抑制剂。无论使用哪一种NSAIDs都应遵循个体化和足量原则；不宜二种 NSAIDs联合使用；一种 NSAIDs足量使用1-2 周无效可更换另一种。成人斯蒂尔病患者约有1/4左右经合理使用NSAIDs可以控制症状，使病情缓解，通常这类病人予后良好。（2）肾上腺糖皮质激素对单用NSAIDs不起效，症状控制不好，或减量复发者，或有系统损害、病情较重者应使用糖皮质激素。常用强的松1-2mg/公斤/日。待症状控制、病情稳定 1个月以后可逐渐减量。然后以最小有效量维持。病情 严重者可用甲基强的松龙冲击治疗。通常

14、剂量500-1000mg/次，缓慢静滴，可连用 3天。必要时1-3周后可重复，间隔期和冲击后继续口服强的松。长期服用激素者应注意感染、骨质疏松等并发症。及时补充抗骨 质疏松的相关药物，如抑制破骨细胞的二磷酸盐、调整钙、磷代谢制剂及钙剂。（3）改善病情抗风湿药物（DMARDs）用激素后仍不能控制发热或激素减量即复发者；或关节炎表现明显者应尽早加用DMARDs。常用的DMARDs 见表 3表3. 常用于治疗成人斯蒂尔病的DMARDs药物起效时间常用剂量（mg）给药途径毒性反应甲氨蝶吟（MTX）1-2月7.5-15每周1次口服肌注静注胃肠道症状，口腔炎、皮疹、脱发、偶有骨髓抑制， 肝脏毒性，肺间质变

15、（罕见但严重，可能危及生命）柳氮磺吡啶（SASP）1-2月1000Bid Tid口服皮疹，偶有骨髓抑制，胃肠道不耐受以磺胺过敏不宜 服用来氟米特（LEF）1-2月10-20 Qd口服腹泻、瘙痒，可逆性转氨酶升高，脱发、皮疹氯喹2-4月250 Qd口服头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损害，禁 用于窦房结功能不全，传导阻滞者羟基氯喹（HCQ）2-4月200 Bid口服偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功 能不全，传导阻滞者金诺芬（auranofin）4-6月3Bid口服可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿， 但发生率低率，腹泻常见。青霉胺(D-penicillamine)

16、3-6月250-750 Qd口服皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制，偶有 严重自身免疫病。硫唑嘌吟（AZA）2-3月50-150 Qd口服骨髓抑制，偶有肝毒性，早期流感样症状（如发热、 胃肠道症状，肝功能异常）环磷酰胺（CTX）小剂量用法：200mg隔日一次 静滴或400mg，每周1次口服恶心呕吐常见，骨髓抑制。致癌作用（与总剂量和疗 程有关，但近年有人认为如不出现严重的毒副作用不 限总量），出血性膀胱炎及膀胱癌（我国较少见），肝冲击疗法 500-1000mg m-2 每 3-4周1次 静滴损害、黄疸、脱发。感染、带状疱疹，致畸和不育。 高血压，肝肾毒性，神经系统损害，继发感染，肿瘤 及

17、胃肠道反应，齿龈增生、多毛等。环抱素A （Cs）3-5mg/公斤/日2-3mg/公斤/日口服（维持量）高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤 及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。使用DMARDs时，首选甲氨蝶吟（MTX ）,剂量7.5-15mg/周。病情较轻者也可用羟基氯喹。对较顽固病 例可考虑使用硫唑嘌呤、环磷酰胺及环抱素A。使用环磷酰胺时，有冲击疗法及小剂量用法，两者相比较，冲击疗法副作用小。临床上还可根据病情在使用MTX时基础上联合使用其他 DMARDs。当转入慢性期以关节炎为主要表现时，可参照类风湿关节炎DMARDs联合用药，如 MTX+SASP ； MTX+HCQ ； MTX+青

18、霉胺；MTX+金制剂。在多种药物治疗难以缓解时也可MTX+CTX。如病人对MTX不能耐受可换用莱氟米特（LEF），在使用LEF基础上可与其他 DMARDs联合。用药过程中，应密切观察所用药物的不良反应，如定期观察血象、血沉、肝肾功能。还可定期观察铁蛋白（SF），如临床症状和体征消失，血象正常、血沉正常，SF降至正常水平，则提示病情缓解。病情缓解后首先要减停激素，但为继续控制病情防止复发，DMARDs应继续应用较长时间，但剂量可酌减。（4 ）植物制剂部分中草药制剂，已在多种风湿性疾病治疗中应用。本病慢性期，以关节炎为主要表现时亦可观察使用。这些制剂见表4。表4 植物制剂植物制剂剂量（mg）用法不良反应雷公藤多甙30-60/日分3次口服饭 后用性腺抑制（精子生成减少，男性不育和女性闭经）。恶心、 呕吐腹 痛、腹泻，骨髓抑制（贫血白细胞及血小板减少）， 可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降， 皮疹、色素沉着、 指甲变软、脱发、口干、心悸、胸闷、头痛失眠。青藤碱20-80/次每日3次饭前 用，口服皮肤瘙痒，皮疹等过敏反应，少数病人白细胞减少白药总甙600/ 次每日2-3 次, 口服大便次数增多，轻度腹痛、纳差。（5）其他药物 抗肿瘤坏死因子-a国外已有应用。静脉内注射丙种球蛋白尚有争议。2、手术治疗