《原发性干燥综合征》ppt课件

1、北京协和医院北京协和医院 风湿免疫科风湿免疫科张张 文文枯燥综合征枯燥综合征本身免疫性上皮炎本身免疫性上皮炎 浅表浅表 唾腺、泪腺、唾腺、泪腺、呼吸道、胃肠道呼吸道、胃肠道、皮肤、阴道、皮肤、阴道、膀胱膀胱 深层深层 肾小管、肾小管、 胰腺胰腺、 肝内小胆管肝内小胆管血管炎血管炎 紫癜样皮疹紫癜样皮疹 肾小球肾炎肾小球肾炎 神经系统神经系统 肺肺 雷诺景象雷诺景象 淋巴结反响性淋巴结反响性增生增生 坏死性淋巴结坏死性淋巴结炎炎 非何杰金淋巴非何杰金淋巴瘤瘤B淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖枯燥综合征的免疫学异常枯燥综合征的免疫学异常唇唇 腺腺周周 围围 血血淋巴细胞浸润淋巴细胞浸润多克隆免疫球蛋白多克

2、隆免疫球蛋白细胞因子细胞因子自身抗体自身抗体 NF-kB IP-10 抗抗SSA/SSB抗体抗体MMP-3 MMP-9 抗抗 fodrin抗体抗体趋化因子趋化因子 抗抗M3受体受体BAFF 抗抗AQP5抗体抗体细胞因子、趋化因子，等细胞因子、趋化因子，等内 容 口腔和眼科检查 系统表现 诊断规范 治疗枯燥性角结膜炎干眼症枯燥性角结膜炎干眼症Schirmer test 眼部未行任何检查以及未滴用眼药水的情况下进展： 将 Schirmer 滤纸条头端折叠，小心拉开下睑，放置在下睑外侧约1/3 的位置，防止滤纸条损伤角膜或者结膜。 滤纸条有左L和右R标志，不要放反。 放置好后立刻开场计时5 分钟。

3、检查时患者应坚持眼睑闭合。 SS患者的阳性规范为Schirmer5mm/5分钟泪膜破碎时间泪膜破碎时间tear Break-up Time, BUT BUT为眨眼后坚持睁眼形状泪膜外表出现第一个枯燥斑的时间, 评价泪膜稳定性。 将一滴 0.5%荧光素钠滴入下方结膜囊，嘱患者悄然闭眼等待 1-2 分钟，自然眨眼数次，使染料均匀分布于眼表。 裂隙灯放大10 倍，透过黄色滤光片察看。 令患者自然眨眼一次后双眼睁开并按下秒表，坚持双眼睁开，记录角膜外表出现一个深蓝色点状或条状并迅速扩展的枯燥斑时间。 阳性规范为BUT10秒。角膜荧光染色角膜荧光染色角膜上皮点状缺损角膜上皮点状缺损PEE表现为高荧光点表

4、现为高荧光点唇腺病理在唇腺病理在pSS中的作用中的作用 研讨发病机制研讨发病机制 在诊断方面的价值在诊断方面的价值 脏器损伤的窗口脏器损伤的窗口 指点治疗的意义指点治疗的意义炎性细胞浸润：炎性细胞浸润：Minor salivary gland lesionsTh17 在唇腺中的表达在唇腺中的表达 Zhang W, et al. Clin Rheumatol. 2021;33(4):523-9 IL17在唇腺GC表达IL17在导管旁淋巴浸润灶表达NC pSS浆细胞、树突样细胞灶性指数高的灶性指数高的pSS患者唾液腺中浆细胞显患者唾液腺中浆细胞显示示 长寿命长寿命 浆细胞表型浆细胞表型. ART,

5、2021,13R2; Clin Exp Immunol. 2021;159(3):315-26. 在在pSS,不成熟的髓样树突状细胞不成熟的髓样树突状细胞mDCs在血液在血液中表达减少，而成熟的中表达减少，而成熟的mDCs在唾液腺中聚集；在唾液腺中聚集；结论：结论：mDCs从血液中迁移至唾液腺。从血液中迁移至唾液腺。浆细胞Interleukin-15 as a potential new target in SS associated inflammationPathology, 2021:206趋化因子趋化因子ICAMVCAMIP-10Rheumatology (Oxford). 2021;

6、49(9):1747. Clin Rheumatol (2021). Selectin LCXCL13慢性唾液腺炎的病理类型 灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎 非特异性慢性唾液腺炎非特异性慢性唾液腺炎 硬化性唾液腺炎硬化性唾液腺炎 肉芽肿性炎症如：结节病，肉芽肿性炎症如：结节病， TB TB等等1个或多个个或多个50个以上淋巴细胞聚集灶，通常位于血管或导管周围。灶周个以上淋巴细胞聚集灶，通常位于血管或导管周围。灶周围的腺泡根本正常，无萎缩或导管扩张或纤维化，浆细胞占少数围的腺泡根本正常，无萎缩或导管扩张或纤维化，浆细胞占少数灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎灶性淋巴细胞浸润性唾液腺

7、炎: focal lymphocytic sialadenitis, FLSFLS的三种类型的三种类型少量淋巴细胞浸润少量淋巴细胞浸润50)多个淋巴细胞浸润灶多个淋巴细胞浸润灶生发中心构成生发中心构成散在或灶性淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，伴周围的腺体萎缩、间质散在或灶性淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，伴周围的腺体萎缩、间质纤维化、导管扩张、管腔有浓重的粘液。纤维化、导管扩张、管腔有浓重的粘液。非特异性慢性唾液腺炎：非特异性慢性唾液腺炎：Nonspecific chronic sialadenitis, NSCSx16硬化性唾液腺炎硬化性唾液腺炎: sclerosing chronic si

8、aladenitis, SCSNSCS与SCSNSCS和和SCS散在淋巴细胞和浆细胞浸润散在淋巴细胞和浆细胞浸润间质纤维化突出间质纤维化突出SCS导管扩张、间质纤维化，淋巴浸润显著，导管扩张、间质纤维化，淋巴浸润显著，但周围无正常腺泡。但周围无正常腺泡。SCS严重间质纤维化，淋巴细胞聚集，严重间质纤维化，淋巴细胞聚集，较多导管样构造，无正常腺泡。较多导管样构造，无正常腺泡。FLS： 11 LSGs, 33 foci, 65 mm2, FS = 2 foci / 4 mm2唇腺灶性指数：唇腺灶性指数：focus score (FS)FS分级：分级：FS/per 4 mm2 0: no lymph

9、ocytic infiltration; 1: 0 FS 1; 2: 1 FS 2 .Morbini P, et al. Arthritis Res Ther. 2005;7(2):R343-8.除了能否存在除了能否存在FLS外，还应该描画腺体萎缩的程度无、轻度、外，还应该描画腺体萎缩的程度无、轻度、中度、重度，纤维化、导管扩张和非特异性慢性唾液腺炎。中度、重度，纤维化、导管扩张和非特异性慢性唾液腺炎。还应描画能否存在生发中心样构造和淋巴上皮病变临床研讨中枯燥综合征组织病理学的规范临床研讨中枯燥综合征组织病理学的规范EULARAnn Rheum Dis. 2021 Dec 13. pii: a

10、nnrheumdis-2021-210448.普通性指南临床研讨指南指南FLSFLSNS/SCSPhenotypic features of SS FS 1FS 1no FS n=730n=328n=668 P (chi2)Serum anti-SS-A/-B Positive487 (76)63 (10)91 (14)Negative243 (22)265 (24)575 (53) .0001Rheumatoid factor Positive458 (72)64 (10)113 (18) Negative270 (37)264 (24)555 (51) .0001Ocular Surfac

11、e Staining 3630 (50)206 (16)415 (33) 399 (21)121 (26)253 (53) .0001唇腺病理与临床相关性唇腺病理与临床相关性Sialadenitis PatternArthritis Rheum. 2021;63(7):2021-30.FLSFLSNS/SCSPhenotypic FS 1FS 1no FS ANA 1:320477 (72)68 (10)115 (17) 1:320253 (24)260 (24)552 (52) 1445 mg/dL424 (73)54 (9)104 (18) 1445 mg/dL305 (27)273 (2

12、4)561 (49) .0001UWS3 flow rate 0.1 mL/min502 (53)148 (15)306 (32) 0.1 mL/min228 (30)179 (23)362 (47) .0001Dry mouth symptomsPresent669 (43)292 (19)595 (38) Absent60 (36)35 (21) 70 (42) 0.3Dry eye symptoms Present624 (43)292 (20)549 (37) Absent105 (41)35 (14)117 (46) 0.01唇腺病理与临床相关性分析唇腺病理与临床相关性分析Arthr

13、itis Rheum. 2021;63(7):2021-30.FS与患者临床特征的相关性与患者临床特征的相关性 n（%）FS平均值平均值 P有口干症状有口干症状61（79.2）1.962.180.745 无口干症状无口干症状16（20.8）1.713.28 有眼干症状有眼干症状45（58.4）2.072.360.541 无眼干症状无眼干症状32（41.6）1.702.50 腮腺肿大腮腺肿大26（33.8）2.331.690.290 无腮腺肿大无腮腺肿大51（66.2）1.692.35 有肺间质病变有肺间质病变46（59.7）1.141.020.105 无肺间质病变无肺间质病变31（40.3）2

14、.203.05 有肾小管酸中毒有肾小管酸中毒5（6.5）1.540.540.738 无肾小管酸中毒无肾小管酸中毒72（93.5）2.520.31 有周围神经病变有周围神经病变24（31.2）0.380.350.389 无周围神经病变无周围神经病变53（68.8）1.702.40 费允云，张文*， 中华医学杂志，2021,9313：976 FS与患者血清学目的的相关性分析：与患者血清学目的的相关性分析：IgG 22.537.64，与，与FS呈显著相关，呈显著相关，P=0.021；IgA 3.391.45，与，与FS无显著相关，无显著相关，P=0.396；IgM 1.651.71，与，与FS呈显著

15、相关，呈显著相关，P=0.019；ESR 3023mm/h，与，与FS无显著相关，无显著相关，P=0.051；RF 75.7.2，与，与FS呈显著相关，呈显著相关，P=0.004。费允云，张文*， 中华医学杂志，2021,9313：976ILD患者，口干症患者，口干症ANA、RF，或抗，或抗SSA、抗、抗SSB阴性阴性唇腺活检：灶性淋巴细胞浸润，唇腺活检：灶性淋巴细胞浸润，结论：唇腺活检可协助部分抗体阴性的患者得以诊断。结论：唇腺活检可协助部分抗体阴性的患者得以诊断。. 175例 ， 平均随诊7年，共1855病人年， 7 例发生 NHL； 6/7例在诊断时有GC样构造，1例无 (14% GC+

16、 vs 0.8%GC-)(p=0.001).结论: 诊断pSS时唾液腺活检GC样构造是预测未来发生NHL的高危要素。GC构成与淋巴瘤的相关性构成与淋巴瘤的相关性Ann Rheum Dis. 2021 Aug;70(8):3-8总总 结结 唇腺病理是诊断唇腺病理是诊断pSSpSS的重要根据；的重要根据； 唇腺淋巴浸润或可作为脏器损伤的窗口；唇腺淋巴浸润或可作为脏器损伤的窗口； 唇腺生发中心构成是发生唇腺生发中心构成是发生NHLNHL的危险要素；的危险要素； 唇腺是研讨唇腺是研讨pSSpSS发病机制的窗口。发病机制的窗口。 唇腺病理改动可作为疗效评价的窗口。唇腺病理改动可作为疗效评价的窗口。内 容

17、 口腔和眼科检查 系统表现 诊断规范 治疗pSSpSS多器官受累的系统性疾病多器官受累的系统性疾病病理证明的肾脏受累FSGS: focal and segmental glomerulosclerosis; 局灶节段性肾小球硬化MCD: minimal change disease; 微小病变MN: membranous nephropathy; 膜性肾病MPGN:membrano-proliferative glomerulonephritis (related to cryoglobulinaemia); 膜增殖性肾小球肾炎与冷球蛋白血症相关 TIN: tubulointerstitial

18、 nephritis.小管间质性肾炎Histological characteristics in patients with pSS-related tubulointerstitial nephritisA multicentre study of 95 biopsy-proven cases of renal disease in primary Sjgrens syndrome.Rheumatology (Oxford). 2021 Dec 10. pii: kew376. Epub ahead of print CSs in 80 (98.8%) and immunosuppress

19、ive agents (mostly rituximab) in 21 cases (25.9%). Despite marked interstitial fibrosis at initial biopsy, kidney function improved significantly during the 12-month period following diagnosisNo proven benefit of immunosuppressive agents over steroid therapy alone was found in this study.2021,7枯燥综合征

20、合并肺间质病变枯燥综合征合并肺间质病变Autoimmun Rev. 2021. pii: S1568-9972(16)30212-9.pSS患者患者ILD的特征的特征预测发生预测发生ILD的要素：老年、雷诺、消化道受累，特别是食道损害的要素：老年、雷诺、消化道受累，特别是食道损害.CategoryN(%)PNS4575 Peripheral neuropathy3457 typeMononeuritis multiplex 47 Polyneuropathy2847 Radiculopathy23 featureSensor3558 motor1423 mixed1423 Cranial ne

21、rve involvement1322 trigeminal nerve58 Facial nerve58 Optic nerve35 CNS3050 SpineMultiple Sclerosis1525 Acute transverse myelitis712 Others35 BrainSeizures1322 Cognitive impairment23 Multiple Sclerosis23 Others58 神经系统神经系统SS诊断规范的开展史 哥本哈根 1975 日本 1984 希腊 1986 美国加州 1986 欧盟1993 中国 1993 欧盟1996 日本1997 USU

22、E 2001 国际 2002 SICCA 2021 ACR/EULAR 202120022002年修订的枯燥综合征国际分类年修订的枯燥综合征国际分类诊断规范诊断规范Revised International Revised International Classification Criteria for Classification Criteria for Sjgrens Syndrome, 2002Sjgrens Syndrome, 2002I、口腔病症：、口腔病症：3项中有项中有1项或项或1项以上项以上1、每日感口干继续、每日感口干继续3个月以上；个月以上；2、成年后腮腺反复或继续肿大

23、；、成年后腮腺反复或继续肿大；3、吞咽干性食物时需用水协助。、吞咽干性食物时需用水协助。II、眼部病症：、眼部病症：3项中有项中有1项或项或1项以上项以上1、每日感到不能忍受的眼干继续、每日感到不能忍受的眼干继续3个月以上；个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨觉得；、有反复的砂子进眼或砂磨觉得；3、每日需用人工泪液、每日需用人工泪液3次或次或3次以上。次以上。III、眼部体征：下述检查任、眼部体征：下述检查任1项或项或1项以上阳性项以上阳性1、Schirmer 实验实验5mm/5分；分；2、角膜染色、角膜染色4 van Bijsterveld计分法。计分法。IV、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细

24、胞灶、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶1/4mm2 。V、 唾液腺受损：下述检查任唾液腺受损：下述检查任1项或项或1项以上阳性；项以上阳性；1、唾液流率、唾液流率1.5ml/15分；分；2、腮腺造影；、腮腺造影；3、唾液腺同位素检查、唾液腺同位素检查VI、本身抗体：抗、本身抗体：抗SSA或抗或抗SSB双分散法双分散法表表1 枯燥综合征分类规范的工程枯燥综合征分类规范的工程枯燥综合征国际临床协作联盟枯燥综合征国际临床协作联盟SICCA建议的建议的SS 新分类规范新分类规范2021-三项客观目的满足两项三项客观目的满足两项Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 ,

25、64(4):475-87.抗SSA 和/或 抗SSB 或 RF 和 ANA 1：320灶性指数 1 角结膜染色 3 A R D 20212021年年ACR/EULAR原发性枯燥综合征分类规范原发性枯燥综合征分类规范符符合合123Inclusion criteria 至少具有以下一个口干或眼干的病症：(1) 他每天都有继续干眼不适超越3月吗？(2) 他的眼睛有反复的磨砂感吗？(3) 他每天运用3次以上的泪液替代物吗? (4)他有继续每天口干超越3月吗？(5) 他进干食经常需求水送吗？排除规范 include prior diagnosis of any of the following cond

26、itions, which would exclude diagnosis of SS and participation in SS studies or therapeutic trials because of overlapping clinical features or interference with criteria tests: (1) history of head and neck radiation treatment, (2) active hepatitis C infection (with confirmation by PCR), (3) AIDS, (4)

27、 sarcoidosis, (5) amyloidosis, (6) graft-versus-host disease, (7) IgG4-related disease.Development of the ClinESSDAI: a clinical score without biological domain. A tool for biological studies.Ann Rheum Dis. 2021 Nov;75(11):1945-1950.枯燥综合征的治疗枯燥综合征的治疗对症治疗对症治疗免疫治疗免疫治疗添加腺体分泌添加腺体分泌唾液、泪液分泌唾液、泪液分泌细胞因子细胞因子/

28、金属蛋白酶金属蛋白酶胆碱脂酶胆碱脂酶匹罗卡品是匹罗卡品是M3受体激动剂受体激动剂羟羟氯氯喹喹M3受体腺细胞外表受体腺细胞外表副交感神经副交感神经乙酰胆碱乙酰胆碱全身治疗全身治疗 糖皮质激素糖皮质激素 ：依病情决议能否运用及剂量：依病情决议能否运用及剂量 免疫抑制剂：免疫抑制剂： HCQHCQ：MTXMTX、LEFLEF、CTXCTX、MMFMMF、AZAAZA、CysCys、FK506FK506、艾拉莫得艾拉莫得 中药：雷公藤、白芍总苷中药：雷公藤、白芍总苷 生物制剂生物制剂pSS临床表现的治疗引荐Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum. 2021.

29、100pSS临床表现的治疗引荐根据根据ESSDAI脏器评分引荐治疗脏器评分引荐治疗Saraux, A. et al. (2021) Treatment of primary Sjgren syndromeNat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2021.100根据根据ESSDAI脏器评分引荐治疗脏器评分引荐治疗pSS合并ILD的治疗 糖皮质激素(0.51 mg/kg/day)为一线药物； 治疗反响与病程和病理类型相关： 早期好，NSIP, COP 和 LIP较UIP疗效好； 免疫抑制剂：报道有效的：CTX、AZA、美罗华；Interstitial lu

30、ng disease in primary Sjgrens syndrome. Autoimmun Rev. 2021. pii: S1568-9972(16)30212-9.多中心、随机、双盲、抚慰剂平行对照研讨多中心、随机、双盲、抚慰剂平行对照研讨评价白芍总苷治疗评价白芍总苷治疗pSS的有效性和平安性的有效性和平安性The efficacy and safety of total glucosides of peony on the treatment of primary Sjogrens SyndromeTOSS研讨研讨中日友好医院，等中日友好医院，等10家单位家单位u 治疗组在第4周

31、、8周、24周与对照组相比有显著差别u 治疗组在用药第4周即开场起效，效果随用药时间有添加的趋势 p0.05; p0.01; p0.001；治疗组与对照组组间比较%原始值-基线值/基线值治疗组n=193对照组n=94100 50 0 -50 -1004周8周12周 18周 24周 %原始值-基线值/基线值4周8周12周 18周 24周50 0-50-100 子项BaselineWeek 12Week 24TGP(n=109)Placebo(n=57)TGP(n=96)Placebo(n=48)TGP(n=91)Placebo(n=46)全身症状None:102Low:7Moderate: 0N

32、one:52Low:4Moderate:1None:96Low: 0Moderate: 0None:45Low:3Moderate: 0None:91Low: 0Moderate: 0None:45Low: 1Moderate: 0淋巴结症状None:94Low:14Moderate:1High: 0None:51Low:6Moderate: 0High: 0None:94Low:1Moderate:1High: 0None:44Low:3Moderate: 0High:1None:89Low:1Moderate:1High: 0None:43Low:2Moderate: 0High:1腺体病

33、变None:101Low:7Moderate:1None:51Low:5Moderate:1None:93Low:3Moderate: 0None:47Low:1Moderate: 0None:89Low:2Moderate: 0None:46Low: 0Moderate: 0关节病变None:60Low:36Moderate:10High:3None:31Low:22Moderate:4High: 0None:76Low:17Moderate:3High: 0None:38Low:8Moderate:2High: 0None:79Low:9Moderate:1High:2None:39Low

34、:6Moderate:1High: 0粘膜病变None:106Low:1Moderate:1High:1None:55Low: 0Moderate:2High: 0None:95Low: 0Moderate: 0High:1None:48Low: 0Moderate: 0High: 0None:88Low:1Moderate: 0High:2None:46Low: 0Moderate: 0High: 0肺部病变None:106Low:2Moderate:1None:54Low:1Moderate:2None:96Low: 0Moderate: 0None:47Low: 0Moderate:1N

35、one:91Low: 0Moderate: 0None:45Low: 0Moderate:1肾脏病变None:109Low: 0Moderate: 0None:57Low: 0Moderate: 0None:96Low: 0Moderate: 0None:48Low: 0Moderate: 0None:91Low: 0Moderate: 0None:46Low: 0Moderate: 0肌肉病变None:109Low: 0Moderate: 0None:57Low: 0Moderate: 0None:96Low: 0Moderate: 0None:48Low: 0Moderate: 0None

36、:91Low: 0Moderate: 0None:46Low: 0Moderate: 0外周神经病变None:106Low:3Moderate: 0None:55Low:2Moderate: 0None:95Low:1Moderate: 0None:48Low: 0Moderate: 0None:90Low:1Moderate: 0None:46Low: 0Moderate: 0中枢神经病变None:109Low: 0Moderate: 0None:57Low: 0Moderate: 0None:96Low: 0Moderate: 0None:48Low: 0Moderate: 0None:9

37、1Low: 0Moderate: 0None:46Low: 0Moderate: 0血液系统None:91Low:12Moderate:6High: 0None:47Low:7Moderate:3High: 0None:81Low:11Moderate:4High: 0None:40Low:3Moderate:4High: 1None:77Low:11Moderate:3High: 0None:35Low:7Moderate:3High: 1生物学特征None:36Low:45Moderate:28None:22Low:18Moderate:17None:41Low:33Moderate:22

38、None:26Low:14Moderate:8None:45Low:22Moderate:24None:20Low:13Moderate:1220治疗组n=104对照组n=48%原始值-基线值 /基线值12周24周10 0-10-20-30-40u治疗组与对照组组间无显著性差别时间周At 24w, in TGP group, naive B cells decreased in while memory B cells increased.The concentrations of TNF- and IFN- decreased in the TGP group at week 24艾拉莫德构

39、造式艾拉莫德构造式艾拉莫德-小分子的抗风湿新药OOOHNSO2CH3NHCHO分子式：C17H14N2O6S 分子量：374.37药理作用-抑制免疫球蛋白l 艾得辛显著抑制小鼠RA滑液组织的IgG和IgM的表达【1】,并呈剂量依赖性。l 艾得辛经过B细胞抑制免疫球蛋白的表达，而不影响细胞增殖【2】。-免疫调理剂Fang Du, Liang-jing L, T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthrit

40、is Research & Therapy Vol 10 No 6 Du et al.Tanaka K, Yamamoto T, Aikawa Y, et al. Inhibitory effects of an anti-rheumatic agent T-614 on immunoglobulin production by cultured B cells and rheumatoid synovial tissues engrafted into SCID mice. Rheumatology (Oxford) 2003;42:5-71Yamamoto T, Aikawa Y,

41、 Funaki J, et al. Immunopharmacological studies of a disease-modifying antirheumatic drug iguratimod (T-614); Its effect on immunoglo-blin production and lymphocyte proliferation. Jpn Pharmacol Ther 2007;35:561-9.药理作用-抑制细胞因子在多项的研讨中，艾得辛对多种细胞因子TNF，IL-6、 IL-4、 IL-17都有显著的抑制造用。Fang Du, Liang-jing L, T-61

42、4, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy Vol 10 No 6 Du et al.Tanaka K, Yamamoto T, Aikawa Y, et al. Inhibitory effects of an anti-rheumatic agent T-614 on immunoglobulin production by cultured B cells and rheumatoid synovial tissues engrafted into SCID mice. Rheumatology (Oxford) 2003;42:5-71Yamamoto T,