老年人糖尿病肾病的检查治疗

1、老年人糖尿病肾病的检查治疗尿糖病肾病(diabeticnephropathy , dn)为糖尿病性微血管病变所引起，早期表现为尿 中排出微虽白蛋白。继z出现临床蛋白尿，最后发展为慢性肾功能不全。终末期肾病是老年 人糖尿病引起死亡的主要原因。并发尿毒症、心力衰竭、心律失常、感染、岀血、昏迷等。病因糖尿病是由不同病因与发病机制引起体内胰岛素绝对与相对不足以致糖蛋口质和脂肪 代谢障碍，而以慢性髙血糖为主要临床表现的全身性疾病。糖尿病可由不同途径损害肾脏这 些损害可以累及肾肌所有的结构，但只有肾小球硕化症与糖來病有直接关系，乂称为糖來病 肾病，是糖尿病全身性微血管合并症z。糖冰病病人一口发生肾脏损害出

2、现持续性蛋口床 则病情不可逆转往往发展至终末期肾功能衰竭。糖凍病肾病己成为糖凍病病人主要的死亡原 因。糖冰病肾病多见于病程10年以上的糖球病患者，蛋口尿是糖冰病肾病最早表现，发病 机制十分复杂，尚未完全阐明。研究资料显示糖尿病肾病的发病机理是多因素的，主要有以 下儿个方而：肾血流动力学异常在糖尿病肾病发工中，起关键作用，甚至可能是始动因素。(1) 高血糖时，肾小球内高灌注，高滤过状态，跨毛细血管壁压力增高，使系膜细胞扩 张，上皮细胞足突融合和产生致密小滴，肾小球上皮细胞从基底膜上脱落。(2) 肾小球基膜iv型胶原信使糖核酸增高，使基膜增厚，最终形成系膜的弥漫性、结节 性病变，发生肾小球硬化。(

3、3) 在压力增高的情况下，蛋白滤过增加，亦可沉积于系膜区和肾小球基底膜，促进基 质增生，形成恶性循环，并可造成结节性和弥漫性肾小球硬化。高血糖症糖尿病肾病发化与高血糖密切相关，血糖控制不佳可加速糖床病肾病发工发展，良 好的血糖控制可明显延缓英发展。高血糖及糖基化终产物生成增多后引起系膜细胞增生，细 胞外基质增多，系膜扩张，肾小球基底膜增厚等。遗传因素多数糖尿病患者最终不会发生肾脏病变，一些长期血糖控制良好的患者中同样可出 现糖尿病肾病。葡萄糖转运蛋白-1(glut1)是肾小球系膜细胞上的主要葡萄糖转运体。最近 冇研究发现，糖尿病患者不同个体间系膜细胞glut1菜单达及调控上的差异冇可能是部分

4、患者易患肾脏损害的因素之一。而且糖尿病肾病的发牛还表现出家庭聚集现象，在一些有高 血压家族史的糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生率也明显高于无高血压家庭史的患者。此外, 在不同种族间糖尿病肾病的发生率也存在着差异。这此均表明糖尿病肾病的发生与遗传因索 有关。高血压与糖尿病肾病发化无总接关系，但原有高血压或病程中至微量口蛋口尿期时血压升高 后对加速糖尿病肾病进展和肾功能的恶化，加重尿白蛋白的排出。症状体征dn临床表现变化极人，早期其至毫无临床症状，晚期町出现终末期肾病的严重代谢 紊乱和全身多系统受累。具临床表现主要取决于患者所处的dn病分期及肾功能减退的程 度。目前将dn分为5期：i期以肾小球高滤过

5、和肾脏轻度增大为特征。表现为gfr升高，肾小球毛细血管襟血浆流 量增加和毛细血管内压增高等血流动力学变化。gfr升鬲25%40%,町达150ml/min, 肾脏体积增加25%左右，但无明显的组织病理学上的改变，亦无任何临床症状。冃前一般的 临床诊断方法无法发现，为糖尿病初期。ii期休息无丿來蛋口排量增多。运动激发后，可出现床蛋口排量增高。该期肾小球开始出现 结构性损害，但系可逆性。在此期gfr可能更高，可超il150ml/min,部分患者血压开始 从原冇基础升高。在此期如能进行早期干预治疗，肾小球结构和功能可恢复正常。iii期表现为持续性尿白蛋白排量(uae)增高(20200g/min),为高

6、度选择性蛋白尿，称为 早期肾病，也即通常所指的早期dn。在该期gfr逐渐恢复至大致正常水平，血压可略增 高，但未达高血压水平。早期dn中gfr与血浆流量的增加与血糖控制状态有一定关系, 血糖控制后两者町卜-降。有人发现给予高蛋白饮食，gfr可增高，但限制蛋白质饮食后， gfr可降低。iv期即临床肾病期。在丿录微量口蛋口等早期诊断指标应用前，临床上诊断的dn多为此期。 该期特点为出现进行性增加的临床非选择性蛋口丿乩gfr逐步下降。组织病理学改变逐步 发展为肾小球硬化。患者持续性或经常出现明显蛋口丿求，从uae超过200yg/min(或 300pg/24h)至大量蛋白床的肾病综合征表现，临床表现变

7、化幅度大。此期内除早期蛋白尿町 能有些选择性以外，主要为非选择性蛋口尿。糖尿病患者从糖尿病发病到出现蛋口球，尿蛋 口增加520倍以上。dn的蛋口尿常与其他糖尿病慢性并发症如视网膜病变、大血管病 变等并存，尤其蛋口尿(即使是持续性微量口蛋口尿)是冠心病、视网膜病变的风险因子，有 预测意义。在进展性糖尿病肾病中，视网膜病变往往严重，与蛋口尿程度呈平行关系。但有 视网膜病变甚至因视网膜病变而失明的患者可以无蛋口尿。沈阳虹桥肾病医院专家指出有人 认为没冇视网膜病变时不可能存在糖尿病性肾病，如果肾功能衰竭患者经过散睦仔细检查未 发现糖尿病性视网膜病变，则应考虑其他原因。蛋白尿的出现和程度冇提示预后意义，

8、蛋白 尿超过3g/d,是预后不良的征兆，如出现多虽非选择性蛋白尿，预示数年内将进入肾功能衰 竭期。临床肾病期的患者常出现水肿，多见于两下肢轻度水肿。少数出现全身高度水肿往往 提示冇肾病综合征可能。产生水肿的原因并不相同，多数轻度水肿者原因不明，可能与糖尿 病性神经病变血管舒缩功能障碍冇关，明显水肿往往与t期大量蛋白尿引起血浆白蛋白降低 有关。临床肾病后期可伴有肾功能不全、氮质潴留，引起排水障碍加重水肿，此时已是向v 期(肾功能衰竭期)移行阶段。肾病综合征是dn临床肾病期的-种特殊临床类型，与儿童或 成人慢性肾小球肾炎中的微小病变在临床表现为肾病综合征的不一样，糖床病患者出现肾病 综合征表现往往

9、是临床肾病后期，预示肾功能衰竭即将来临。随着尿蛋口的持续排出，多数 患者血压逐渐升髙，但严重髙血压不多见。原有高血压患者可加重，反之，高血压如不积极 加以控制，可以进一步加重肾脏损害。故积极有效地控制高血压十分重要。v期尿毒症期。糖尿病临床蛋口尿期进一步发展，则肾功能逐渐减退，总至进入终末期即 尿毒症期。此时，肾糖阈常常明显增高而球糖增多不明显，肾脏毁损时临床表现变化多样, 有多系统累及，各系统病变的严重可以不同。dn的终末期临床表现与其他肾脏病所致的 丿求毒症相似，分别描述如卜：1.水代谢障碍随着dn进展，肾功能进一步毁损，浓缩及稀释功能更见减退，尿比重 固定在1.0101.012,渗透压在

10、280mosm/kg左右与血浆相似，称为等张尿。患者对水调 节能力已明显减退，若胃纳不佳，摄水减少，酸屮毒使呼吸幅度增人，呼吸道屮丧失水分增 多，再伴有腹泻、呕吐等，则易岀现失水，肾小球滤过率极度下降，尿量日趋减少，血尿素 氮、肌肝迅速上升。2电解质代谢紊乱dn所致的床毒症中电解质紊乱很常见，可以和脱水、水肿一起出 现，可以单一亦可数种电解质代谢紊乱同时出现。(1) 钠代谢障碍：尿毒症时血钠浓度多属正常，大多仍能保持摄入与排出的平衡。但若 肾小球滤过率25ml/min时，则调节的皱感度下降，需要较长时间方能使血钠水平趋于疋 常。此时可出现明显的钠平衡障碍，发生失饰或饰潴留。由于患者水的排泄能力

11、下降较钠排 泄障碍出现为早，因此较易出现稀禅性低钠血症。患者要出现许多神经系统症状，如表惜淡 漠、反应迟钝、动作乏力、肌肉痉挛、抽搐等，严重时可出现昏迷。(2) 钾代谢障碍：正常吋，人体钾盐除经粪便及汗腺排出少量外，其余儿乎全部山肾脏 排泄。肾小球滤过液中的钾盐在正常情况下，儿乎全部由近曲小管以及髄禅所重吸收，而尿 中排出的钾则主要为远曲小管所分泌。若体内钾盐自组织中人量释出(如感染、创伤、消化 道出血所致)，则存在肾功能衰竭、肾血流量大幅度下降，山于排泄能力的下降，血钾可明 显上升，呈现髙钾血症。临床上可岀现乏力、肌力减退、腱反射减弱或消失。出现窦性停搏、 房屋传导阻滞等心律失常，甚至心跳骤

12、停。dn以肾小球硬化为特点，肾小球损害为主。 终末期以高钾血症多见。部分病例若进食不足，长期使用利丿求剂或伴有腹泻吋，亦可出现血 钾过低。患者可出现倦怠无力、腱反射减弱或消失，伴腹胀、肠鸣音降低，心率增快，但心 音钝，并有室性期前收缩或阵发性心动过速，其至心室扑动或颤动以致产生阿斯综合征。(3) 鈣、磷、镁代谢障碍：血鈣在dn尿毒症时人多数均下降，其小以蛋口结合钙的减 少较为明显。血磷水平常上升，但由于甲状旁腺素的调节，使血磷浓度仍能维持下常，高磷 饮食常使血磷剧增加毒症低钙性手足搐搦症发作者并不多，血浆屮镁离子浓度和搐搦有关。 血镁浓度在慢性肾功能衰竭屮变化不人，少数病人偏高。肾脏排泄镁能力

13、较强，但当肾功能 严重损害时，镁排出终于受限，产生对中枢神经功能的抑制和神经、肌肉接头传递障碍而致 反射减弱，并可冇肌力减弱、吞咽困难、嗜睡、房室或心室内传导阻滞，甚至出现呼吸中枢 麻痹、昏迷或心脏停搏等症状。3. 酸中毒肾功能衰竭时体内积聚的酸性代谢产物主要为硫酸盐、磷酸盐类。硫酸盐主 要自肾小球流出，肾小管很少重吸收，而磷酸盐则同时受肾小球滤过、肾小管匝吸收的影响。 当肾小球滤过率下降到20%左右时，儿乎每个病例均冇不同程度酸中毒，临床可表现为呼吸 加深、胃纳减退、疲乏无力、心肌收缩无力及血压下降等。由于肾小管对氢离了排泄发生障 碍，氢泵(自肾小管细胞内分泌氢离了入管腔)数目减少，氢离了在

14、体内潴留，消耗了人量碱 储，同时肾小管细胞生成氨(nh3)的能力卜-降而导致酸中我。此时如糖代谢仍严重失控，脂 肪代谢障碍，血中酗体水平增高，酸中毒较z其他原因所致的尿毒症酸中毒更重、更复杂。4. 蛋白质、糖、脂肪代谢障碍dn尿毒症时血浆总蛋白值常较正常为低。慢性营养不 良、出血、丿求中蛋口漏失以及人体内代谢紊乱导致蛋口合成、转化等功能障碍祁是原因。尿 毒症吋有明显糖代谢界常，但一般患者无糖尿病症状。肾功能衰竭吋肾脏利用及灭活胰岛素 能力下降，病人对胰岛素需要量相对减少，若肾病患者中出现低血糖症状，要警惕是否己进 入丿求毒症期。尿毒症患者引起高甘油血酯血症的原因不完全明了，似乎是血三酰甘油移除

15、速 度缓慢，与心血管并发症发生率有关。在低密度脂蛋白升鬲的同时常有肓密度脂蛋白下降。5. 内分泌功能紊乱dn慢性肾功能衰竭时对以出现各种内分泌激素代谢异常。这些障 碍可概括为：合成或分泌的紊乱：主耍为肾素、血管紧张素、泌乳素分泌过多，促甲状腺 素、睾丸素等则分泌减少，活性维生素d合成亦明显减少；激素的生物学作用障碍：以 组织对胰岛素、睾丸对黄体激素反应降低较明显；血浆蛋白结合界常：以甲状腺素结合球 蛋白含量下降而致t4含量下降最主要，血睾丸素水平下降町能也与蛋白结合的减少有关； 代谢障碍：许多激素通过肾脏的降解都受影响，因此其半衰期延长，造成在血中蓄积。6. 各系统障碍表现(1) 消化系统：食

16、欲不振常最先出现，但程度各人不一。伴恶心，腹中饱闷，口淡无味, 口中有特殊的金属味。随病情加重出现呕吐，有吋因滴水不进而产纶失水。口腔黏膜肿胀溃 疡,齿龈肿胀，舌大多干燥并可闻到尿味。胃及肠道溃疡的发生率可高达18%24%,可产 生少量呕血或黑粪。少数病人对有便秘或腹泻。胰腺炎发生率甚高，据报道对达8%19%。(2) 神经精神系统：神经精神症状在尿毒症小其为普遍，球毒症毒索的潴留、水及电解 质失衡、酸碱失衡以及药物应用和高血压脑病等多有关系。透析治疗后发住失衡综合征更增 加了神经系统症状的复杂性。小枢神经系统病变可有乏力、记忆力减退、注意力不集中、抑 郁或时有急躁，少数病例表现兴奋多语、傭妄，

17、亦可有视、听方面各种幻觉。晚期病例有嗜 睡、表情淡漠，逐渐进入昏迷。周围神经变在慢性肾功能不全屮其为多见，累及感觉神经及 运动神经，大多为对称性多神经炎。患者常有麻木、烧灼、蚁行感等。丿求毒症肌病表现为肌 无力、肌肉颤动或肌萎缩等。(3) 造血系统：贫血为dn慢性肾功能衰竭最常见症状之一。山于肾单位严重损害，促 红细胞牛:成素产纶减少而产生严重的肾性贫血。骨髓受某些毒性产物的抑制，t扰了幼红细 胞的增殖、成熟；毒物及代谢紊乱t扰t细胞牛长的微环境，使红细胞牛成索的作用减弱而 导致贫血。由于na+/k+atpase作用被尿毒症毒索抑制，使红细胞内钠盐增加，影响红细 胞脆性而易溶血。出血倾向在尿毒

18、症患者常见，以皮肤黏膜为主，表现为皮下瘀斑、齿龈、 结合膜下出血等,消化道出血、咯血、便血、鼻出血时有发生。引起出血原因较复杂,血管 壁受代谢障碍和营养不良等影响而致结构脆弱；血小板功能异常、血小板黏附功能降低也是 原因z。(4) 心血管系统；心血管系统病变为dn尿毒症患者死亡的重要原因之一。高血压十分 常见，且与肾功能损害的程度有一定关系。尿毒症心肌损害称为尿毒症性心肌症。尿毒症者 有心脏损害多见为：心脏肥人、心律失常、心力衰蝎、心肌梗死等。尿毒症终末期时可产生 纤维素性心包炎。(5) 呼吸系统：dn尿毒症者由于免疫功能降低，易罹患感染，支气管炎、支气管肺炎 较多见。也可有丿求毒症间质肺炎、

19、胸膜炎。(6) 皮肤与黏膜表现：肤色常弥漫性变深，并伴黑色素沉着。皮肤t燥、粗糙及瘙痒， 皮肤易化脓性感染。(7) 免疫功能界常:dn尿毒症者有不同程度的免疫功能障碍，易患多种感染，并发乙 型肝炎者甚多。周围血液中淋巴细胞数冃减少，血免疫球蛋白浓度也常偏低，中性粒细胞吞 噬作用较差，移动、灭菌能力测定亦均下降，胸腺常萎缩。(8) 水代谢障碍：dn肾功能衰竭病人排出多余水分所需时间比正常人为长，随着肾小 球滤过率下降，尿浓缩能力下降，出现多尿及排尿节律改变，夜尿多。当出现少尿、水滞留 时，水肿加重而发生水中毒及心力衰竭。(9) 电解质代谢紊乱：dn慢性肾功能衰竭晚期易出现稀释性低钠血症，钠平衡调

20、节紊 乱。由于调节钾代谢能力减退，可出现低钾血症或高钾血症；钙、磷、镁代谢障碍，常出现 低钙高磷或高镁血症。（10）酸中毒：肾脏为固定酸排泄的主要场所。在dn肾功能衰竭时体内积聚的主要是 硫酸盐和磷酸盐类，它们主要自肾小球滤出，肾小管很少重吸收，因此当滤过率下降到20% 左右，则几乎每一病例均有不同程度的酸屮毒。）蛋白质、糖、脂肪代谢障碍：dn慢性肾功能衰竭时血浆总蛋白值较正常为低，血 中各种必需及非必需氨基酸水平亦较正常为低。尿毒症患者血中还原物质如尿酸、肌酎、葡 萄糖醛酸大虽积聚致使葡萄糖耐虽异常。尿毒症患者常冇血tg过高，患者血tg移除速 度缓慢。诊断检查诊断糖丿呆病肾病的诊断应符合卜-

21、列条件：较长的糖丿永病史（一般至少5年以上才出现应激 状态微量口蛋口丿永，10年才岀现持续性微量口蛋口丿永）；尿屮出现微量口蛋口或尿蛋口 阳性，并可排除高血压或其他肾脏疾病。因糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变均属糖尿病微血 管病变，故可同时合并存在，糖丿求病视网膜病变是诊断糖丿求病肾病的有力佐证；有研究证实 呈现肾病综合征的糖床病肾病患者绝人多数（90%）合并视网膜病变。正常人丿求蛋白总量 150mg/24h,而肾小球源性尿白蛋白总s30mg/24h（或20pg/ml）。尿蛋白v300mg/24h（或 丿永口tifl200pg/ml）情况卜jij常规方法检测为阴性。应用敏感的放射性免疫法测定尿白蛋

22、 口，是诊断早期糖丿呆病肾病的重耍指标。如当床口蛋口200pg/ml（或尿蛋口300mg/24h）, 即为显性（临床）糖床病肾病。方法：16个月内收集3次24h尿标本，其小2次20 200pg/min（或30300pg/24h）,或者3次以上的24h尿测定uaer平均值在上述范围以内 可以确定有持续性口蛋口球。白蛋口丿永0.5g/24h,表明已进入临床肾病期。dn的确切诊 断耍依赖肾活组织检查发现dn的纽织病理改变仔小球结节性硬化及弥漫性肾小球硬 化。实验室检查1.微量白蛋白尿（uaer）老年人uaer变异较大,老年男性.4 ±26）jig/min,女性 （8.2±2.2）

23、g/mino其他情况如糖尿病失控、酮症酸中毒、尿路感染、肾炎、高血压等亦对引 起一过性或持续微量白蛋白尿，故应排除这些情况。约80%微量白蛋白尿的iddm患者和 20%的niddm患者10年内进展为临床期肾病，此外，该指标傲感性约78%,特界性约98%, 故持续性微量白蛋白尿是临床肾病尤其iddm临床肾病很好的预测指标。dn的微量白蛋 白尿期尚存在对逆性，在此阶段如能干预治疗，去除不利因素，则肾病变有可能逆转和恢复, 故近年人聚研究集屮该期及该期以前的检出和确定。who建议病程超过5年的iddm和 所有niddm患者均应每年测1次uaer。如uaer升高，6个月内应连续测3次uaer, 确定是

24、否为早期dno微虽白蛋白尿的产生是由于肾小球棊膜上负电荷发生改变，加z肾小 球、毛细血管内已经存在着的高滤过状态促使冇高度选择性的小分了白蛋白尿。测定白蛋白 尿最好留取24h尿样。因为1天中白蛋白排出并非持续和均匀，h最好间隔一段时间后重 复，以除外某些因索，如尿路感染等的影响。但门诊患者留取24h尿多不便，经过比较发 现尽管过夜12h尿确定早期dn的敏感性略低，但基本上可収代24h尿作uaer测定用 于糖尿病受累的诊断分期，晨尿口蛋白浓度测定可首先用于dn的常规筛选检查， 对30pg/l者可进一步做过夜12h或24huaer测定。2微量转铁蛋口來1988年由bernard等提出微量转铁蛋口尿

25、亦可作为dn的早期诊 断指标，有的研究提示转铁蛋口(trf)排泄率(ter)可能较uaer更敏感。但目前尚未作为 正式的早期诊断指标。trf与口蛋口相对分子量相近，为77000,但其所带负荷比口蛋口 少。dn极早阶段，肾小球滤过膜上所带负电荷己减少，而裂孔尚未变化，此时口蛋口诡不 易滤出，而trf已可能滤出，故数个研究报道认为trf是dn较好的早期诊断指标，可 能比uaer更为敏感。国内齐颖等比较了尿微量口蛋口和尿微量转铁蛋口对dn早期诊断 意义，发现43.4%的患者见ter增高，而aer升高的患者仅为32.9%。3. 尿唾液酸唾液酸(sa)乂称n乙酰神经氨酸(nana),为肾小球毛细血管膜、

26、基膜以 及其他-些细胞膜的成分之一，相对分子m309.3,多以唾液酸的结合形式存在，主要分2 种：与糖蛋白结合的哑液酸为psa,与糖脂(主要为神经节苜脂)结合者为lsao肾小球毛 细血管膜和肾小球基膜上富含唾液酸。睡液酸正常情况下在基膜上其电荷的屏障作用可防止 血浆内小分了白蛋白漏出。dn早期，膜上的睡液酸丢失，破坏了慕膜上的电荷屏障，引起 尿内唾液酸排虽的明显增加。口木石川及国内学者等研究证实了尿唾液酸在早期dn中的 诊断价值：尿总唾液酸(utsa)、upsa、ulsa在微量白蛋白尿组较对照组及无尿白蛋 白增多的糖尿病组显著增多；部分病人在尿蛋白异常以前，即存在基膜等的损害，造成尿 唾液酸的

27、增髙；upsa、ulsa及visa三者间存在正相关，前两者测定操作过程复杂昂 贵，而utsa测定较简单价嫌，适合于常规筛査。同吋，随着病情进展utsa增加，表明 在一定程度上utsa可反映肾脏的损伤程度。4. 运动激发试验 有的糖尿病患者安静状态或-般活动时不能检出有床蛋口排出量增 高，但于剧烈运动后丿求蛋口排出量增高，这大致相当于dn ii期，christensen发现运动量 400500kpm/min对正常人并不影响尿蛋口排出量，而对某些糖球病病人己可使其冰蛋口 排量增高。国内工晓南等报道使用国产h行车心脏功能机做运动激发试验观察对dn的早 期诊断价值。运动丽尿蛋口量与健康对照组无明显差界

28、运动后尿蛋口量明显增加，并11发现 糖球病病程可影响结果。病程2年的患者运动后，尿蛋口量较运动丽明显增加；而病程v2 年的患者，丿求蛋口量与运动前比较，增加不明显。5. 肾小球早期血流动力学参数改变以上一些早期诊断指标主要定位于iii期，部分可达 i【期，即肾小球出现结构损害，运动激发后，尿中蛋白排量增加。在此以前于i期已经出现 以肓滤过gfr增高为特征的肾脏血流动力学改变。近年研究表明肾小球血流动力学改变是 dn发生和发展的主耍原因因此如能在蛋白尿出现阶段以前发现肾脏血流动力学的变 化(大致相当于i和ii期，gfr于第iii期大致恢复正常)可提示肾脏受损的开始，如在此期 进行干预，则更易使其

29、逆转。近年研究发现，糖尿病限制蛋白质摄入后，肾小球滤过率降低, 肾小球硬化发生率明显下降，提示肾小球高滤过是肾病发生的危险因索。少数研究已证明在 伴微量口蛋口球的糖丿求病患者，肾小球高滤过可作为肾病的预测指标，尤其是伴髙血压的患 者。sampson等报道6例肾小球高滤过患者中5例发生dn。升高的gfr与患者的肾脏 大小变化、肾血流量及糖化血红蛋口水平呈正相关，gfr升高状况随肾脏受损的进展而呈 动态变化，持续性微量口蛋口尿出现后可以下降至正常以下，并随病程增加而继续下降。有 人对iddm的10年随访发现,gfr>150ml/min患者,其病情进展发生率显著高于gfr 止常或略高者，故升高

30、的gfr可作为dn的早期预测指标。对dn早期血流动力学改变的 研究多在iddm中进行。上海医科大学华山医院于1990年用放射性核素131i-oih测定 gfr、冇效肾血浆流屋(erpf)及滤过分值(ff)研究niddm的肾血流动力学情况，亦发现 在出现蛋白尿以前已经存在肾小球高滤状态，表现为gfr及erpf增高，但出现蛋白尿 以后gfr及erpf不再增高，h随蛋白尿程度呈下降趋势。尽管单纯的高滤过状态并非必 然进行性发展为肾病，但是作为dn产生和发展的重要原因，血流动力学的一些参数改变 值得作为肾病将会出现的髙危指标，而且这些参数有动态变化过程，可以作为治疗后的随访 观察指标。近年国内学者等应

31、用99mtc-dtpa肾动态显像测定gfr,捉出gfr>140ml/min 可作为dn发生的预兆指标。6. 肾小管功能不全的早期指标尿小口蛋口、转铁蛋口或nag(n-乙酰-b-d氨基葡萄糖 井酶)的出现提示肾小球损害，而更早期出现的以肾小球高滤过为主的血流动力学变化为肾 小球功能性改变。糖冰病肾脏病变不仅表现为肾小球的受损，亦反映在肾小管的功能性和实 质性损害。因此不少研究探索早期肾小管受损的指标，以早期诊断dn,目前能反映肾小管 受损的主要有以下儿种指标：(1) nag： nag是体内-种重要的溶菌体水解酶，在近曲小管上皮细胞中含量较高。 nag相对分子量较大(130000140000

32、),不能山肾小球滤过，在肾脏受损吋山细胞内释放 至肾小管中。dn早期吋，由于滤过压增高，滤过膜负电荷减少，裂孔变化，小分子白蛋口 山肾小球滤出增加，在近曲小管被重吸收后，尿口蛋口排泄可不增加，但此吋，因细胞溶酶 体被激活，可致nag升高，且发现nag/尿肌肝比值增高，先于尿蛋口排泄量的变化，故 冇人认为尿nag比尿白蛋白冇更早的预测价值。mocan等(1994)报道nag活性曲线于 niddm发病第3年开始上升，310年内为一平坦段，10年后再次迅速呈上升曲线。伴 早期肾小球高滤过糖尿病病人的nag活性显著高于不伴肾小球高滤过的糖尿病病人，而此 时阳微球蛋白无变化，故作者认为尿nag活性测定为

33、糖尿病肾病早期诊断的一个良好指 标。而另一研究对36例iddm追踪观察nag的变化，其屮9例发展为临床dn,发现进 展为肾病和未进展为肾病的2纟r在整个观察期间nag活性均无显著差异，认为nag与 dn的发展无关。(2) 尿视黄醇结合蛋白(rbp)：和对分了量21000,为一种低分了量蛋白，其主要功能是 将视黄醇从肝脏转运到上皮细胞。rbp在肾小球滤过并在肾近曲小管重吸收而分解。正常 吋rbp尿排量少，约100fig/24h,但近曲小管受损时，尿rbp排出量迅速增加。近年来多 项研究发现rbp尿排量增多可作为肾脏近曲小管受损的指标。尿rbp常用放射免疫测定 法测定，亦可采用酶联免疫测定。rbp

34、在肾脏中的处理过程与卩2-mg相似，但两者的稳 定性明显不同，卩2-mg降解速度在尿中易受ph、温度等影响，亦受蛋白水解醜的影响，而 rbp在尿ph偏酸时亦相当稳定，且受蛋口水解酶的影响很小。由于人尿液ph(5.75.8) 使卩2-mg大量降解，而对rbp影响很小，故有人认为rbp对肾脏近曲小管的诊断比 p2-mg更敏感。研究发现iddm的rbp尿排量切显增加，且随着uaer增加rbp排量 亦增加，而且在持续性微量口蛋口尿出现以tj；j brp排量己明显增加，故有些学者认为rbp 尿排量可能是较微量口蛋口尿更敏感的早期诊断指标。早期出现brp尿排量增多亦表切 dn早期除肾小球损害外尚有肾小管受

35、损。tamm-horsfall蛋口排泄率：可作为肾脏远|11|小管功能的标记。torffvit等研究56 例iddm患者，见到有微量口蛋口丿永患者tamm-horsfall蛋口排泄率正常；gfr增高患 * tamm-horsfall蛋口排泄率增高。在代谢控制不良以及在较低uaer范围内排泄口蛋口 的患者，其低下的tamm-horsfall蛋白排泄率可能提示肾小管功能不全是早期和可逆的。7. 尿液免疫球蛋|jg4(lgg4)排量lgg4是血浆大分子免疫球蛋口 g4的亚类之一。它在 尿液中出现，意味着肾小球基膜上滤孔孔径的改变。因此，检测尿液lgg4水平可以协助早 期dn的诊断。国内有报道表明早期

36、肾病期，尿液lgg4水平显箸增高，可以作为早期反映 糖尿病性肾小球微血管病变的頌感指标。8. 遗传学标记近年來对遗传基因在dn的发牛屮所起的作用逐渐受到重视。目前认为 遗传因素在dn,或至少在部分dn发病中起着重要的作用。故寻找遗传学标记作为对高危 人样的预测或协助dn的发病前诊断成为新的热点。近年少数研究开始注意ace基因i/d 多态与dn等微血管病变的关系。marre等发现伴有肾病的ii型频率(0.06)明显低于不伴肾 病的对照组(0.24)o doria观察到糖尿病病人如带有某个单倍体，贝u其发牛肾病的概率增高 4倍。近年还发现原发性高血压的遗传易感性标志红细胞膜na+/li+逆转运(slc)活性, 与dn发生冇一定关联。garr等报道iddm患者于出现肾病以前即发现细细胞膜上slc 活性增高，slc活性增高者的肾小球滤过率明显升高。学者尚对其他一些可能的冇关基因 进行研究，如肾小球毛细血管基膜上硫酸川:素蛋口多糖(ks-pg)硫酸化的关键酶nat2有遗 传多态现象，有的对高血糖的反应敏感，活性易受抑制，从而抑制hs-pg