ESC慢性心衰的药物治疗

1、1会计学ESC慢性心衰的药物治疗慢性心衰的药物治疗2 心肌梗死 扩张型心肌病 主动脉瓣、二尖瓣返流 高血压性心脏病 二尖瓣狭窄 三尖瓣反流 肥厚型心肌病40%患者发生心衰HFrEFHFpEFACEIARB-受体阻滞剂盐皮质激素受体阻滞剂 (MRA)CCB洋地黄利尿剂对症治疗、控制血压5Senni M., et al. Eur Heart J. 2014,35(40):2797-2811心衰症状左室射血分数正常高血压液体潴留充盈压升高糖尿病、肥胖、代谢综合征、与氧化应激相关情况肺动脉高压或右心受累心肌纤维化缺血肾病-ARB/ACEI-MRA-ARNI -自主调节ARNI：血管紧张素受体-脑啡肽酶

2、抑制剂PKG：蛋白激酶AGE：晚期糖基化终产物ARNI -血糖控制- 二甲双胍(多效性)-减肥、减肥手术、饮食 -PKG-AGE交联断路器-磷酸二酯酶抑制剂-口服活性的可溶性鸟苷酸环化酶的活化物MRA -钠通道阻滞剂-硝酸盐-受体阻滞剂-限钠-ACEI/ARB加主要的合并症Senni M., et al. Eur Heart J. 2014,35(40):2797-28117CRT-D：心脏再同步治疗除颤器CRT-P：心脏再同步治疗起搏器H-ISDN：肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯ICD：埋藏式心脏复律除颤器LBBB：左束支传导阻滞LVAD：左心室辅助装置利尿剂缓解症状/体征+ACEI(ACEI不耐受

3、，可选择ARB)合用-受体阻滞剂NYHA II-IV？是LVEF35%？是加盐皮质激素受体阻滞剂NYHA II-IV？是窦性节律和心率70次/分是加伊伐布雷定NYHA II-IV&LVEF35%？是QRS时限120ms是考虑CRT-P/CRT-D考虑ICDNYHA II-IV？是考虑地高辛或H-ISDN如果是末期，考虑LVAD或移植否否否否否否否没有进一步的具体的治疗继续进行疾病管理计划1.McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-692. 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2):

4、 98-122.9HTX：心脏移植CRT：心脏再同步治疗LVAD：左心室辅助装置9NYHA INYHA IINYHA IIINYHA IVHTX, LVADCRT伊伐布雷定/洋地黄苷利尿剂非药物治疗盐皮质激素受体阻滞剂 (MRA)-受体阻滞剂 ACEI (ARB)McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.1. McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.2. 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-12

5、2.2014 中国心力衰竭诊断和治疗指南慢性HFrEF的治疗ACEI 是被证实能降低心衰患者病死率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的基石和首选药物适应症： 所有LVEF下降的心衰患者必须且终身使用，除非有禁忌证或不能耐受 (I类，A级) 2012ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南慢性HFrEF 的治疗对所有EF 40%的患者，除-受体阻滞剂外，推荐使用ACEI降低心衰住院和早亡的风险 (I类，A级) ACEI起始剂量(mg)目标剂量(mg)卡托普利 6.25 t.i.d.50 t.i.d.依那普利2.5 b.i.d.1020 b.i.d.赖诺普利2.55.0 o.d

6、.2035 o.d.雷米普利2.5 o.d.5 b.i.d.群多普利 0.5 o.d.4 o.d.欧洲心衰指南中国心衰指南2014ACEI起始剂量(mg)目标剂量(mg)卡托普利 6.25 t.i.d.50 t.i.d.依那普利2.5 b.i.d.10 b.i.d.福辛普利5 o.d.20-30 o.d.赖诺普利5.0 o.d.2030 o.d.培哚普利2 o.d.4-8 o.d.雷米普利2.5 o.d.10 b.i.d.贝那普利 2.5 o.d.10-20 o.d.1. McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.2.

7、 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122.1212临床作用改善症状和运动能力、降低因心衰住院风险、提高生存率适应症可能对所有心衰和EF40%的患者；NYHA II-IV级心衰的一线药物(与-受体阻滞剂和MRA一起);在疾病过程中尽早使用ACEI对无症状的左心室收缩功能障碍的患者也是有益的禁忌症血管神经性水肿史 双侧肾动脉狭窄妊娠/可能妊娠注意事项/征求专家意见高钾血症(K+5.5 mmol/L)*肾功能不全(肌酸酐265.2 mol/L 3 mg/dL * 或GFR30mL/min/1.73m2)有症状或无症状严重低血压(收缩压30%，需要减

8、量；继续上升，需要停药专科护士可以协助教育患者，随访(当面或通过电话)，生化监测和剂量滴定1. McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.2. 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122.132014 中国心力衰竭诊断和治疗指南慢性HFrEF的治疗所有慢性HFrEF，病情相对稳定，以及结构性心脏病且LVEF40%者，均必须使用，且需终生使用，除非有禁忌证或不能耐受 (I类，A级) 2012ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南慢性HFrEF 的治疗对所有EF 40%的患者，除A

9、CEI(如不能耐受则用ARB)外，推荐使用-受体阻滞剂降低心衰住院和早亡的风险 (I类，A级) 1. McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.2. 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122.-受体阻滞剂起始剂量(mg)目标剂量(mg)比索洛尔1.25 o.d.10 o.d.卡维地洛3.125 b.i.d.2550 b.i.d.琥珀酸美托洛尔12.5/25 o.d.200 o.d.奈比洛尔1.25 o.d.10 o.d.欧洲心衰指南中国心衰指南2014-受体阻滞剂起始剂

10、量(mg)目标剂量(mg)琥珀酸美托洛尔11.87523.750 o.d.142.5 190 o.d.比索洛尔1.25 o.d.10 o.d.卡维地洛3.1256.25 b.i.d.2550 b.i.d.酒石酸酸美托洛尔6.25 2-3次/日50 2-3次/日1. McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.2. 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122.窦性心律房颤荟萃分析：比较受体阻滞剂和安慰剂对于HFrEF合并房颤或者窦性心律患者的疗效差异。纳入10项随机对照试验的

11、病例数据，包括全因死亡率数据，每项至少包含300例患者，最终纳入18254例患者，其中13946例在研究最初为窦性心律，3066人伴有房颤，随访时间均6个月。Kotecha D,et al.Lancet. 2014 Dec 20;384(9961):2235-43.生存率(%)阻滞剂组安慰剂组阻滞剂组安慰剂组无事件(%)HR 097 (95% CI 083114); p=073HR 091 (95% CI 079104); p=015HR 073 (95% CI 067080); p0001HR 078 (95% CI 073083); p0001全因死亡阻滞剂未能降低HFREF合并房颤患者的

12、全因死亡率以及心血管住院率心血管住院16心室率控制心衰患者合并房颤的最佳心室率控制目标尚不明确，建议休息状态时低于80次/min，中度运动时低于110次/min。首选受体阻滞剂，因其更好控制运动时的的心室率，也可改善HF-REF的预后慢性心衰合并房颤控制心室率的具体建议如下：慢性HF-REF、无急性失代偿、症状性心衰患者合并持续性或永久性房颤：单药治疗，首选受体阻滞剂(类，A级)推荐：步：受体阻滞剂 推荐阻滞剂作为一线治疗控制心室率，因为能给患者带来临床获益：(降低因心衰住院风险，降低早亡风险)(类，A级) 2012ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南2014 中国心力衰竭诊断和治疗指南心室率控制

13、1. McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.2. 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122.17172014 中国心力衰竭诊断和治疗指南慢性HFrEF的治疗所有已用ACEI(或ARB)和-受体阻滞剂治疗，仍持续有症状(NYHA -级)且LVEF35%的患者，推荐使用 (I类，A级)AMI后LVEF40%，有心衰症状或既往有糖尿病史，推荐使用 (I类，B级) 2012ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南慢性HFrEF 的治疗对所有已用ACEI(或不能耐受则用ARB)和-受

14、体阻滞剂治疗，仍持续有症状(NYHA -级)且EF35%的患者， 推荐使用MRA降低心衰住院和早亡的风险 (I类，A级) 1. McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.2. 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122.MRA起始剂量(mg)目标剂量(mg)依普利酮12.5 o.d.2550 o.d.安体舒通10-20 o.d.20 o.d.欧洲心衰指南中国心衰指南2014MRA起始剂量(mg)目标剂量(mg)依普利酮25 o.d.50 o.d.安体舒通25 o.d.25

15、50 o.d.从小剂量开始，逐渐增加伎俩，尤其螺内酯(安体舒通)不推荐用大剂量1. McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.2. 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122.MRA分代举例/归类选择性MRA的严重副作用低肌酐高3倍高在肾脏等同6倍高在肾脏螺内酯甾体依普利酮甾体BAY 94-862非甾体组织分布 肾脏vs.心脏中-高肾功能K+MRA的心血管获益心力衰竭死亡和住院，心肌梗死的急性心衰脑钠肽, N末端心房利钠肽舒张功能障碍纤维化，心律失常氧化应激粥样硬化进展B

16、auersachs J. Eur Heart J. 2013 Aug;34(31):2426-8.Finerenone是一种新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，体外实验发现其受体选择性大于安体舒通，且受体亲和力优于依普利酮MRA分代举例/归类选择性MRA的严重副作用低肌酐高3倍高在肾脏等同6倍高在肾脏螺内酯甾体依普利酮甾体BAY 94-862非甾体组织分布 肾脏vs.心脏中-高肾功能K+MRA的心血管获益心力衰竭死亡和住院，心肌梗死的急性心衰脑尿钠肽, N末端心房利钠肽舒张功能障碍纤维化，心律失常氧化应激粥样硬化进展Bauersachs J. Eur Heart J. 2013 Aug;34(31

17、):2426-8.Finerenone是一种新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，体外实验发现其受体选择性大于安体舒通，且受体亲和力优于依普利酮Finerenone (BAY94-862) 临床b期研究结果在ESC 2015年会公布ARTS-HF研究2122次要终点：90天时的全因死亡、心血管住院或因心衰加重而急诊就诊在慢性心衰加重且合并糖尿病和/或慢性肾脏疾病患者中各剂量组Finerenone 与依普利酮组的主要终点发生率相当 次要复合终点发生率：各剂量Finerenone组均低于依普利酮组(除了2.5-5mg组），1020 mg Finerenone组最低。23231. McMurray JJ,

18、et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.2. 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122.2014 中国心力衰竭诊断和治疗指南慢性HFrEF的治疗 窦性心律， LVEF35%，已使用ACEI(或ARB)和MRA (或ARB)治疗的心衰患者，如果-受体阻滞剂已达到指南推荐剂量或最大耐受剂量，心率仍然70次/min，且持续有症状(NYHA -级)，应考虑使用 (a类，B级) 如不能耐受-受体阻滞剂、心率70次/min，也可考虑使用 (b类，C级) 2012ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南慢性HFr

19、EF 的治疗 窦性心律， EF35%，已使用循证剂量的-受体阻滞剂(或最大耐受剂量)、ACEI(或ARB)和MRA (或ARB)治疗，心率仍然70次/min，且持续有症状(NYHA -级)，应考虑使用以降低心衰住院风险 (a类，B级) 窦性心律， EF35%，心率70次/min，不能耐受-受体阻滞剂时，可考虑使用以降低心衰住院风险。还应接受 ACEI(或ARB)和MRA (或ARB)(b类，C级)1.00主要终点心血管死亡因心衰恶化住院心衰死亡全因死亡0.76 0.68-0.850.83 0.71-0.970.70 0.61-0.800.61 0.46-0.810.83 0.72-0.960.

20、200.00010.01660.00010.00060.0109Hazard ratio 1.200.400.600.80有利于伊伐布雷定+标准治疗95% CIP值SHIFT 研究目的：评价在目前指南推荐治疗的基础上，加用伊伐布雷定能否改善 HF 患者的预后；纳入 37 个国家、677 个中心的 6505 例 HF 患者，随机分为伊伐布雷定组(n=3241)和安慰剂组(n=3264)。平均随访 22.9 月。根据患者的心率和耐受性滴定伊伐布雷定剂量，最高剂量 7.5 mg，2 次 / 日。主要复合终点包括心血管死亡和 因HF恶化住院Bhm M，et al. Clin Res Cardiol.

21、2013 ;102(1):11-22.有利于安慰剂+标准治疗25控制心衰患者的心室率2012ESC心力衰竭诊断治疗指南Step 1治疗的替代方法：地高辛被推荐用于不耐受阻滞剂的患者 (I 类，B级)Step 2 治疗选择：如果阻滞剂疗效反应不充分，可加用地高辛控制心室率(I 类，B级)2014中国心力衰竭诊断治疗指南CHF合并AF患者：首选阻滞剂，不能耐受者，推荐地高辛(I 类，B级)；联合2种药物治疗，如阻滞剂反应欠佳，加用地高辛(I 类，B级)。缓解心衰症状、减少住院2012ESC心力衰竭诊断治疗指南已应用-受体阻滞剂、 ACEI(或ARB)和MRA (或ARB)治疗，仍持续有症状，EF4

22、5%的患者，可考虑使用以降低心衰住院风险 (b类，B级)2014中国心力衰竭诊断治疗指南适用于已应用ACEI(或ARB)、 -受体阻滞剂、MRA 和利尿剂治疗，仍持续有症状，LVEF45%的患者。尤其适用于心衰合并心室率快的房颤者 (a类，B级)适用于窦性心律、 LVEF45%、不能耐受-受体阻滞剂的患者(b类，B级)1. McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.2. 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122.26无校正的相对风险(N=33)观察性研究校正的相对风险(

23、N=8)校正的风险比(N=14)倾向匹配分析的相对风险(N=6)倾向匹配分析的风险比(N=7)随机对照研究的相对风险(N=7) 相对风险/风险比(95%CI)地高辛组死亡更多地高辛组死亡更低Oliver J Ziff et al. BMJ 2105;351:h4451全因死亡：地高辛 vs. 对照组27试验时间：1996-2012年纳入对象：诊断为心衰合并房颤，首次出院30天后服用维生素K拮抗剂治疗者随访时间：5年研究终点：全因死亡风险因HF/AF再入院风险统计学方法Cox 回归分析累积发生率70,263例心衰合并房颤患者21,665例患者纳入研究10,989例接受地高辛治疗10,676例未接

24、受地高辛治疗地高辛组8078例患者倾向分值匹配匹配：年龄，性别，入选年份，合并症，CHA2DS2VASc，药物使用情况，HF严重度(循环量)排除(n=48,598):服用抗心律失常药者未服用VKA者排泄30天内死亡者非地高辛对照组8078例患者ESC 2015发表的一项地高辛在心衰合并AF患者的“倾向倾向评分匹配研究评分匹配研究)”特征总数(N=21,665)地高辛组(N=10，989)非地高辛组(N=10，696)P值人口学特征年龄-岁，中位数75(67-81)74(65-81)76(68-82)0.001女性8580(39.6)4599(41.9)3981(37.3)0.001并发症高血压

25、13001(60.0)5906(53.7)7095(66.5)0.001IHD5902(27.2)2286(20.1)3616(33.9)0.001CVD2513(11.6)997(9.1)1516(14.2)0.001CRF567(2.6)177(1.6)390(3.7)0.001糖尿病2992(13.8)1300(11.8)1692(15.9)0.001胃溃疡941(4.3)373(3.4)568(5.3)0.001伴随的药物治疗ACEI/ARB14920(68.9)7443(67.7)7477(70.0)0.003BB13715(63.3)6756(61.5)6959(65.2)0.00

26、1螺内酯5673(26.2)2855(26.0)2818(26.4)0.49髓袢利尿剂17775(82.0)9395(85.5)8380(78.5)0.001他汀6228(28.8)2305(21.0)3923(36.8)0.001小剂量阿司匹林9240(42.7)4355(39.6)4885(45.8)0.001地高辛7221(33.3)3376(30.7)3845(36.2)0.001020406080100地高辛非地高辛时间(年)P0.001012345生存率(%)全因死亡020406080100累积发生率(%)时间(年)地高辛非地高辛012345因HF/AF再入院风险31心衰死亡率再住

27、院心率死亡率再住院 ？心率死亡率*再住院*心率房颤心衰合并房颤同时有RCT和观察性研究数据仅有观察性研究数据一致显示地高辛对死亡率的中性影响地高辛组更低仅基于观察性研究无法评价*32321. McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.2. 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122.2014 中国心力衰竭诊断和治疗指南慢性HFrEF的治疗 有液体潴留证据的心衰患者均应给予利尿剂，且应在出现水钠潴留的早期应用 (类，C级) 2012ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南慢性HFr

28、EF 的治疗 不像ACEI、-受体阻滞剂和MRA(和其它治疗)，利尿剂对死亡率和发病率的影响没有在心衰患者进行研究。然而，利尿剂可缓解呼吸困难和水肿，因此，不论EF是多少，均推荐利尿剂治疗有充血体征和症状的患者急性失代偿中不可或缺中度和重度心衰的长期治疗中不可或缺对症疗法无改善预后的证据治疗目标：使用可以达到的最低剂量，来维持稳定性患者的正常血容量(干重)在心衰出院和心衰门诊患者中，评估利尿剂治疗一年的死亡率评估利尿剂治疗心衰的长期预后是否受到症状严重程度的影响评估利尿剂治疗心衰的长期预后是否受到射血分数的影响69,068例登记者45,174例登记基线情况44,729例患者37,353例患者2

29、7,374例患者23,894例重复登记445例缺失年龄、性别、入住医院或门诊编号、利尿剂用药情况信息776例丢失EF数据出院患者 13,950例门诊患者 13,242例9,879例丢失NYHA数据1:1匹配接受倾向分值差异0.01接受年龄差异5岁1:1匹配接受倾向分值差异0.01接受年龄差异5岁3,252匹配队列5,490匹配队列1,626 无利尿剂1,626 利尿剂2,745 无利尿剂2,745 利尿剂 未用利尿剂 使用利尿剂 P值 (n=1626) (n=1626)年龄,平均值(SD), 岁 72(13) 72(29) 0.25男性(%) 1031(63) 1059(65) 0.97女性(

30、%) NYHA-(%) 1049(65) 1074(66) 0.36NYHA -(%) 577(35) 552(34) LVEF50%(%) 323(20) 377(23) 0.021LVEF50%(%) 1303(80) 1249(77)高血压(%) 694(44) 691(44) 0.89糖尿病(%) 297(18) 294(18) 0.70房颤(%) 700(43) 690(43) 0.65肌酐清除率,平均值(SD),mL/min 72(28) 72(29) 0.56ACE/ARB(%) 1273(78) 1289(79) 0.51-受体阻滞剂(%) 1357(84) 1362(85)

31、0.40MRA(%) 257(16) 272(17) 0.51 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 3 6 9 12时间(月)累积生存率(%)HR 0.89895%CI 0.766-1.053P=0.19 风险人数 未用利尿剂 1626 1411 1385 1345 1319 使用利尿剂 1626 1522 1434 1385 1344 使用利尿剂未用利尿剂使用利尿剂 vs.未用利尿剂一年死亡率HR (95%CI)P值组间P值NYHA-1.26(1.00-1.61)0.0550.001NYHA -0.68(0.55-0.84)0.001E

32、F50%0.96(0.80-1.153)0.6670.103EF50%0.71(0.51-0.97)0.034 未用利尿剂 使用利尿剂 P值 (n=2745) (n=2745)年龄,平均值(SD), 岁 69(11) 68(11) 0.18男性(%) 1943(71) 1967(72) 0.47女性(%) 802(29) 778(28)NYHA-(%) 2035(74) 2032(74) 0.926NYHA -(%) 710(26) 713(26) LVEF50%(%) 377(14) 448(16) 0.007LVEF50%(%) 2368(86) 2297(84)高血压(%) 1093(4

33、1) 1067(41) 0.55糖尿病(%) 458(17) 442(16) 0.55房颤(%) 1066(39) 1007(37) 0.126肌酐清除率,平均值(SD),mL/min 76(24) 76(26) 0.99ACE/ARB(%) 2592(94) 2581(94) 0.524-受体阻滞剂(%) 2450(89) 2430(89) 0.408MRA(%) 603(22) 588(21) 0.598 风险人数 未用利尿剂 2745 2724 2699 2663 2630 使用利尿剂 2745 2713 2644 2618 2573 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.

34、6 0.7 0.8 0.9 1.0 HR 1.43295%CI 1.142-1.795P=0.002时间(月)累积生存率(%)使用利尿剂未用利尿剂0 3 6 9 1241使用利尿剂 vs.未用利尿剂一年死亡率HR (95%CI)P值组间P值NYHA-1.74(1.25-2.41)0.0010.108NYHA -1.19(0.87-1.64)0.267EF APP NEP or DPP-4活性活性缓激肽缓激肽无活性无活性缓激肽缓激肽ACEAPPNEPDPP-4缓缓激激肽肽降解降解奥马曲来抑制 ACE, APP 和NEPACEI抑制 ACENEP抑制剂与其他RAS阻断剂联合可能是合适的方法，例如：NEPI/ARB1. Packer et al. Circulation 2002;106:92062. Fryer et al. Br J Pharmacol 2008;153: 94755; 3. Semple. J Hypertens Suppl 1995;13:S1721首个III期临床研究 PARADIGM-HF令举世瞩目，该药已经在美国获得批准。58 心肌梗死 扩张型心肌病 主动脉瓣、二尖瓣返流 高血压性心脏病 二尖瓣狭窄 三尖瓣反流 肥厚型心肌病40%患者发生心衰HFrEFHFpEF6