替莫唑胺的临床应用

1、会计学1替莫唑胺的临床应用替莫唑胺的临床应用生理生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化自发转化为5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺 （MTIC）Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045AIC: 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ，经肾脏排泄甲基化重氮阳离子 DNA甲基化甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡。Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045SPRI, data on file口服方便，

2、生物利用度接近口服方便，生物利用度接近100%Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.重复用药，无蓄积性毒性重复用药，无蓄积性毒性Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.该研究也提示：肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度Buclin T, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:3728-3736.Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶直达

3、肿瘤病灶 SPRI, data on fileSPRI, data on fileStupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. EORTC 26981研究：研究：多形性胶质母细胞瘤治疗的里程碑多形性胶质母细胞瘤治疗的里程碑III期试验期试验替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益辅助化疗具有长期生存获益Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2

4、009;10(5):459-66. Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Taphoorn MJB et al. http/ published online november 17,2005. 替莫唑胺替莫唑胺同步放化疗同步放化疗巩固化疗巩固化疗随机随机单独放疗单独放疗替莫唑胺替莫唑胺: 75 mg/m2/天，口服，共天，口服，共6周；随后周；随后150 200 mg/m2，第，第1 5天，每天，每28天重复天重复06 10 14 18 22 26 30周周放疗放疗: 每天每天 30 x 200 cGY，总剂量，总剂量 60 GY研究设计研究设计St

5、upp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.单独放疗单独放疗n=286替莫唑胺同替莫唑胺同步放化疗步放化疗n=287平均年龄平均年龄,岁岁57(2371)56(1970)男男/女女 (%)61/3964/36PS 01 vs 2 (%)88/1287/13基线使用皮质激素基线使用皮质激素(%)7

6、567切除手术切除手术8483仅仅活检仅仅活检1617Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.2541757639231462781443111630风险人数风险人数替莫唑胺联合放疗替莫唑胺联

7、合放疗单独放疗单独放疗n A组为小于组为小于50岁、岁、WHO体力状态为体力状态为0级的患者，级的患者，B组为小于组为小于50岁、岁、WHO体力状态体力状态为为1至至2级或大于级或大于50岁的患者，岁的患者，MMSE评分大于等于评分大于等于27，两组患者均为预后较好的，两组患者均为预后较好的患者患者n 两组数据表明：两组数据表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对预后良好的患者能达到与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效最大疗效Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol.

8、2009;10(5):459-66.n C组患者为大于组患者为大于50岁，岁，MMSE评分小于等于评分小于等于26分的患者，对于此类患者来说，预后通常不好分的患者，对于此类患者来说，预后通常不好n 图中图中Kaplan-Meier曲线表明：曲线表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对于预后不良的与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对于预后不良的患者仍有显著疗效患者仍有显著疗效Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R, et al. Lancet

9、Oncol. 2009;10(5):459-66.替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗的辅助化疗的2年、年、3年、年、4年、年、5年年的生存率均显著优于单独放疗的生存率均显著优于单独放疗n 对参加对参加EORTC 26981研究的研究的573名患者中的名患者中的490名患者进行健康相关生活质量（名患者进行健康相关生活质量（HRQOL）的随访评估）的随访评估n 图中可以看出，替莫唑胺同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生图中可以看出，替莫唑胺同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质量，其活质量，其HRQOL总体评分自基线无显著改变总体评分自基线无显著改变Stupp

10、 R et al. Lancet Oncl 2005;6:937-44.Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.单独放疗单独放疗n=286%替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗n=287%贫血贫血01白血球减少症白血球减少症03嗜中性白血球减少症嗜中性白血球减少症04发热性中性粒细胞减少症发热性中性粒细胞减少症01血小板减少症血小板减少症03疲劳疲劳/ /体力状况体力状况69皮疹皮疹/ /皮肤科皮肤科11恶心恶心/ /呕吐呕吐11感染感染23视力视力11血液学

11、毒性血液学毒性非血液学毒性非血液学毒性Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R et al. N

12、Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.替莫唑胺标准方案替莫唑胺标准方案(5 days / 28 days)治疗复发治疗复发GBMWKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.s组织学证实组织学证实 GBMs放疗放疗 亚硝基亚硝基脲化疗失败脲化疗失败sKPS 评分评分 70s无立体定向或无立体定向或近距离放疗近距离放疗（n=179）替莫唑胺200 mg/m2/天或150 mg/m2/天6 个月无进个月无进展生存期展生存期

13、 甲基苄肼 150 mg/m2/天或125 mg/m2/天随随机机化化WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.泰道（替莫唑胺）显著延长患者的无进展生存泰道（替莫唑胺）显著延长患者的无进展生存WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000

14、;83(5):588-593.Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.90例复发胶质瘤患者入组例复发胶质瘤患者入组（其中包括（其中包括64例例GBM、9例例AA、2例例AO 、9例例LGG） TMZ 150mg/m2/d d 1-7, d 15-21,q28天天 12个周期个周期 主要研究终点主要研究终点: GBM患者的患者的6个月无进展生存率、总体人群的毒性个月无进展生存率、总体人群的毒性Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.Antje Wick

15、et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.（95% CI,17-26周）周）Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.l 无机会性感染和毒性死亡无机会性感染和毒性死亡l 总计总计1313名（名（14.4 %14.4 %）患者出现）患者出现4 4 级血液学毒性级血液学毒性l 4 4 级血液学毒性表现为：中性粒细胞减少，淋级血液学毒性表现为：中性粒细胞减少，淋 巴细胞减少和巴细胞减少和血小板减少，未见血小板减少，未见4 4 级贫血级贫

16、血血液学毒性发生情况血液学毒性发生情况 SPRI, data on fileStupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.n A组为小于组为小于50岁、岁、WHO体力状态为体力状态为0级的患者，级的患者，B组为小于组为小于50岁、岁、WHO体力状态体力状态为为1至至2级或大于级或大于50岁的患者，岁的患者，MMSE评分大于等于评分大于等于27，两组患者均为预后较好的，两组患者均为预后较好的患者患者n 两组数据表明：两组数据表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对预后良好的患者能达到与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效最大疗效Stupp