曾小峰非甾体抗炎药

1、会计学1曾小峰非甾体抗炎药曾小峰非甾体抗炎药1853年法国化学家戈尔哈特（CharlesF.Gerhardt）以柳树皮为原料提取出性能不稳定的原始乙酸水杨酸11899年拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂11964年推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。11971年科学家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相关的非甾体抗炎药的作用机理在于阻止环氧酶的产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了发炎过程。范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖。11989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“

2、起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激（如与前列腺素相关的关节炎）作出反应，加重炎症。NSAID的历史的历史机制：目前的机制：目前的NSAIDs花生四烯酸环氧化酶前列腺素保护胃肠道粘膜维持肾脏和血小板功能炎症和疼痛X抗炎止痛胃肠道毒性肾毒性目前的NSAIDs花生四烯酸代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸趋化性脂磷脂酶活化皮质激素O2紫外线, H2O2等)(O2202, 环氧化酶 NSAIDS内过氧化物(PGG2 PGH2)血栓素A2前列腺素前列环素(PGI2) (PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸自由基前列

3、腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎症中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。前列腺素前列腺素NSAIDs对细

4、胞周期可能的影响对细胞周期可能的影响v可能停止前列腺素刺激的细胞增生v可能通过改变基因表达诱导细胞凋亡有丝分裂细胞周期开始细胞凋亡sG1G2PGsDDCIANSAIDsNSAID作用于免疫系统作用于免疫系统PGs（前列腺素）能抑制细胞介导的免疫反应在抗恶性肿瘤的宿主防御系统中，PGE2可能起到免疫反应反馈抑制剂的作用一些肿瘤产生前列腺素（PGs）疼痛和炎症满足的医学需求疼痛和炎症满足的医学需求NSAIDs无可争议的疗效NSAID胃病和危险因素预防和处理NSAID胃病的可选方案NSAID的应用十分普遍的应用十分普遍每天全世界有约3千万人使用NSAID每年的处方量达5亿40%NSAID使用者年龄超

5、过40岁NSAID用量正在增加非处方药的增加人口老龄化对于其它疾病作用的认识l甲酸类 乙酰水杨酸 （阿司匹林）l乙酸类 吲哚美辛（消炎痛）、 舒林酸、阿西美辛l丙酸类 布洛芬、萘普生l苯乙酸类 双氯芬酸（双氯灭痛）l昔康类 吡罗昔康（炎痛喜康）l非酸类 尼美舒利l环氧化酶-2特异性抑制剂：塞来昔布、 罗非昔布分类英文商品名半衰期（h）总剂量(mg/d)用法(次/日)水杨酸类乙酰水杨酸Acetysalicylate AcidAspirin2-3小剂量1NSAID(170)其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%5

6、0.0%48.6%溃疡糜烂含病变病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991NSAID所致的严重胃肠道并发症所致的严重胃肠道并发症NSAID会导致严重的胃肠道并发症如：穿孔溃疡/梗阻严重的出血在6个月MUCOSA研究中的安慰剂组并发症发生率为0.95%与FDA估计的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F-D-CReports,November30,1987发生发生NSAID诱导严重上消化道并发症的危险诱导严重上消化道并发症的危险因素因素Corhort研究研究 ARAMIS数据数据年龄有NSAID胃肠道副作用胃肠道疾

7、病住院史关节炎相关的望残疾NSAID剂量同时使用强的松同时使用H2拮抗剂，其它胃肠道药物Fries.JRheumatol,1991.Singhetal.ArchlnternMed,1996.SilverSteinetal.AnnlnternMed,1996.Simonetal.FamMed,1996 MUCOSA研研究究年龄PUD史上消化道出血史心血管疾病史男性同时使用抗酸药物mHAQ评分增加NSAID引起的严重上消化道并发症的发病率引起的严重上消化道并发症的发病率MUCOSA研究中危险因素联合作用危险因素数*联3种危险因素013*42468100.41.03.84.35.39.0Silver

8、steinetal.19956个月并发症发病率（%）NSAID所致胃病所致胃病在美国的发病率和死亡率在美国的发病率和死亡率疾病暴露人数住院人数/年RA2百万30,000可疑OA3百万21,000OA/其它8百万56,000每年总住院人数：107,000每年死亡人数：16,500Singh:AmJMed.1998;105(suppll1B):31s-38sNSAID的不耐受性的不耐受性上消化道（UGI）的不耐受性是制约NSAIDs使用的主要因素大约1520%病人曾有耐受症状UGI症状非常常见NSAID使用者发生消化道症状的情况是非NSAID使用者的1.8倍NSAID不耐受的结果不耐受的结果NSA

9、ID不耐受经常需要家用第二种药物治疗其症状NSAID的更换很常见1020%接受NSAID处方者在24月内会使用另一种NSAID，其中25%主要是因为NSAID不耐受25%关节炎病人在治疗912月内因消化不良症状接受内窥镜检查Larkai.JClinicalGastroenterology1989;11(2):158-162Talley.DigestiveDiseasesandSciences1995;40(6):1345-50使用使用NSAID所致死亡与其它原因导致的死亡的比较所致死亡与其它原因导致的死亡的比较024681012141618宫颈癌哮喘恶性黑NSAID相关色素瘤胃肠道并发症白血病

10、糖尿病AIDS45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000死亡率/100,000死亡人数SinghG.andRamey,19981994年美国每百万人死亡率数据来自全国健康统计中心和ARAMIS数据库应用应用NSAID与其它原因导致的死亡比较与其它原因导致的死亡比较00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Friesetal.1991;Wilson&Couch1987吸烟癌症眼用NSAID车祸家庭意外飞机失事年死亡危险度（%）NSAIDs对致癌作用的对致癌作

11、用的影响影响通过对环氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻断了致癌作用环氧化酶可能直接激活致癌原产生MDA（诱变原和致癌原）形成自由基NSAIDs尚不能满足医疗的需要尚不能满足医疗的需要广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗显著的副作用胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%）在肾功能损害的病人降低肾功能降低血小板功能（大出血极少，但增加了消化道出血的死亡率）FDA建议建议NSAID产品说明书产品说明书既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有1个是有症状的消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治疗，老年，吸烟，酗

12、酒；一般健康情况差不同的不同的NSAID制剂能减少胃肠道并发症制剂能减少胃肠道并发症的危险性吗？的危险性吗？非乙酰水杨酸或布洛芬非乙酰水杨酸或布洛芬胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量阿司匹林肠溶片和非酸性片阿司匹林肠溶片和非酸性片与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）不减少溃疡并发症的危险性药物前体药物前体不减少溃疡并发症的危险性提高提高NSAID治疗的胃肠道耐受性治疗的胃肠道耐受性与食物同时服用与水同时服用直位服用减少诱发胃炎的因素如：酒，烟预防预防NSAID所致上消化道溃疡所致上消化道溃疡/并发症并发症H2拮抗剂奥美拉唑硫糖铝

13、米索前列醇否/是是否是否否否是药物溃疡并发症NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效NSAIDs作为一类药物，其不良反应包括GI溃疡和不耐受、抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不良反应、肝毒性和抑制子宫收缩5使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PUBs)。在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加在许多研究中，20至51的长期使用NSAIDs的患者出现经内镜证实的GI病变在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰 NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间总总 结结环氧化酶环氧化酶-2（COX-2）的发现）的发现

14、发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白Razetal,1989糖皮质激素能抑制(IL-1)诱导的COX活性增加Fuetal,1990糖皮质激素不能抑制基础COX活性Masferreretal,1990假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX环氧化酶环氧化酶-2（COX-2）的发现）的发现 假说：假说：COX存在两种异构体存在两种异构体基础性环氧化酶（COX-1；维持正常生理功能）诱导性环氧化酶（COX-2；引起炎症）Needleman,1990 克隆出诱导型克隆出诱导型COX（COX-2）：）：Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1

15、992;Hla,1992COX-2表现为：60%与羊的cox(cox-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节（-） 用用X线衍射获得线衍射获得COX-1和和COX-2结构结构Picotetal1994,kurumbailetal1996 确定确定COX-1和和COX-2构效关系构效关系设计出高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib)Kurumbailetal1996COX-1和和 COX-2 的结构的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的侧袋封闭120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120

16、位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的氨酸(valine)让亲水的侧袋可以形成亲水的侧袋N端颉AdaptedfromKurumballetal,1996第一界国际第一界国际COX-2研讨会研讨会COX-2抑制剂的分类无选择性无选择性COX-2抑制剂抑制剂对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别倾向性（选择性）倾向性（选择性）COX-2抑制剂抑制剂COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响COX-1在高剂量时，出现有临床意义的与COX-1相关的副反应特异性特异性COX-2抑制剂（抑制剂（COXIB）

17、100倍COX-2选择性在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1（无胃肠溃疡或血小板作用）理理 论论特异性的特异性的COX-2抑制剂（抑制剂（CSI）将）将具有抗炎、具有抗炎、 镇痛等疗效、镇痛等疗效、 而没有而没有NSAIDs诱发的副作用诱发的副作用*CSI=SpecificCOX-2InhIbitor特异性特异性COX-2抑制的标准抑制的标准体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制对人体有抗炎和镇痛作用在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据（胃肠、血小板）抗炎药的新目标：抗炎药的新目标：COX-2花生四烯酸花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃肠道肾血小板COX-2（诱导的）前列腺素

18、发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药（）抗炎药的新目标：抗炎药的新目标：COX-2花生四烯酸花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃肠道肾血小板COX-2（诱导的）X前列腺素发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药（）糖皮质激素（封闭mRNA的表达）（）特异性COX-2抑制剂血小板的环氧化酶血小板的环氧化酶(COX)血小板COX-1COX-1的抑制剂血栓素出血增加血小板聚集(-)胃粘膜的环氧化酶胃粘膜的环氧化酶(COX)COX-1抑制剂增加了胃肠道溃疡的危险胃粘膜的COX-1PGE2andPGI2粘膜的保护( ?COX-2在治疗和预防癌症中的机理在治疗和预防

19、癌症中的机理在结肠直肠癌和FAP的动物模型（MINmouseandAOMrat）中，COX-2的表达增高在人类结肠腺瘤息肉和结肠癌，COX-2表达增高在结肠癌的动物模型，COX-2抑制剂具有化学预防作用SearleAOM-inducedaberantcryptmodel（CancerRes.Oct96）MerckMINmouse（Cell,Nov96）流行病学的初步资料显示，NSAIDs在人和动物降低结肠直肠癌发生率达50%西尔公司开始COX-2抑制剂在癌症治疗的应用的研究COX-2抑制剂在癌症预防中的未来应用抑制剂在癌症预防中的未来应用 结肠癌的化学药物预防结肠癌的化学药物预防在1983年发

20、表了第一篇报告：舒林酸减少了结肠息肉病NSAIDs调整了腺瘤性息肉的生长方式正常腺瘤病结肠粘膜息肉癌对乙酰氨基酚及激素不能降低危险COX-2在息肉和肿瘤高水平表达，COX-2可能遏制了细胞凋亡流行病学资料提示化学药物预防取决于剂量和时间因素COX-2抑制剂的临床应用抑制剂的临床应用 关节炎关节炎类风湿性关节炎骨关节炎其它类型关节炎 疼痛疼痛与关节炎有关的疼痛其它类型的疼痛 癌症的预防癌症的预防结肠癌 中枢神经系统的疾病中枢神经系统的疾病阿尔茨海默症阿尔茨海默症（阿尔茨海默症（AD）回顾性）回顾性分析分析McGreer（1990）报道：在老年病人中，类风湿关节炎的病人同时患AD的发生率降低Luc

21、ca（1994）报道：参加AD临床药物验证的病人几乎无使用非甾体抗炎药的过去史Rich（1995）报道：服用NSAID的病人发病晚，病情轻以及AD病情进展缓慢在危险人群中结肠癌的发病趋势在危险人群中结肠癌的发病趋势121086420FAPFanHisUCN0Risk%FAP：家族性肠腺瘤息肉病UC：溃疡性结肠炎FamHis：家族史AdaptedFrom:Phamacotherapy1998;18(2):437阿尔茨海默症的基础科学研究发现阿尔茨海默症的基础科学研究发现 免疫和慢性炎症的机制：免疫和慢性炎症的机制：AD病人的细胞因子活性增加，如白介素-1B、白介素-6及肿瘤坏死因子等细胞因子是细

22、胞损伤时，急性期反应物的介导因子初步的资料提示：在AD病人的脑脊液中IL-6&TNF（肿瘤坏死因子）升高FillitH.Nurosci1991;129:318-20AisenPS.AmJPsychiatry1994;151:1105-13抑制抑制COX-2在阿尔茨海默症在阿尔茨海默症中的作用中的作用炎症的系列过程引起局部产生炎前细胞因子,这些是COX-2强有力的诱导剂COX-2可能对维持AD病变中的炎症起作用体外和动物试验资料提示COX-2的过度表达可能与神经细胞的凋亡机制有关ToccoGetal.ExperimentalNeurology1997;144:339.NSAIDs可以分为

23、非特异性的、COX2选择性或COX2特异性抑制剂NSAIDs对COX1和COX2的抑制活性以IC50值的形式来表示COX2的选择性以COX-2/COX-1IC50的形式表达对COX2选择性较强的药物如尼美舒力，与其他NSAIDs相比，在产生同等抗关节炎疗效的剂量下，引起的胃肠道不良反应发生率较低 总总 结结（品名和结构式）商品名：赛扑达 正式品名：尼美舒利颗粒 英文名：Nimesulide Granules 化学名：4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺 分子式：C13H12N2O5S 分子量：308.32 性状：本品为黄色混悬颗粒,味甜。ONO2NHSO2CH3尼美舒利抗炎作用机制 1、选择性抑制前

24、列腺素合成 2、降低被多形核白细胞激活而产生的活性过氧化物（氧自由基O2-） 3、抑制被活化细胞中的血小板凝集因子的合成 4、消除次氯酸的作用，可将次氯酸限制在细胞外，防止弹性蛋白 酶破坏结缔组织 5、防止-1-蛋白酶抑制剂失活 6、抑制蛋白酶（例如弹性蛋白酶、胶原蛋白酶）7、抑制组胺释放 8、通过抑制IV型磷酸二酯酶而抑制蛋白激酶C生成 9、通过抑制金属蛋白酶（Metalloprotease）合成而减轻骨基质的降解 10、弹力抑制诱导性血小板凝集作用尼美舒利作用机制的新进展【M.Bevilacqua.E.MagniDrug46（Suppl.1）:40-47】 抗 炎 作 用 1. 抑制由巴豆

25、醇二酯激活的蛋白激酶C产生的氧自由基 产物,从而抑制炎症的反应。 2. 与其他NSAIDS相反，尼美舒利能抑制人类嗜碱性粒 细胞组织胺的释放，因而可应用于治疗慢性哮喘。 3. 抑制血小板活化因子的释放，抑制炎症反应的扩大。 退 热 作 用 抑制同型和异型多形核白细胞的聚集，减轻炎症反应。 抗蛋白酶效应 尼美舒利能抑制基质溶解素释放入基质、防止金属蛋白 酶抑制剂降解、防止金属蛋白酶激活且呈剂量效应关系， 减轻骨关节炎症中胶愿纤维和蛋白多糖的代谢异常。204060801000抑制率%09876543尼美舒利和消炎痛对COX-1的抑制作用对数浓度（M）尼美舒利消炎痛20406080100120抑制率

26、%765430尼美舒利和消炎痛对COX-2的抑制作用对数浓度（M）尼美舒利消炎痛尼美舒利与传统NSAID比较特点 1、它对炎症过程中产生的前列腺素合成酶有选择性抑制作用， 而对胃肠道粘膜有保护作用的前列腺素抑制较少，可避免 或减轻因长期用药而引起的胃肠道粘膜损害 2、抑制激活的白细胞产生氧自由基，可减轻炎症时氧自由基导 致的损害，其中以呼吸道结缔组织及软骨组织更有明显的临床意义。 3、抑制组胺释放，也不会促使白三烯的合成，因而不会像阿斯匹 林等引起的过敏反应，导致支气管收缩。 动物试验还证明，局部应用赛扑达时，也可达到抗炎的效果。 关节炎的药物治疗关节炎的药物治疗关节炎关节炎止痛药NSAID关

27、节内注射类风湿类风湿NSAIDDMARD关节内注射糖皮质激素RA临床治疗原则临床治疗原则美国风湿病协会治疗原则美国风湿病协会治疗原则初期用药(通常为NSAID)加用胃肠道保护剂初期使用NSAID即加胃肠道保护剂NSAID所致胃肠道不耐受在胃肠道溃疡的危险因素ACRAdHocCommitteeonClinicalGuidelines.ArthritisRheum1996OA的综合治疗的综合治疗美国风湿病协会的治疗原则美国风湿病协会的治疗原则非药物治疗对乙酰氨基酚至1gqid其它止痛药，小剂量布洛芬或非乙酰水杨酸足量NSAID加米索前列醇，如果存在危险因素关节炎带来的负担关节炎带来的负担大约1/7的北美洲居民患关节炎骨关节炎/1类风湿关节炎1/100引起老年人（65岁）活动受限最常见的慢性疾病医疗费用+间接费用=每年550亿美元非药物治疗非药物治疗社会支持教育辅助设施/矫形器减少负重热疗肌力训练活动度训练l甲酸类 乙酰水杨酸 （阿司匹林）l乙酸类 吲哚美辛（消炎痛）、 舒林酸、阿西美辛l丙酸类 布洛芬、萘普生l苯乙酸类 双氯芬酸（双氯灭痛）