2例脊髓小脑性共济失调患者的临床特点及基因测定分析

1、    2例脊髓小脑性共济失调患者的临床特点及基因测定分析    陈成芳施俊峰王亮亮李杰马颖王国祥汤武装赵彦平【摘要】 目的：探讨2例脊髓小腦性共济失调患者的临床特点及基因突变特点。方法：详细收集2例住院患者临床病史资料，并对其进行基因检测，采用聚合酶链反应分别扩增sca1、sca2、sca3、sca6、sca7、sca12及drpla致病基因的cag重复序列。结果：1例女性患者诊断为sca1，另1例男性患者诊断为sca2。结论：脊髓小脑性共济失调患者的临床表现存在一定差异，检测基因的cag重复数是确诊的有效方法。【关键词】 脊髓小脑性共济失调； 基因；

2、 临床特点doi：10.14033/ki.cfmr.2017.26.086 b 1674-6805（2017）26-0163-02clinical features and genetic analysis of two patients with spinocerebellar ataxia/chen cheng-fang，shi jun-feng，wang liang-liang，et al./chinese and foreign medical research，2017，15（26）：163-164【abstract】 objective：to investigate the cli

3、nical characteristics and gene mutation of 2 patients with spinocerebellar ataxia.method：the clinical data of 2 inpatients were collected and analyzed by polymerase chain reaction（pcr）.the cag repeats of sca1，sca2，sca3，sca6，sca7，sca12 and drpla were amplified by polymerase chain reaction.result：sca1

4、 was diagnosed in one female patient and sca2 in another male patient.conclusion：the clinical manifestations of patients with spinocerebellar ataxia are different，and the number of cag repeats of the test gene is an effective method for diagnosis.【key words】 spinocerebellar ataxia； genes； clinical f

5、eaturesfirst-authors address：peoples hospital of yixing，yixing 214200，china脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，scas）是以小脑性共济失调为主要临床症状（发音含糊、步态不稳、吞咽困难、肢体乏力甚至失去意识）的常染色体显性遗传性疾病，其病因主要是基因中有段异常的cag核酸重复序列发生倍增突变产生多聚谷氨酰胺1，基因检测是目前确诊scas的有效方法，目前尚无特效治疗方法。1 病例介绍收集2例诊断明确的脊髓遗传型共济失调患者，取得患者知情同意后，病史资料和外周静脉血用于研究分析。病例1，女性，4

6、4岁，病程1年，临床表现：步态不稳，共济失调，吞咽困难、腱反射活跃。追踪家系发现5代7例临床表现相似患者（图1）。病例2，男性，49岁，病程16年，临床表现：进行性步态不稳，枕部疼痛、颅内压增高、吞咽困难、病理性眼球震颤、呼吸困难等，膜反射减弱，巴彬斯基征阳性，同时出现四肢间歇性痉挛，疼痛。追踪家系发现4代8例临床表现相似患者（图2）。然2组家系其他发病者均已亡故，而现存成员拒绝基因检测，未能完全确诊。2 基因检测结果静脉血送广州市国际生物岛基因测序，采用聚合酶链反应分别扩增sca1、sca2、sca3、sca6、sca7、sca12及drpla相关基因的cag重复序列。对2例患者进行检测，病

7、例1患者，sca1基因一个等位基因重复数为31次，属于正常范围，另一个为50次，属于全突变范围（图3）。其他sca2、sca3、sca6、sca7、sca12及drpla相关基因的重复数均属正常范围；病例2患者sca2基因一个等位基因重复数为22次，属于正常范围，另一个为40次，属于全突变范围（图4），另外sca1、sca3、sca6、sca7、sca12及drpla相关基因的重复数均属正常范围。3 讨论脊髓小脑性共济失调是基因中异常的cag核酸重复序列发生倍增突变引起的，临床以发音含糊、步态不稳、吞咽困难等为主要表现的，具有遗传性的单基因神经系统变性疾病2。sca的病变部位主要为小脑、脑干和

8、脊髓3。随着医学遗传学的发展，人们发现，不同基因分型sca其临床其临床症状和遗传差异存在高度的异质性4。目前发现的sca致病基因亚型主要有27个5。不同的国家和种族，sca各亚型的分布不同，sca3是我国脊髓小脑性共济失调患者基因检出率最高的一个亚型，约占sca患者的50%以上，但对于sca1、sca2两个亚型国内报道并不多6。本研究发现，sca1主要的临床表现为构音障碍、书写困难、肢体共济失调，通常也表现为眼球震颤、扫视异常。随着病情进展，还可出现视神经萎缩、痴呆和不同程度的精神障碍7。sca1在正常等位基因中含有644个cag重复片段。超过20个重复片段可被cat片段打断8，异常等位基因c

9、ag重复片段39个，且不能被cat打断，dna分析证明sca1基因位于染色体6p23。sca2主要表现为躯体共济失调、构音障碍、迟发型慢眼动。部分患者可能出现眼肌麻痹和舞蹈症，没有明显的临床症状能与sca1型区分。gispert等9将sca2基因突变定位于12p24，正常等位基因cag重复数为1524，cag重复在35次以上且序列中没有caa插入便会引起临床症状。两例患者均通过基因检测符合突变范围。患者sca2尽管扩增数目不大，但患者临床症状却很严重，考虑与文献10报道的基因突变纯合子易加重患者临床症状相关。研究报道scas核苷酸实变扩展的数目与年龄呈负相关，与症状严重程度呈正相关11-12，

10、在sca3中这种相关关系最显著，sca1、2目前还没有大规模的报道。endprint本研究患者分別为sca1、sca2两个亚型，这两个亚型在我国相对较少见，本研究病例1为sca1型，其症状为步态不稳、共济失调、吞咽困难、腱反射活跃，与国外对于该亚型症状的报道基本相似。国外研究在sca1、sca2存在遗传早现现象，本研究结果未发现该现象，考虑与本研究纳入病例数较少有关。据此笔者明确了sca的一般诊断思路：首先根据患者的临床表现基本确定为sca，后收集家族病史；排除脑血管、肿瘤等非遗传性病因；通过生化诊断确定某些特殊的生化异常遗传性共济失调。对于染色体显性的共济失调，根据我国不同基因亚型发病率从高

11、到低进行检测，首先检测sca3，如为阴性再检测sca1、sca2。sca1、sca2两例患者临床特点与sca系列疾病症状相似，无特异性表现，仅凭临床症状及影像学只能做临床诊断，很难对其分型，通过基因手段是确诊的唯一办法。分析本研究的不足，由于本研究报道病例数相对较少，未发现sca家系遗传早现现象，即发病年龄一代比一代逐渐提前，病情程度一代比一代逐渐加重，对于年龄和cag扩增数之间的关系，还需通过基因测序发现更多病例进一步证实。参考文献1 shakkottai v g，fogel b l.clinical neurogenetics autosomal dominant spinocerebel

12、lar ataxiaj.neurol clin，2013，31（4）：987-1007.2吴丹丹.脊髓小脑性共济失调两个家系的分子遗传学研究d.北京：中国人民解放军军事医学科学院，2016.3魏笑凡.脊髓小脑性共济失调3型一家系的临床及电生理特征分析d.北京：协和临床医学院，2014.4张思仲.加强医学遗传学的转化，促进我国临床遗传学的发展j.中华医学遗传学杂志，2012，29（6）：728-730.5李佳.脊髓小脑共济失调致病基因x在果绳中的异常表型探究d.长沙：中南大学，2014.6吴志英.脊髓小脑性共济失调3型的临床异质性及其在我国高发的原因分析a.2015年浙江省神经病学学术年会论文汇

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14、s，twells r，orozco g，et al.chromosomal assognment of the second locus for autosomal dominant cerebellar ataxia （sca2）to chromosome 12q23-24.1j.nat genet，1993，4（3）：295-299.10 zeng s，zeng j，hem，et al.chinese homozyqous machado-jo-seph disease （mjd）/sca3：a case reportj.j hum genet，2015，60（3）：157-160.11 fujigasaki h，verma i c，camuzat a，et al.sca12 is a rarelocus for autosoma dominant