他汀类药物合成工艺原理

1、1思考题1、在制备氢化可的松过程中，哪些步骤、在制备氢化可的松过程中，哪些步骤采用化学合成，哪些为生物合成？采用化学合成，哪些为生物合成？2、制备、制备17-羟基黄体酮时，氢解除溴为什羟基黄体酮时，氢解除溴为什么要加入吡啶？么要加入吡啶？3、表氢可的松和氢化可的松结构的区别、表氢可的松和氢化可的松结构的区别、药理活性的区别，以及分离方法？药理活性的区别，以及分离方法？ 2OOHOAc2O,AcOHOOAcAcOAcOH,CrO3OOAcAcOOOAcOH,H2OAcOOH2O2,NaOH,CH3OHHOOOOAlOCH(CH3)23OOOHBrOOOHBrH2,Raney NiOOOHI2,C

2、aOOOHCH3COOK,DMFCH2IOOOHCH2OCOCH3OOOHCH2OHOHO薯蓣皂素薯蓣皂素开环裂解开环裂解乙酰假皂素乙酰假皂素氧化开环氧化开环醋酸酯醋酸酯-20-酮酮消除消除孕甾双烯醇酮乙酸酯孕甾双烯醇酮乙酸酯环氧化环氧化沃氏氧化沃氏氧化16,17-环氧黄体酮环氧黄体酮溴化溴化脱溴脱溴碘化碘化置换置换醋酸化合物醋酸化合物S犁头霉菌犁头霉菌氢化可的松氢化可的松17羟基黄体酮羟基黄体酮3他汀类降血脂药物合成原理4主要内容主要内容o 背景介绍背景介绍o 他汀类药物的结构特征及构效关系他汀类药物的结构特征及构效关系 o 阿托伐他汀合成阿托伐他汀合成5羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还

3、原酶抑制剂还原酶抑制剂o 内源性胆固醇由乙酸内源性胆固醇由乙酸在肝细胞质中合成在肝细胞质中合成o 3-羟基羟基-3-甲基戊二甲基戊二酰辅酶酰辅酶A还原酶还原酶为该为该过程中的限速酶，过程中的限速酶，o 抑制该酶能有效降低抑制该酶能有效降低内源性胆固醇内源性胆固醇o HMG-CoA还原酶抑还原酶抑制剂现已是临床上一制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物线的降胆固醇药物6HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂体内胆固醇的合成体内胆固醇的合成HMG-CoA还原酶还原酶7o 1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定了康帕定（Compactin）及美伐

4、他汀及美伐他汀（Mevastatin)n 抑制抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇还原酶，能明显降低血浆胆固醇 OOOHOHHHHO美伐他汀（Mevastatin）发现发现8o 后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatino 默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物第一代他汀类药物第一代他汀类药物9HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂的还原酶抑制剂的结构特点结构特点o 三部分组成内酯环氢化萘环中间链5387654321OCH3H3COHCH3H3COOHO洛伐他汀洛伐他汀活性必需活

5、性必需通常连有酯基通常连有酯基乙基或乙烯基乙基或乙烯基10o Simvastatino 半合成品半合成品o Lovastatin的的甲基化衍生物甲基化衍生物o 降脂作用比降脂作用比Lovastatin强一倍强一倍HOHHOOHOO5387654321OCH3H3COHCH3H3COOHO辛伐辛伐 他汀他汀第二代他汀类药物第二代他汀类药物11o PravastatinPravastatino MevastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐的开环代谢物，用其钠盐o 半合成品半合成品o 适合于原发性及继发性高胆固醇血症适合于原发性及继发性高胆固醇血症OOOHOHHHHOHOHOHHO

6、OHOOHHO美伐他汀美伐他汀普伐他汀普伐他汀第二代他汀类药物第二代他汀类药物12o 因毒性太大，引起横纹因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被肌溶解，已被FDAFDA撤销撤销COOHHOOHNCH3CH3FH3COH3CCH3西立伐他汀西立伐他汀 Cerivastatin氟伐他汀 FluvastatinNFCHCH3CH3COOHHOOH第三代他汀类药物第三代他汀类药物13o Atorvastatin，多取代吡咯衍生物，多取代吡咯衍生物o 全合成品，用其钙盐全合成品，用其钙盐o 辉瑞公司开发，辉瑞公司开发，9797年在英国上市，年在英国上市，20002000年的年销售额年的年销售额5050亿美亿美

7、元，元，20062006年的年销售额达年的年销售额达137137亿美元，位居他汀类榜首亿美元，位居他汀类榜首o 首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙第三代他汀类药物第三代他汀类药物14“超级他汀超级他汀”2007 2007 阿斯利康制药有限公司阿斯利康制药有限公司 可定（瑞舒伐他汀）可定（瑞舒伐他汀） 中国上市中国上市 匹伐他汀钙匹伐他汀钙1516阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙17结构与命名结构与命名o 通用名通用名: :阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙o 商品名商品名: :立普妥立普妥 (Lipiotr)(Lipiotr)，阿乐，阿乐 (

8、(北京红惠北京红惠) )o 化学名：化学名：R,(RR,(R,R,R)- 7-2-(4-)- 7-2-(4-氟苯基氟苯基)-3-)-3-苯基苯基- -4-(4-(苯胺基甲酰基苯胺基甲酰基)-5-)-5-异丙基异丙基- -吡咯吡咯-1-1-基基-3,5-3,5-二羟基二羟基庚酸钙庚酸钙18阿托伐他汀钙药理作用阿托伐他汀钙药理作用o 抑制抑制HMG一一CoA还原酶还原酶o 增加低密度脂蛋白受体增加低密度脂蛋白受体o 抑制极低密度脂蛋白胆固醇合成抑制极低密度脂蛋白胆固醇合成o 抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用19阿托伐他汀钙临床应用阿托伐他汀钙临床应用o 阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物

9、阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物之一之一o 降低降低LDLLDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物，胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物，疗效比普伐他汀疗效高疗效比普伐他汀疗效高47%47%；而且不良反应较少，；而且不良反应较少，与辛伐他汀相比要低与辛伐他汀相比要低24%24%。o 唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物调脂药物o 对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。植、中风和糖尿病都有一定的疗效。20阿托伐他汀钙的专利状况阿托伐他汀钙的专利状况o 20002000年

10、，立普妥进入中国。年，立普妥进入中国。o 阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281EP0409281，20112011年年到期；到期；o 美国专利，专利号美国专利，专利号US4681893US4681893o 本品为本品为19991999年批准的二类新药年批准的二类新药o 在中国有一系列在中国有一系列晶型专利晶型专利，CN96195564.3CN96195564.3、CN96195632.1CN96195632.1、CN200480026975.6CN200480026975.6、CN02813022.7CN02813022.721结晶型阿托伐他汀钙结晶型

11、阿托伐他汀钙( (立普妥立普妥) ) 无定型阿托伐他汀钙无定型阿托伐他汀钙晶型专利晶型专利20162016年年7 7月才到期月才到期 o 结晶型与无定型药物相比结晶型与无定型药物相比，往往有不同的理，往往有不同的理化特性：包括熔点、化学反应性、外观溶解化特性：包括熔点、化学反应性、外观溶解度、溶解速率、旋光性和力学性能、蒸汽压度、溶解速率、旋光性和力学性能、蒸汽压和密度等。这些都直接影响到药品的贮存和和密度等。这些都直接影响到药品的贮存和生产，以及药品的稳定性、溶解度和生物利生产，以及药品的稳定性、溶解度和生物利用度。用度。因此，可能影响药品的质量、安全性因此，可能影响药品的质量、安全性和疗效

12、。和疗效。FDA, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism (Dec. 2004) (Draft Guidance)美国美国FDA仿制品药物申请指南明确指出仿制品药物申请指南明确指出这也是很多仿制品药物与原药的差异所在。这也是很多仿制品药物与原药的差异所在。23o 世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿托伐他汀（托伐他汀（atorvastatinatorvastatin，立普妥，立普妥，LipitorLipitor）。）。这只由前华纳这只由前华纳- -兰伯特科学家兰伯特科学家2020多年前研发的多年前研发的“重

13、磅之王重磅之王”，是医药界的商业奇迹，是医药界的商业奇迹， 先后为先后为辉瑞带来了辉瑞带来了10001000多亿美元的销售额。多亿美元的销售额。o 他汀类药是占中国调血脂市场份额最大的药品他汀类药是占中国调血脂市场份额最大的药品类别之一，拥有非常广阔的市场空间类别之一，拥有非常广阔的市场空间市场前景市场前景24市场前景市场前景25合成路线及其选择合成路线及其选择阿托伐他汀钙的化学结构可以分为两部分：阿托伐他汀钙的化学结构可以分为两部分：取代的吡咯环结构取代的吡咯环结构（主环）（主环）手性手性3 3，5 5一顺式双羟基庚酸结构一顺式双羟基庚酸结构( (侧链侧链) )。26合成路线及其选择合成路线

14、及其选择策略一策略一( (线性合成线性合成) )：先合成出取代的吡咯环，然后在环上引入手性先合成出取代的吡咯环，然后在环上引入手性的的3 3，5-5-顺式顺式双羟基庚酸结构双羟基庚酸结构27胺胺 化化酰胺化酰胺化 水水 解解环环 合合水解水解 缩合缩合 线性合成方法线性合成方法1:1:苯乙胺拆分苯乙胺拆分28外消旋内酯外消旋内酯线性合成方法线性合成方法1:1:苯乙胺拆分苯乙胺拆分29线性合成方法线性合成方法1:1:苯乙胺拆分苯乙胺拆分R-(+) 94%e.e.30线性合成方法线性合成方法1:1:苯乙胺拆分苯乙胺拆分31线性合成方法线性合成方法2:2:手性手性AdoalAdoal缩合缩合R,R：

15、R,S=97:3Adoal缩合缩合酯交换酯交换缩合缩合32合成路线及其选择合成路线及其选择策略二策略二( (汇聚合成汇聚合成) )：首先制备手性的首先制备手性的3 3，5 5一顺式双羟基庚酸片段，一顺式双羟基庚酸片段，然后与然后与1 1，4 4二羰基化合物环合为取代吡咯，得二羰基化合物环合为取代吡咯，得到目标产物到目标产物33汇聚合成方法汇聚合成方法1 1：Paal一Knorr缩合34汇聚合成方法汇聚合成方法2 2：“aza一wittig”反应35路线选择路线选择o 线性合成策略：线性合成策略： 先合成出取代吡咯环再延伸碳链形成侧链。主要有两种先合成出取代吡咯环再延伸碳链形成侧链。主要有两种方

16、法，一是苯乙胺拆分法，二是手性的方法，一是苯乙胺拆分法，二是手性的AdoalAdoal缩合。缩合。o 汇聚合成策略汇聚合成策略: : 主环和侧链分开来合成，可以分别控制主环和侧链主环和侧链分开来合成，可以分别控制主环和侧链的质量。的质量。o 策略二较早的引入了手性基团，可以节省成本，比策略二较早的引入了手性基团，可以节省成本，比线性的合成策略更为实用线性的合成策略更为实用, ,更利于工业化。更利于工业化。36汇聚合成方法汇聚合成方法1 1：37阿托伐他汀中间体的合成阿托伐他汀中间体的合成侧链：侧链：(3R，5R)-7-氨基氨基-3，5二羟基庚酸酯衍生物二羟基庚酸酯衍生物主环：主环：1，4-二羰

17、基化合物二羰基化合物(4-氟氟-2-甲基甲基-1-氧丙基氧丙基-氧代氧代-N，-二苯基苯丁酰胺二苯基苯丁酰胺)38阿托伐他汀阿托伐他汀主主环环的合成的合成o 1 1, ,4 4- -二酮二酮主主环环合成路线合成路线 Stetter反应反应Knovengal反应反应39Stetter反应反应40阿托伐他汀阿托伐他汀主主环环的合成的合成o 1 1, ,4 4- -二酮二酮主主环环合成路线合成路线2 241阿托伐他汀阿托伐他汀侧链合成路线侧链合成路线脱保护脱保护-90-90，选择性还原，选择性还原双羟基上双羟基上缩酮保护基缩酮保护基氰基还原胺化氰基还原胺化KanekaKaneka醇醇42阿托伐他汀阿

18、托伐他汀侧链与主环缩合侧链与主环缩合o Paal一一Knorr缩合：缩合：1,4-二酮与氨或伯胺脱水缩合二酮与氨或伯胺脱水缩合形成吡咯环的经典的方法形成吡咯环的经典的方法庚烷庚烷: :甲苯甲苯: :四氢呋喃（四氢呋喃（4:1:14:1:1）作混合溶剂）作混合溶剂新戊酸作催化剂缩合新戊酸作催化剂缩合43阿托伐他钙阿托伐他钙成钙盐成钙盐 44454647484950515253“超级他汀超级他汀”2007 2007 阿斯利康制药有限公司阿斯利康制药有限公司 可定（瑞舒伐他汀）可定（瑞舒伐他汀） 中国上市中国上市 Witting反应反应 54瑞舒伐他汀合成瑞舒伐他汀合成母核母核KnovengalKnovengal反应反应 环合环合 氧化氧化 甲甲 胺化胺化 甲磺酰化甲磺酰化还原还原 氧化氧化 55瑞舒伐他汀合成瑞舒伐他汀合成侧链侧链羟基保护