卡巴他赛说明书

1、化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#资料 5# 药品说明书目录5.1 说明书样稿25.2 起草说明13参考文献131/141化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#5.1 说明书样稿核准日期：年月日修改日期：年月日卡巴他赛注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：卡巴他赛注射液汉语拼音： KabatasaiZhusheye英文名称： Cabazitaxel Injection【成份】本品活性成份：卡巴他赛化学名称：(2 ,5 ,7 ,10 -4,13-乙)酰基 -13-(2R,3S)-3-( 叔丁氧基羰基 )氨基 -2- 羟基-3-苯丙酸 )-1- 羟基 -7

2、,10-二甲氧基 -9-氧代 -5,20-环氧紫杉烷 -11-烯-2-苯甲酰氧基化学结构式：分子式： C45H57NO14分子量： 835.93辅料：聚山梨酯80 和柠檬酸【性状】本品为无色至黄色澄清油状液体。【适应症】卡巴他赛是一种微管抑制剂，与泼尼松联用，用于接受过多西他赛治疗方案的激素难治性转移性前列腺癌患者的治疗。【规格】卡巴他赛注射液： 1.5mL： 60mg；注射用稀释剂： 5.7mL 的 13%（ w/w ）乙醇溶液。【用法用量】（ 1）一般剂量信息本品个体剂量按体表面积 （ BSA）25mg/m2 的剂量 1 小时内静脉输注，每 3 周 1 次，在治疗期间与泼尼松联合用药，每天

3、口服泼尼松 10mg。治疗前推荐术前用药 见用法用量（ 3） 。2/142化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#本品应在使用抗癌药品经验丰富的执业医师的监督下给药， 在诊断试剂和治疗设施齐全的情况下，才有可能合理控制并发症。在给药前，本品需稀释两次见用法用量（ 5）。不能使用聚氯乙烯（ PVC）输液容器和聚氨酯（ PU）输液器材制备卡巴他赛输液及给药 见用法用量（ 5） 。（ 2）剂量调整当病人发生下列不良反应时，应减少剂量至 20mg/m2。表 1 患者发生不良反应时剂量调整毒性剂量调整1500/mm 3，然后尽管使用包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等推迟治疗，直到中性粒细胞数合适的

4、药物，但长时间（超过1 周）中性粒细胞减少本品剂量至 20mg/m 2，使用 G-CSF 作为二级减少等级 3预防。推迟治疗，直到改善或恢复且中性粒细胞计数中性粒细胞减少性发热1500/mm3，然后减少本品剂量至20mg/m2，使用G-CSF 作为二级预防。尽管使用适当的药物治疗以及补充液体和电解推迟治疗，直到改善或恢复，然后减少本品剂量质，但腹泻或持续性腹泻 3级至 20mg/m 2。按 20mg/m2 剂量给药，如果患者持续发生上述任何不良反应，应停止治疗。（ 3）术前用药30 分钟前应先静脉注射下面药为了降低过敏反应严重程度及风险，给予卡巴他赛物：抗组织胺剂（右氯苯那敏5 mg 或苯海拉

5、明 25mg 或等剂量抗组织胺药） 。皮质甾体（地塞米松8 mg 或等剂量的甾体）。H2 受体拮抗剂（雷尼替丁50mg 或等剂量的 H2 受体拮抗剂）。假如需要，推荐口服或静脉输注止吐剂预防。（ 4）给药注意事项卡巴他赛是一种细胞毒类抗癌药物，在操作和制备卡巴他赛溶液时应谨慎，应考虑使用密封装置和个人防护设备（如手套），并拟定操作程序。如果卡巴他赛注射液、 第一次稀释溶液、第二次稀释溶液（最终溶液）与皮肤接触，立即用肥皂水彻底冲洗。如果卡巴他赛注射液、第一次稀释溶液、第二次稀释溶液（最终溶液）与粘膜组织接触，立即用水彻底冲洗。（ 5）使用指导聚氯乙烯（ PVC）输液容器和聚氨酯输液设备不能用于

6、卡巴他赛静脉输液的制备及给药。混合和稀释之前仔细阅读操作说明部分；本品在给药前需稀释两次；请遵循下面的制备指南，操作不当可能导致药物过量。 见药物过量 。制备第二次稀释溶液（最终输液）时，下面两个稀释步骤必须在无菌条件下操作。检查本品注射液和溶媒，如合理储存，本品应为无色至黄色澄清油状液体。步骤 1-第一次稀释每瓶卡巴他赛注射液必须与配套的整瓶溶媒混合，复溶后得10mg/mL 溶液。抽取稀释剂后将针插至卡巴他赛注射液瓶的内壁，缓慢注入防止起泡。抽走注射器和针头，将初始稀释溶液轻轻反复倒置至少45 秒，以确保药物和稀释剂完全混合，不要振摇。将溶液静置几分钟使泡沫消散，并检查溶液均匀性，应无可见颗

7、粒，在继续制备之3/143化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#前不要求泡沫完全消失。给药前初始稀释溶液 （卡巴他赛 10mg/mL）需要进一步稀释。第二次稀释应立即（30分钟内）完成，最终输液的制备详见步骤 2。步骤 2-第二次（最终）稀释使用刻度注射器，在不含 PVC 且装有 0.9%氯化钠或 5%葡萄糖输液的 250mL 无菌容器中，将步骤 1 中 10mg/mL 溶液进一步稀释。如果需要的剂量超过 65mg，使用更大体 积 的输 液 容 器 稀 释 ， 使浓 度 不 超过 0.26mg/mL 。 最 终 静 脉 输 液浓 度 应 为0.10mg/mL0.26mg/mL。卡巴他赛不能

8、与其他药物混合。 抽走注射器后倒置袋子或瓶子， 彻底混合最终输液。最终输液（在 0.9%氯化钠溶液或 5%葡萄糖溶液中）室温下须在 8 小时内（含 1 小时输液时间）或冷藏条件下 24 小时内（含 1 小时输液时间）用完。最终的输液为过饱和溶液，一段时间后溶液可能析晶，如果析晶则不能使用，应丢弃。给药前检查可见异物、是否结晶和颜色变化。如果本品在第一次稀释或第二次稀释时不澄清或发生沉淀，应丢弃。应丢弃任何未使用的部分。（ 6）给药方法室温下本品的最终输液应在1 小时内静脉输注。给药时用标准孔径0.22 m在线过滤器（简称0.2 m滤器）过滤。本品最终输液应立即使用；在特殊贮存条件下可以延长，如

9、室温下8小时（含 1小时输液时间）或冷藏条件下24 小时（含 1 小时输液时间） 见用法用量（ 5） 。【不良反应】下列严重不良反应的详细论述详见说明书其它章节。中性粒细胞减少 见注意事项（ 1） 。过敏反应 见注意事项（ 2）。胃肠道功能紊乱 见注意事项（ 3） 。肾功能衰竭 见注意事项（ 4） 。（ 1）临床试验因临床试验在各种不同条件下进行， 所观察到的不良反应发生率不能与其他试验的发生率进行比较，也不能反映临床实践中的发生率。在一项随机临床试验中，对 371 例激素难治性转移性前列腺癌患者进行治疗，通过比较米托蒽醌加泼尼松和卡巴他赛加泼尼松以评估安全性。在 30 天的最终药物剂量研究中

10、，非病情恶化引起的死亡，卡巴他赛治疗组有 18 例（5%）、米托蒽醌治疗组为 3 例（<1%）。在卡巴他赛治疗组中，最常见的致命性不良反应是感染（ n=5）和肾衰（ n=4）。大多数（ 4/5 患者）与致命和感染相关的不良反应发生在单剂量给药后；在卡巴他赛治疗组中，其它致命性不良反应有心室纤颤、脑出血和呼吸困难。等级为 1-4 级最常见（ 10%）的不良反应是贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、疲劳、恶心、呕吐、便秘、虚弱、腹痛、血尿、背痛、厌食、周围神经病变、发热、呼吸困难、味觉障碍、咳嗽、关节痛和脱发。接受卡巴他赛治疗的患者中最常见（ 5%）的 3-4 级不良反应是中

11、性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、中性粒细胞减性少发热、腹泻、疲劳和虚弱。因不良药物反应停止治疗的患者中卡巴他赛组占 18%、米托蒽醌组占 8%；卡巴他赛组中导致停药的最常见的不良反应是中性粒细胞减少和肾衰； 卡巴他赛组 12%的患者以及米托蒽醌组 4%的患者减少剂量，卡巴他赛组 28%的患者以及米托蒽醌组 15%的患4/144化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#者延迟给药。表 2 不良反应发生率和血液异常（接受卡巴他赛加泼尼松或米托蒽醌加泼尼松治疗的患者）3 周 /次 25mg/m 2卡巴他赛与每天3 周 /次 12mg/m 2米托蒽醌与每天10mg 泼尼松联用， n=37110mg 泼

12、尼松联用， n=3711-4 级 n（ %）3-4 级 n（ %）1-4 级 n（ %）3-4 级 n（%）任何不良反应血液和淋巴系统疾病中性粒细胞减少347（ 94%）303（ 82%）325（ 87%）215（ 58%）中性粒细胞减少性发热27（ 7%）27（ 7%）5（ 1%）5（ 1%）贫血 2361（ 98%）39（ 11%）302（ 82%）18（ 5%）白细胞减少 2355（ 96%）253（ 69%）343（ 93%）157（ 42%）血小板减少 2176（ 48%）15（ 4%）160（ 43%）6（ 2%）心脏疾病心律失常 218（ 5%）4（1%）6（ 2%）1（ <

13、;1%）胃肠道疾病腹泻173（ 47%）23（ 6%）39（ 11%）1（ <1%）恶心127（ 34%）7（2%）85（ 23%）1（ <1%）呕吐83（ 22%）6（2%）38（ 10%）0便秘76（ 20%）4（1%）57（ 15%）2（ <1%）腹痛 464（ 17%）7（2%）23（ 6%）0消化不良 536（ 10%）09（ 2%）0一般疾病和给药部位情况疲劳136（ 37%）18（ 5%）102（ 27%）11（ 3%）虚弱76（ 20%）17（ 5%）46（ 12%）9（ 2%）发热45（ 12%）4（1%）23（ 6%）1（ <1%）周围水肿34（ 9

14、%）2（<1% ）34（ 9%）2（ <1%）粘膜炎症22（ 6%）2（<1% ）10（ 3%）1（ <1%）疼痛20（ 5%）4（1%）18（ 5%）7（ 2%）感染和虫染泌尿道感染 529（ 8%）6（2%）12（ 3%）4（ 1%）调查体重减轻32（ 9%）028（ 8%）1（ <1%）代谢和营养疾病厌食59（ 16%）3（ <1% ）39（ 11%）3（ <1%）脱水18（ 5%）8（2%）10（ 3%）3（ <1%）肌肉骨骼和结缔组织疾病背痛60（ 16%）14（ 4%）45（ 12%）11（ 3%）关节痛39（ 11%）4（1%）31

15、（ 8%）4（ 1%）肌肉痉挛27（ 7%）010（ 3%）0神经系统疾病周围神经病变 750（ 13%）3（ <1% ）39（ 11%）3（ <1%）味觉障碍41（ 11%）015（ 4%）0眩晕30（ 8%）021（ 6%）2（ <1%）头痛28（ 8%）019（ 5%）0肾和泌尿疾病血尿62（ 17%）7（2%）13（ 4%）1（ <1%）排尿困难25（ 7%）05（ 1%）0呼吸、胸和纵隔疾患呼吸困难43（ 12%）4（1%）16（ 4%）2（ <1%）咳嗽40（ 11%）022（ 6%）05/145化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#皮肤和皮下组织

16、疾患脱发37（ 10%）018（ 5%）0血管疾患低血压20（ 5%）2（ <1% ）9（ 2%）1（ <1%）中位治疗时间6 周4 周1用氯化钠 CTCAT 分级，版本 32根据实验室值，卡巴他赛：n=369 ，米托蒽醌： n=370 。3 包括心房颤动、心房扑动、房性心动过速、完全性房室传导阻滞、心动过缓、心悸、室上心动过速、快速性心律失常和心动过速。4 包括腹部不适、下腹痛、上腹痛、腹部压缩和GI 疼痛。5 包括胃食管反流疾病和反流性胃炎。6 包括尿路肠球菌感染和尿路真菌感染。7 包括周围运动神经病变和周围感觉神经病变。中性粒细胞减少及相关临床事件5 例患者发生致死性不良反应

17、事件 （脓毒血症或败血症休克） ，全部患者伴有 4 级中性粒细胞减少， 1 例发生中性粒细胞减少性发热。另外， 1 例患者因无记载的中性粒细胞感染而死亡； 22 例（ 6%）患者因中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热、感染或脓毒血症而停止卡巴他赛的治疗。 卡巴他赛组中导致停止治疗的最常见不良反应是中性粒细胞减少（ 2%）。血尿血尿不良事件包括那些需要医学干预的事件，在卡巴他赛治疗组患者中更常见。卡巴他赛治疗组中 2级的血尿发生率是6%，米托蒽醌治疗组为2%。其它与血尿相关的因素，组间平衡良好，不作为卡巴他赛组血尿发生率增加的原因。肝实验异常3-4 级 AST 增加、 ALT 增加及胆红素增加的

18、发生率均 1%。65 岁及以上患者 1-4 级不良反应发生率较年轻患者高（ 5%），分别为：疲劳（ 40% vs 30%）、中性粒细胞减少（ 97% vs 89%）、虚弱（ 24% vs 15%）、发热（ 15% vs 8%），眩晕（ 10% vs 5%）、泌尿道感染（ 10% vs 3%）和脱水（ 7% vs 2%）。65 岁及以上患者 3-4 级不良反应率较年轻患者高：中性粒细胞减少（ 87% vs 74%）和中性粒细胞减少性发热（ 8% vs 6%） 见特殊人群用药（ 5）。（ 2）上市后试验临床试验和 /或上市后监测到不良反应（胃肠道反应： 胃炎和肠梗阻）已确定，因数据来自于数量未知的

19、人群，无法精确估计发生频率。【禁忌】3（ 1）中性粒细胞数 1500/mm的患者禁用。 见用法用量（ 2）（ 2）卡巴他赛或聚山梨酯80 严重过敏史的患者禁用本品。 见注意事项（ 1） 【注意事项】（ 1）中性粒细胞减少5 例患者发生致死性不良反应事件 （脓毒血症或败血症休克） ，全部患者伴有 4 级中性粒细胞减少， 1 例发生中性粒细胞减少性发热。另外， 1 例患者因无记载的中性粒细胞感染而死亡。可以给予 G-CSF 以减少与卡巴他赛使用相关的中性粒细胞减少并发症的风险。具有高危临床特征的患者（年龄>65 岁、体能差、数次中性粒细胞减少性发热、经历放疗、营养差或其它严重并发症） 容易增

20、加长期中性粒细胞并发症， 应考虑使用 G-CSF6/146化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#初期预防。在所有可能存在中性粒细胞减少并发症风险的患者中应考虑使用G-CSF 治疗和二次预防。每周对全血细胞计数进行监测必不可少，如果需要，在第一个疗程和每个疗程前可以调整剂量见用法用量（ 2） 。3中性粒细胞数 1500/mm的患者不应给予卡巴他赛见禁忌（ 4） 。尽管给予适当药物（如G-CSF），患者发生中性粒细胞减少性发热或长期（大于一周）中性粒细胞减少时都应降低卡巴他赛剂量见用法用量（ 2） 。只有当中性粒细胞计数恢复至>1500/mm3 的患者才能重新使用卡巴他赛 见禁忌（4）。

21、（ 2）过敏反应输注卡巴他赛前，患者应术前给药 见用法用量（ 3）。应密切观察患者有无过敏反应，特别是首次和第二次输液时， 在开始输注卡巴他赛的几分钟内便可能发生过敏反应，因此应准备能治疗低血压和支气管痉挛的设备和仪器。若发生严重的过敏反应，包括普遍性皮疹 /红斑、低血压和支气管痉挛， 需立即停止输注并给予适当的治疗。 有严重过敏反应史的患者不应使用卡巴他赛 见禁忌（ 4） 。（ 3）胃肠功能紊乱有时可能发生恶心、呕吐和严重的腹泻。在随机临床试验中发生与腹泻和电解质紊乱相关的死亡。严重的腹泻和电解质紊乱须密切监测。需要时应补液、抗腹泻或使用止吐药物对患者进行治疗。如果患者发生等级 3的腹泻可能

22、需要延迟治疗或减少剂量 见用法用量（ 2） 。使用卡巴他赛治疗的患者中出现胃肠道出血、穿孔、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性肠炎等致命后果 见不良反应（ 2）。随着中性粒细胞减少，年老、使用类固醇、与 NSAIDs 药物或抗血小板治疗或抗凝血剂联用以及有盆腔放疗或粘连或溃疡和胃肠道出血病史的患者风险增加。不管中性粒细胞减少与否，早期可能出现严重的胃肠道毒性，应评估腹痛及触痛、发热、持续便秘及腹泻并及时治疗；必要时，推迟治疗或中断使用卡巴他赛。（ 4）肾功能衰竭随机临床试验中报道的肾功能衰竭，包括 4 例有致命结果。大多数病例发生伴随脓毒血症、脱水或尿路梗阻 见不良反应（ 1） 。一些死亡因

23、肾功能衰竭而没有明确的病因，应采取适当措施确定肾功能衰竭的原因并积极治疗。（ 5）老年患者在随机临床试验中， 3/131（2%）患者 <65 岁和 15/240（ 6%） 65岁患者在最后一次卡巴他赛给药 30 天内死于疾病恶化外的其它原因， 65岁患者发生某些不良反应的可能性增加，包括中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性发热 见不良反应（ 1）及特殊人群用药（ 5）。（ 6）肝损伤未进行肝损伤试验。随机临床试验中不包括肝损伤患者（总胆红素ULN 或 AST和/或 ALT1.5 ×ULN）。卡巴他被广泛代谢且肝功能受损可能增加卡巴他赛的浓度。接受卡巴他赛同类药物的患者，会加重肝损伤

24、和威胁生命并发症的风险。患者接受卡巴他赛同类药物时，肝损伤增加严重和危及生命并发症的风险。卡巴他赛不应给予肝损伤患者（总胆红素 ULN或 AST 和/或 ALT1.5 × ULN）。（ 7）妊娠妊娠期用药对胎儿危险 D 类；妊娠期妇女用药可能引起胎儿伤害。 在大鼠和兔的非临床研究中，暴露量显著低于推荐的人用剂量，卡巴他赛有胚胎毒性、胎儿毒性以及引起流产。7/147化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#卡巴他赛在妊娠妇女中无充分严格的对照研究，如果妊娠期间使用此药，或患者使用时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。有生育能力的妇女，在卡巴他赛治疗期间应劝告以避免怀孕 见特殊人群用药（

25、1） 。【孕妇及哺乳期妇女用药】（ 1）孕妇妊娠期用药对胎儿危险D 类，见【注意事项】 。妊娠期妇女用药可引起致命性伤害；孕妇中无充分的对照研究。大鼠和兔子的非临床研究表明，卡巴他赛有胚胎毒性、胎儿毒性及致流产。事实证明，妊娠 17 天的大鼠，以 0.08mg/kg 剂量（约 0.02 倍最大推荐人用剂量 MRHD ）单次静脉注射，在 24 小时内卡巴他赛穿过胎盘屏障。在雌鼠器官形成时，以每天一次 0.16mg/kg/天剂量（推荐人用剂量下，约 0.02-0.06 倍癌症患者 Cmax）给药，导致包括植入后丢失增加、胚胎和胎儿死亡在内的孕鼠及胚胎毒性。以 0.08mg/kg（约 0.02 倍

26、Cmax 在 MRHD 下）剂量给药，胎儿出生体重降低意味着与骨骼骨化延迟有关， 卡巴他赛在大鼠或兔子中的暴露水平明显低于预期的人类暴露量，且子宫内暴露未导致胎儿异常。如果在怀孕期间给药或患者在服药期间怀孕，应该告知患者对胎儿有潜在危险。计划生育的女性，使用 JEVTANA 期间建议采取避孕措施。（ 2）哺乳期妇女卡巴他赛或卡巴他赛代谢物通过哺乳期大鼠的乳汁分泌， 这种药物是否在母乳中分泌尚不清楚。 2 小时内以卡巴他赛 0.08mg/kg（约 0.02 倍人类最大推荐剂量）单剂量注射给予哺乳期大鼠，在哺乳期小鼠的胃里发现放射性卡巴他赛相关物质，检测长达 24 小时。大约 1.5%剂量（经乳汁

27、计算得到） 输送至母体， 因为大多数药物通过母乳分泌，由此导致婴儿潜在的严重不良反应。 考虑药物对妇女的重要性以决定是否停止哺乳或停用药物。【儿童用药】对于儿科患者，卡巴他赛的安全性和有效性尚不明确。【老年用药】基于群体药代动力学分析，小于 65 岁（n=100）和大于 65 岁（n = 70）的患者中未发现卡巴他赛显著的药代动力学差异。371 名前列腺癌患者通过每3 周一次卡巴他赛与强的松联合治疗，65 岁或以上患者240 名（ 64.7%），75 岁患者 70 名（18.9%），65 岁或以上患者和较年轻患者中均未发现整体有效性的差异。老年人（ 65岁）发生某些不良反应的可能性更大，中性粒

28、细胞减少、疲劳、无力、发热、头晕、尿路感染和脱水的发生率均比年轻患高 5%见不良反应（1）。【药物相互作用】临床上未进行正式的药物间相互作用试验。泼尼松或泼尼松龙日剂量 10mg 不影响卡巴他赛的药代动力学。（ 1）可能增加卡巴他赛血药浓度的药物CYP3A4 抑制剂：卡巴他赛经 CYP3A 一级代谢 见临床药理学（ 12.3） 。尽管没对卡巴他赛进行正式的药物相互作用试验， 但与强 CYP3A 抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、印地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那维、泰利霉素、伏立康唑）联合用药，将增加卡巴他赛血药浓度。因此，应避免与强CYP3A 抑制剂联用，使用中等 CYP3A

29、 抑制剂时应小心谨慎。8/148化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#（ 2）可能减少卡巴他赛血药浓度的药物CYP3A4 诱导剂：尽管没对卡巴他赛进行正式的药物相互作用试验，但与强 CYP3A诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福，利福喷丁、苯巴比妥）联合用药，将降低卡巴他赛血药浓度。因此，应避免与强 CYP3A 诱导剂联用，此外，患者应避免服用圣约翰草（ St. John s Wort）。【药物过量】本品过量无解药；药物过量是由操作不当引起，在混合和稀释前请仔细阅读【用法用量】完整章节；药物过量并发症包括不良反应的恶化，如骨髓抑制和胃肠功能紊乱；过量使用会导致致命后果。如果药物过量，患

30、者应住进能密切监测生命信号、化学和特殊功能的专业防护室；当发现药物过量，患者应尽快接受 G-CSF 治疗，必要时应采取其他适当的对症措施。【临床试验】一项对接受过多西他赛治疗过的激素难治性转移性前列腺癌患者进行的随机、开放、国际多中心研究，以评价卡巴他赛与泼尼松联用的疗效和安全性。总共 755 例患者，被随机安排接受卡巴他赛治疗， 每 3 周一次以 25mg/m2 静脉输注，同时每天口服泼尼松10mg（n=378），最长 10 个疗程；或接受米托蒽醌治疗，每3 周一次以 12mg/m2 静脉输注，同时每天口服泼尼松10mg（ n=377），最长 10 个疗程。这项研究在 18 岁以上的激素难治

31、转移性前列腺癌患者中进行，通过RECIST 标准衡量或者通过 PSA 升高或出现新病灶不可测量性疾病衡量以及 ECOG（美国东部肿瘤协作组）体能状态 0-2 衡量，患者中性粒细胞 >1500/mm3、血小板 >100000/mm3、血红蛋白>10g/dL、肌酐 <1.5 倍 ULN （正常上限）、总胆红素 < 1 倍 ULN 、 AST<1.5 倍 ULN 和ALT<1.5 倍 ULN 。过去 6 个月有充血性心衰、心肌梗死、非控制性心律失常、心绞痛和/或高血压病史的患者不在本研究范围内。ECOG 体能评分（ 0-2）。群体统计数据，包括年龄、种族以及

32、在治疗组间平均分配在卡巴他赛组中，中位年龄为68 岁（范围 46-92）、各组种族分布为83.9%白人、 6.9%亚裔、 5.3%黑人及 4%其他种群。卡巴他赛组与对照组疗效对比结果见表3和图 1。表 3 激素难治转移前列腺癌患者卡巴他赛治疗疗效（意向性治疗分析）卡巴他赛 +泼尼松 n=378米托蒽醌 +泼尼松 n=377总生存死亡率（ %）234（61.9%）279（ 74%）中位生存（月） （95% CI ）15.1（14.1-16.3 ）12.7（ 11.6-13.7）风险比0.70（ 0.59-0.83）P 值 0.0001用 Cox 模型评估风险比；卡巴他赛风险比小于1 有利9/14

33、9化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#图 1 Kaplan-Meier 总体生存曲线研究评估肿瘤反应， 卡巴他赛组高于米托蒽醌组， 分别为 14.4%（95%CI：9.6-19.3）及 4.4%（95%CI：1.6-7.2），p=0.0005。【药理毒理】作用机理卡巴他赛是一种微管抑制剂，卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好了的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能的发挥。药效学卡巴他赛对小鼠中移入的人类晚期瘤显示了抗肿瘤活性， 卡巴他赛对多西他赛敏感的肿瘤有活性。此外，在对化疗（包括多西他赛）不敏感的肿瘤模型中，卡巴他赛仍显示活性。毒

34、理研究未进行长期动物试验以评价卡巴他赛的潜在致癌性。大鼠体内微核试验显示， 剂量 0.5mg/kg时诱导微核增加，卡巴他赛致突变呈阳性。在体外人淋巴细胞试验中，虽然没有诱发结构异常，卡巴他赛使未经代谢活化（或经代谢活化）数据偏差变大。细菌回复突变 （Ames）试验显示卡巴他赛无致突变性， 体内遗传毒性结果呈阳性，且与化合物的药理学活性一致（抑制微管解聚） 。卡巴他赛可能会损害人体生殖能力。在一项针对雌性大鼠中的生殖研究中，分别以卡巴他赛 0.05、0.1 或 0.2mg/kg/day 的剂量给药，结果显示对交配或怀孕没有影响。在0.2mg/kg/day 剂量下植入前损失增加，剂量 0.1mg/

35、kg/day（基于人临床暴露量Cmax 的0.02-0.06 倍）时早期胚胎吸收增加。在遵循临床推荐给药方案的多周期试验中， 5mg/kg 剂量（约为推荐剂量下癌症患者的 AUC ）观察到子宫萎缩；剂量 1mg/kg（约 0.2 倍临床推荐剂量 AUC ）出现黄体坏死。0.05、0.1 或 0.2 mg/kg/day 剂量下卡巴他赛不影响雄性大鼠交配或生育，但在遵循临床推荐给药方案的多周期试验中，以 1mg/kg（约 0.2-0.35 倍癌症患者推荐剂量AUC ）10 / 1410化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#剂量静脉注射卡巴他赛，在大鼠中观察到精囊萎缩和生精小管萎缩，以 0.5m

36、g/kg（约 1/10 癌症患者推荐剂量 AUC ）的剂量给药，在犬中观察到小睾丸退化（附睾中最小上皮单细胞坏死）。【药代动力学】在 170 例实体瘤患者中每周一次或每 3 周一次给予剂量 1030mg/m2，并对人体药代动力学进行分析。吸收基于人体药代动力学分析， 每 3 周一次静脉输注卡巴他赛 25mg/m2 后，转移前列腺癌患者平均 Cmax 为 226 ng/mL （CV 107%），达峰时间（ Tmax）为输注终点 1 小时，转移前列腺癌患者平均 AUC 为 991 ng ·h/mL （CV 34%）。晚期实体瘤患者中， 1030 mg/m2 的剂量下未观察到较大差异。分布

37、稳态表观分布容积（ Vss）为 4864L（ BSA 中间值 1.84m2 的患者为 2643 L/m2）。在体外，卡巴他赛与血清蛋白的结合率为89%92%，浓度高达 50000 ng/mL 仍未饱和，大于临床试验中观察到的最高浓度。卡巴他赛主要与人血清白蛋白（82%）和脂蛋白（ HDL 88%、 LDL 70%和 VLDL 56%）结合。在体外，人血中血液-血浆浓度比为0.900.99，表明卡巴他赛在血液和血浆中分布平均。代谢卡巴他赛在肝脏中被充分代谢（ >95%），主要被 CYP3A4/5 同工酶（ 80%90%）代谢以及被 CYP2C8 代谢至较低程度。在人血浆内，卡巴他赛为主要循

38、环成分；在血浆中检出7 个代谢物（包括来自O-脱甲基化的 3 个活性代谢物），最重要的一个占卡巴他赛暴露量的5%，约 20 个卡巴他赛代谢物经尿液和粪便排泄。根据体外研究，卡巴他赛抑制其它CYP 同工酶底物（1A2、-2B6、-2C9、-2C8、-2C19、-2E1、 -2D6 和 3A4/5 ）可能性较低；另外，在体外卡巴他赛不诱导CYP 同工酶（ -1A 、-2C 和-3A ）。一项在11 例晚期癌症患者中进行的药物相互作用研究显示，卡巴他赛（25mg/m2单剂量给药1 小时）不能改变血浆中咪达唑仑 （一种 CYP3A 探针底物）的水平，因此，在体内卡巴他赛不是 CYP3A 抑制剂。消除1

39、4卡巴他赛的给药剂量被消除。 卡巴他静脉输注 25mg/m2C-1 小时，2 周内约 80%赛大量代谢物在粪中排泄（剂量的76%）；而卡巴他赛及其代谢物在肾脏中的排泄量占剂量的 3.7%（尿中未变化药物占2.3%）。基于人体药代动力学分析， 卡巴他赛血浆清除率为 48.5 L/h（CV 39%；BSA 中间值1.84m2 患者为 26.4L/h/m2），静脉输注1 小时，血浆中卡巴他赛浓度采用三房室药代动力学模型表述， -、-和 -半衰期分别为 4 分钟、 2 小时和 95 小时。肾损伤卡巴他赛少量经肾排泄， 在肾损伤的患者中未对卡巴他赛进行正式药代动力学试验。170 例患者包括 14 例中度

40、肾损伤（ 30mL/min CLcr<50mL/min）患者及 59 例轻度肾损伤（ 50mL/minCLcr<80mL/min）患者的药代动力学分析显示，轻至中度肾损伤对卡巴的药代动力学没有显著性影响；未找到严重肾功能受损患者或晚期肾病患者的数据 见特殊人群用药（ 6）。肝损伤未进行正式的肝损伤试验，卡巴他赛在肝脏内被充分代谢，肝损伤可能导致血药浓度的增加 见注意事项（ 6）和特殊人群用药（ 7） 。11 / 1411化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#药物相互作用在体外，卡巴他赛主要被 CYP3A 代谢，强 CYP3A 诱导剂或抑制剂会影响卡巴他赛的药代动力学。每天给予

41、10 mg 泼尼松或泼尼松龙并不影响卡巴他赛的药代动力学。在体外，卡巴他赛不会抑制多药耐药蛋白 1（MRP1）、2（MRP2）或有机正离子载体（ OCT1）；在体外卡巴他赛抑制 P-gp、BRCP 和有机阴离子转运多肽的转运；然而 25mg/m2 剂量下卡巴他赛抑制 MRPs、 OCT1、P-gp、BCRP、 OATP1B1 或 OATP1B3 的体内风险较低。在体外，卡巴他赛是 P-gp 底物，不是 MRP1、MRP2 或 BCRP 底物。特殊患者人群（ 1）孕妇妊娠期用药对胎儿危险D 类，见【注意事项】 。妊娠期妇女用药可引起致命性伤害；孕妇中无充分的对照研究。大鼠和兔子的非临床研究表明，

42、卡巴他赛有胚胎毒性、胎儿毒性及致流产。事实证明，妊娠 17 天的大鼠，以 0.08mg/kg 剂量（约 0.02 倍最大推荐人用剂量 dose-MRHD ）单次静脉注射，在 24 小时内卡巴他赛穿过胎盘屏障。在雌鼠器官形成时，以每天一次 0.16mg/kg/天剂量（推荐人用剂量下，约 0.02-0.06 倍癌症患者 Cmax）给药，导致包括植入后丢失增加、胚胎和胎儿死亡在内的孕鼠及胚胎毒性。以 0.08mg/kg（约 0.02 倍 Cmax MRHD ）剂量给药，胎儿出生体重降低意味着与骨骼骨化延迟有关， 卡巴他赛在大鼠或兔子中的暴露水平明显低于预期的人类暴露量，且子宫内暴露未导致胎儿异常。如果在怀孕期间给药或患者在服药期间怀孕，应该告知患者对胎儿有潜在危险。计划生育的女性，使用 JEVTANA 期间建议采取避孕措施。（ 2）哺乳期妇女卡巴他赛或卡巴他赛代谢物通过哺乳期大鼠的乳汁分泌， 这种药物是否在母乳中分泌尚不清楚。 2 小时内以卡巴他赛 0.08mg/kg（约 0.02 倍人类最大推荐剂量）单剂量注射给予哺乳期大鼠，在哺乳期小鼠的胃里发现放射性卡巴他赛相关物质，检测长达 24 小时。大约 1.5%剂量（经乳汁计算得到） 输送至母体， 因为大多数药物通