利尿药的合理应用

1、利尿药的合理应用利尿药diuretics是作用于肾，增加电解质及水 排泄、使尿量增多的药物。临床应用很广。常用的利 尿药按它们的效应力分类如下：1咼效利尿药2 中效利尿药3 低效利尿药有咲塞米、依他尼酸及布美他尼包括噻嗪类利尿药及氯酞酮等。 包括留钾利尿药如螺酯，氨苯蝶啶、阿米洛利。碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺。一高效利尿药有咲塞米furosemide,咲喃苯胺酸，依他尼酸etacrynic acid,禾U尿酸,布美他尼bumetanide。 以上三药的药理特性相似，它们作用于髓袢升枝粗段， 能特异性地与Cl-竞争Na+-K+-2C共同转运系统的CI- 结合部位，抑制NaC 再吸收而发挥强大的 利尿

2、作用。【药理作用】三药使肾小管对Na+的 再吸收由原来的99.4%下降为70%80%。在水与电解 质平衡保持于正常水平时，持续给予大剂量咲塞米可 使成人24小时排尿5060升。静注咲塞米可增加肾 血流30%,并见前列腺素E PGE量增加，它在源性 肾功能受损的情况下可发挥保护作用，对急性肾功能 衰竭有利。高效利尿药可使小管液中Na+、Ck浓度，尤其是CI- 的浓度显著增高，因而降低肾的稀释与浓缩功能，排 出大量近于等渗的尿液。同时也增加 Ca2+ Mg2+的 排泄。CI的排出量往往超过Na+，故可出现低氯碱血 症。布美他尼也有磺胺基团，但效价较呋塞米高，量效曲 线提示，0.125mg的布美他尼

3、相当于11.5mg的咲塞米， 通常单次口服0.5mg布美他尼相当于28.7mg咲塞米。【体过程】高效利尿药口服30分钟、静注5分钟 后生效，2小时作用达峰值，维持68小时。布美他 尼与咲塞米，二者的表现分布容积约为 0.15L/kg，血 浆蛋白结合率约95%，然布美他尼的生物利用度是咲 塞米的二倍。可能是由于所需剂量较低而吸收更完全 之故。它们都经肾小球滤过，并通过近曲小管有机酸 转运机制分泌而从尿中排出。约1/3经胆汁排泄，反 复给药不易在体蓄积。【不良反响】1 水与电解质紊乱常为过度利尿 所引起，表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯碱 血症等。低血钾症的病症为恶心、呕吐、腹胀、肌无力及心律

4、失常等，严重时可引起心肌、骨骼肌及肾小 管的器质性损害及肝昏迷，故应注意及时补充钾盐， 加服留钾利尿药可防止或减少低血钾的发生。长期应 用还可引起低血镁、K+和Mg2+之间的在关系已明确， 当低血K+与低血Mg2+同时存在时，如不纠正低血 Mg2+，即使补充K+也不易纠正低血钾。2 高尿酸血症和高氮质血症 前者主要由利尿后血容量降低、胞 外液浓缩，使尿酸经近曲小管的再吸收增加所致。另 一原因是利尿药和尿酸经有机酸分泌途径排出时相互 竞争，长期用药时多数病人可出现高尿酸血症，但临 床痛风的发生率较低。3 胃肠道反响 表现为恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现胃肠出血。4耳 毒性 呈剂量依赖性

5、，表现为眩晕、耳鸣、听力减退或 暂时性耳聋，依他尼酸最易引起，且可发生永久性耳 聋。组织学检查发现耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，淋 巴电解质成分改变，如Na+、Ck浓度的升高等可能与 耳毒有关，耳毒性主要发生在肾衰者使用高剂量利尿 药时。布美他尼的耳毒性最小，为咲塞米的1/6，对听力有缺陷及急性肾衰者宜选用布美他尼。【药物相互作用】氨基苷甙类抗生素及第一、二 代头抱菌素等可增强高效利尿药的耳毒作用，应防止 合用。非甾体抗炎药如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排Na+作用，尤其在血容量降低时。华法林、氯贝特 等可与它们竞争血浆蛋白的结合部位，而增加药物的 毒性。符腔换曲小笛细舶丿血液 、K 1*1 H二中

6、效利嘩嗪类静远曲小管的 离产转运与 【糜嗪类药物 的竹用部位“M十ATP尿药噻嗪类利尿药噻嗪类thiazides利尿药 有共同的根本构造，是由杂环苯并噻二嗪与一个磺酰 胺基-SO2NH2组成。其一系列的衍生物是在2、3、 6位代入不同基团而得。化学构造上的微小改变就能改善药物的吸收，增强利 尿强度，同时减轻对碳酸酐酶的抑制等，按等效剂量 比，本类药物中各个利尿药的效价强度可相差达千倍， 从弱到强的顺序依次为：氯噻嗪chlorothiazide;氢 氯噻嗪hydrochlorothiazide ;氢氟噻嗪hydroflumethiazide；苄氟噻嗪bendroflumethiazide;环戊噻

7、嗪cyclopenthiazide。 但噻嗪类药物的效能一样，所以有效剂量的大小在各 药的实际应用中并无重要意义。 氯酞酮chlortalidon 无噻嗪环构造，但其药理作用相似，故在此一并介绍。【药理作用】1 利尿作用噻嗪类药物作用于髓 袢升枝粗段皮质部远曲小管开场部位抑制 NaCI 的再吸收，此段排Na+量达原尿Na+的10%15%,尿 中除含较多的CI-及 Na+外,还含K+。长期服用可致低 血钾、低血镁。本类药物具有碘酰胺基的构造，对碳 酸酐酶有轻度抑制作用，所以也略增加HCO3的排泄。 2 抗尿崩症作用噻嗪类利尿药能明显减少尿崩症患 者的尿量，主要用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体 性

8、尿崩症。其机制与噻嗪类对磷酸二酯酶的抑制作用 有关，因此增加远曲小管及集合管细胞 cAMP的含量， 后者能提高远曲小管对水的通透性。同时因增加 NaCI 的排出、造成负盐平衡，导致血浆渗透压的降低，减 轻口渴感和减少饮水量，也使胞外容量减少和导致尿 量减少。3 降压作用它们是重要的抗高血压药物， 详见抗高血压药章。【体过程】口服吸收良好，除氯噻嗪吸收率只有 30%35%外,其他噻嗪类药因脂溶性高，吸收率都在 80%以上。它们在体不被代，主要通过肾小球滤过及 近曲小管分泌而排泄，少量由胆汁排泄。其中氢氯噻 嗪的生物利用度约为 70%，有较大的Vd,t1/2为810 小时。本类药物可通过胎盘进入乳

9、汁。【不良反响】1 电解质紊乱 如低血钾、低血镁、 低氯碱血症等。2.潴留现象 如高尿酸血症、高钙血 症，主要是药物减少细胞外液容量，增加近曲小管对 尿酸的再吸收所致，痛风者慎用。3代性变化 与剂 量有关，可致高血糖、高脂血症。致肾素、醛固酮的 过度分泌。对血脂可使血清甘油三酯及低密度脂蛋白- 胆固醇LDL-chO量增加，同时伴有高密度脂蛋白HDL的减少，有报道同时应用 B受体阻断药可防 止利尿药引起的LDL-cho的升高。还可降低糖耐量， 使血糖升高，可能是抑制了胰岛素的分泌或抑制肝 PDE因此使CAMP中介的糖原分解作用加强，糖尿病 者慎用。4.高敏反响 如发热、皮疹、过敏反响。5.其 他

10、 可增高血尿素氮，加重肾功能不良。无尿及对磺胺 过敏者禁用本类药物。三低效利尿药包括留钾利尿药及乙酰唑胺。螺酯spironolactone又名安体舒通antisterone，化构与醛固酮相似，具有抗醛固酮 作用，醛固酮从肾上腺皮质释放后，能进入远曲小管 细胞，并与胞浆同受体结合成醛固酮-受体复合物，然 后移入胞核，并诱导特异 mRNA的形成，后者促进一 种能调控管腔膜对Na+、K+通透性的蛋白质的合成等。 螺酯可与醛固酮竞争醛固酮受体，最终阻碍蛋白质的 合成，因此螺酯能抑制Na+-K+交换，减少Na+的再吸收和钾的分泌，表现出排Na+留K+作用。螺酯的利尿作用不强，起效慢而维时久，其利尿 作用

11、与体醛固酮的浓度有关。仅当体有醛固酮存在时， 它才发挥作用。对切除肾上腺的动物那么无利尿作用。 由于其利尿作用较弱，抑制Na+再吸收量还不到3%, 因此较少单用。常与噻嗪类利尿药或高效利尿药合用 以增强利尿效果并减少K+的丧失。【不良反响】久用可引起高血钾，尤当肾功能不 良时，故肾功能不良者禁用。还有性激素样副作用， 可引起男子乳房女性化和性功能障碍，致妇女多毛症 等。氨苯蝶啶及阿米洛利氨苯蝶啶曾腔I集合管細胞丿血液triamtere ne,三氨蝶啶及阿米洛利amiloride,氨氯吡斗隼合悴的离 子转运可舒 卿利尿药的 作用部値ait.k抗利尿激秦(问介细胞 “£1 "

12、土脒虽化构不同，去卩有一样的药理作用，它们的化学构造如下：二药作用于远曲小管及集合管，阻滞Na+通道而减少Na+的再吸收，因而可发挥较弱的利尿作 用。同时K+勺排泄减少。当醛固酮分泌量过多时，或 与其他利尿药合用时，其留钾作用更为明显，二药作 用并非竞争性拮抗醛固酮所致。因它们对切除肾上腺 的动物仍有留钾利尿作用。现认为是药物抑制远曲小 管及集合管对K+的分泌所致。但原始作用仍是减少 Na+的再吸收，由于Na+的再吸收减少，使管腔的负电 位减小，管腔外电位差下降，乃使钾分泌的驱动力减 小。在远曲小管阿米洛利还抑制钙的排泄，这一作用 也是与抑制Na+再吸收相偶联的。【不良反响】二药长期服用均可引

13、起高血钾症。 肾功能不良者、糖尿病者、老人较易发生。其中氨苯 蝶啶还抑制二氢叶酸复原酶，引起叶酸缺乏。肝硬化 病人服用此药可发生巨幼红细胞性贫血，偶可引起高 敏反响及形成肾结石。利尿药的临床应用1 消除水肿这是利尿药的主要适应证，水肿常 见于心、肝、肾性疾病，其病因及病理变化虽不一样， 但根本表现均是细胞间液增加，Na+潴留是细胞间液 增加的主要因素，利尿通过排Na+、排水而治疗水肿。 在应用利尿药前要注意以下几点：对根本疾病作病 因治疗；发动组织间水肿液或体腔中积液进入血液 循环，便于利尿消肿。这就要求患者卧床休息并进展 支持疗法等；用低盐饮食以减少体Na+量；注意 治疗失败的可能，如观察肾

14、小球滤过率是否下降，醛固酮分泌是否继发性增多等。1心性水肿 治疗心性水肿主要依靠改善心功能，利尿药能减少或消除水 肿而降低心负荷、改善心功能。用噻嗪类利尿药，宜 加用钾盐。对中度水肿可用氢氯噻嗪加留钾利尿药。 对一般利尿药无效的严重水肿，可合用高效利尿药和 留钾利尿药，要定期检查血钾含量。此外，利尿药的 用量不宜过大，否那么尿液排泄速度超过水肿液进入 血浆的速度，会引起继发性醛固酮增多而降低利尿作 用。2肾性水肿 急性肾炎时，一般不用利尿药， 必要时用氢氯噻嗪。主要采用无盐膳食和卧床休息以 消退水肿。肾病综合征时，水肿的形成与大量蛋白尿 引起血浆白蛋白减少及血浆胶体渗透压下降有关。又 因循环血

15、量减少可继发性地致醛固酮分泌增加，导致 NaCI及水再吸收的增加而加重水肿。故应限水限NaCI, 并给予白蛋白以提高胶体渗透压。对高度水肿者可用 噻嗪类药物加留钾利尿药。效果不明显时可用高效利 尿药加留钾利尿药。3肝性水肿肝性水肿多伴有 继发性醛固酮增多症，所以开场治疗时不宜采用高效利尿药，否那么将会引起严重的电解质紊乱，甚至因严重低血钾症而诱发肝昏迷。一般宜先用留钾利尿药，或留钾利尿药加噻嗪类利尿 药，如疗效不 显著，可合用 留钾及高效利 尿药。4 急、慢性肾功 能衰竭高效心近枷小管的 离子转运与 乙酰哇胺作 用部位。管腔I近曲小管细胞丿血液H -UK 'Oj!/>+( ()2nllCO Na+CO.+H.OJ胺利尿药可预防急性肾功能衰竭和治疗急性肾衰早期的 少尿，能增加尿量及尿流速度，防止肾小管萎缩、坏 死及急性肾衰时的无尿。呋塞米还可治疗慢性肾功能 衰竭，但需大量。用药后可使尿量明显增加。当肾小 球滤过率降至2ml/min时，或当其他利尿药无效时， 仍可有效。5急性肺水肿及脑水肿 静脉注射咲塞 米等高效利尿药可对此发挥良好效果。它们能使血容 量及细胞外液明显减少，进而降低回心血量，减少左 室充盈压及降低肺楔压。还可通过舒血管、增加静