病例二分子机制

1、1会计学病例二分子机制病例二分子机制。 。 。 。 。 。首先，让我们来回顾一下病例二首先，让我们来回顾一下病例二唐同学，男，唐同学，男，1515岁，身高岁，身高1.69m1.69m，体重，体重48kg48kg。三个月前受凉感冒，之后常感觉口渴、总想喝水、三个月前受凉感冒，之后常感觉口渴、总想喝水、感觉没有力气，体重减轻感觉没有力气，体重减轻5 5斤。以为是感冒还没完全斤。以为是感冒还没完全好，没有在意，口渴时就喝可乐等甜饮。好，没有在意，口渴时就喝可乐等甜饮。两天前明显感觉没力气，并出现恶心、呕吐、上腹两天前明显感觉没力气，并出现恶心、呕吐、上腹不适。不适。到医院查空腹血糖到医院查空腹血糖2

2、2.7mmol/L22.7mmol/L；尿常规：葡萄糖；尿常规：葡萄糖(+)(+)，酮体酮体(+)(+)，蛋白，蛋白(-)(-)。血常规：。血常规：WBC13.6WBC13.610109 9/L/L（4.010.04.010.010109 9）；肝功、肾功、血脂、尿酸、血尿淀粉酶）；肝功、肾功、血脂、尿酸、血尿淀粉酶正常；血气分析：正常；血气分析：pHpH值值7.057.05（7.357.457.357.45）；尿微量白蛋白）；尿微量白蛋白正常；心电图：窦性心动过速；肝胆脾双肾正常；心电图：窦性心动过速；肝胆脾双肾B B超：脂肪肝。超：脂肪肝。体检：血压体检：血压90/60mmHg90/60m

3、mHg，身高，身高169cm169cm，体重，体重48kg48kg，皮肤粘膜较，皮肤粘膜较干燥，双肺呼吸音稍粗，心率干燥，双肺呼吸音稍粗，心率110110次次/ /分，律齐，心界无扩大，分，律齐，心界无扩大，心音正常，各瓣膜听诊区未闻及杂音，双下肢无水肿。心音正常，各瓣膜听诊区未闻及杂音，双下肢无水肿。主要内容主要内容血糖（血糖（blood sugarblood sugar）指血中的葡萄糖。）指血中的葡萄糖。血糖正常水平：血糖正常水平：3.896.11mmol/L3.896.11mmol/L血糖水平的平衡受激素调节：血糖水平的平衡受激素调节：升高血糖：胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质（激）素升高血

4、糖：胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质（激）素降低血糖：胰岛素降低血糖：胰岛素胰岛素合成胰岛素作用胰岛素分泌 胰岛素是由胰岛素是由胰岛胰岛B B细胞受内源性或外源性物质的刺细胞受内源性或外源性物质的刺激而分泌的一种蛋白质激素。激而分泌的一种蛋白质激素。含有含有1616种种5151个个氨基酸氨基酸，是一种小分子，是一种小分子蛋白质蛋白质，分子，分子量为量为57005700，有，有A A和和B B两条两条多肽链多肽链，A A、B B链间有两个二硫链间有两个二硫键相连。键相连。A A链有链有1111种种 2121个氨基酸残基，内部还有一个二硫键，个氨基酸残基，内部还有一个二硫键，连接第连接第6 6与第与第

5、1111个氨基酸残基；个氨基酸残基；B B链有链有1515种种 3030个氨基个氨基酸残基。酸残基。胰岛素一级结构示意图 人胰岛素基因：位于11p15.5，全长约1.75 kb 其结构基因组成：3 3个外显子个外显子和2 2个内含子个内含子，约1.25 kb 编码一个信号肽，信号肽，A A链、链、B B链及链及C C肽肽组成的前胰岛素前胰岛素原原，经翻译后加工成为成熟的胰岛素胰岛素分子。 该基因5侧翼的调控序列山转录启动子、增强子及负性调控元件组成，约0.5 kb胰岛素基因主要在胰岛B细胞中表达，其次在脑垂体、视网膜、人胎盘和小鼠精麦等也有少量表达。转录过程转录过程 胰岛素基因的转录：网络式调

6、控过程网络式调控过程。 这种网络调控系统需要40余种核蛋白的参与，他们与胰岛素基因启动子上游的调控序列共同构成转录复合物，调节胰岛素基因的表达。内质网腔内质网腔细胞质细胞质SRP受体受体信号识别颗粒信号识别颗粒(SRP) tRNAAP核糖体核糖体mRNA信号肽信号肽A信号密码信号密码内质网内质网高尔基复合体高尔基复合体内质网内质网前胰岛素原的激活前胰岛素原的激活在使用外源胰岛素治疗的情况下，血液里胰岛素的含量不能准在使用外源胰岛素治疗的情况下，血液里胰岛素的含量不能准确的反映确的反映B细胞的功能，因此，测量细胞的功能，因此，测量C肽的水平就是一个准确肽的水平就是一个准确的方法的方法 主要为血糖

7、水平主要为血糖水平 血液中氨基酸和脂肪酸的水平 多种激素 自主神经 第一高峰主要来源B细胞内侧成熟分泌颗粒内的胰岛素 第二高峰主要由葡萄糖刺激B细胞新合成的胰岛素和在细胞膜远侧的成熟胰岛素释放 葡萄糖(G)通过葡萄糖转运体2（GLUT2）进入B细胞 G-G-6-P-代谢氧化-ATP上升-ATP/ADP上升-B细胞ATP敏感性K+通道关闭去极化-激活电压门控L-型钙通道- 钙离子内流兴奋-分泌偶联机制释放胰岛素胰岛素的作用胰岛素的作用1型糖尿病特殊型 2型糖尿病1 1型糖尿病：型糖尿病：B B细胞破坏细胞破坏1型糖尿病1型糖尿病： 1A 型糖尿病 免疫介导型 1B 型糖尿病 特发型 1型糖尿病1

8、A 型糖尿病： 在基因遗传，环境因素和自身免疫机制的共同作用基础上发生和发展的结果，其特点：炎症选炎症选择性破坏择性破坏细胞细胞。1.表达于激活的CD8+ T淋巴细胞的FASFAS配体配体（FASL）和表达于胰岛细胞的FAS受体，激活凋亡激活凋亡的死亡受体途径；2.激活的 CD8+ T淋巴细胞释放穿孔素和颗粒酶穿孔素和颗粒酶，诱导细胞凋亡凋亡；3.浸润于胰岛细胞的各种免疫细胞释放细胞因子细胞因子，包括白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF-）和干扰素-（IFN-），促进细胞凋亡；4.巨噬细胞、树状突细胞和细胞释放活性氧元件活性氧元件，如一氧化氮（NO），调控细胞凋亡。 1型糖尿病特殊型

9、2型糖尿病2型糖尿病 2型糖尿病2型糖尿病的主要发生机制:1)细胞功能受损2)胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗即靶组织或细胞对胰岛素的即靶组织或细胞对胰岛素的敏感性降低或丧失敏感性降低或丧失 2型糖尿病受体前水平受体前水平受体水平受体水平受体后水平受体后水平在三个水平上影响在三个水平上影响1）受体前水平受体前水平 由于编码胰岛素或胰岛素原基因的突变引制胰岛素一引制胰岛素一级结构改变和胰岛素生物活性降低级结构改变和胰岛素生物活性降低，造成的胰岛素抵抗。目前至少发现了六种，如图 2）受体水平受体水平 胰岛素受体基因的突变受体基因的突变以及胰岛素受体抗体胰岛素受体抗体的产生导致胰岛素抗体 基因突变对受

10、体功能的影响： 受体合成时mRNA提前终止 受体合成率，数目 胰岛素受体蛋白合成受阻 细胞膜受体数量 受体降解加速 受体酪氨酸酶活性降低 受体再利用障碍 受体与胰岛素的亲和力下降 胰岛素受体基因突变，引发胰岛素受体缺陷，胰岛素受体基因突变，引发胰岛素受体缺陷，从而导致胰岛素抵抗，此时胰岛素从而导致胰岛素抵抗，此时胰岛素B B细胞代偿性分泌大细胞代偿性分泌大量胰岛素，形成高胰岛素血症，持续高胰岛素血症进一量胰岛素，形成高胰岛素血症，持续高胰岛素血症进一步降低胰岛素的生物效应，由此恶性循环。步降低胰岛素的生物效应，由此恶性循环。20003 3）受体后水平）受体后水平 胰岛素受体底物（IRS），葡萄

11、糖运载体（Glut），以及葡萄糖激酶，糖原合成酶等共同引发胞内事件。 Glut 对葡萄糖摄取及代谢速率的影响 （一组结构相似的蛋白质，具有组织特异性，已发现5种) Glut2 基因突变 致胰岛素分泌障碍，肝脏胰岛素抵抗 Glut4 基因突变 外周胰岛素抵抗 IRS （一组胰岛素敏感组织中与胰岛素各种生物效应调节密切相关的 信号蛋白，包括IRS14） IRS1基因突变 外周胰岛素抵抗和糖脂代谢异常 IRS2基因突变 外周胰岛素抵抗和胰岛素缺乏 葡萄糖激酶 对葡萄糖摄取与代谢的影响 葡萄糖激酶 G 6-P-G 促进肝细胞对其摄取 兴奋B细胞分泌胰岛素 基因突变 葡萄糖激酶结构或功能改变 肝脏胰岛素

12、抵抗 胰岛素分泌障碍 此外，己糖胺/葡糖胺代谢途径，游离脂肪酸，瘦素，TNF-a以及脂联素都会导致胰岛素抵抗。二二 细胞功能受损细胞功能受损 主要表现： 胰岛素分泌量的缺陷分泌量的缺陷 胰岛素分泌模式异常分泌模式异常细胞功能障碍的原因尚不明确可能因素有： 继发性高血糖的毒性作用 先天性因素 脂毒性作用 胰岛淀粉样多肽沉积 炎症应激继发性高血糖的毒性作用继发性高血糖的毒性作用 （1)长期高血糖可能影响参与凋亡的基因表达长期高血糖可能影响参与凋亡的基因表达，通过改变Bcl蛋白家族之间的 平衡来调节细胞凋亡水平20 。Federici等发现在高葡萄糖（16.7mmol/L） 条件下，高血糖能够持续增

13、加促凋亡基因Bad、Bid、Bik的表达，减少Bcl-xl抗凋亡基因的表达，而对Bcl-2抗凋亡基因的表达没有影响。高血糖打破了促凋亡和抗凋亡之间的平衡，并向着凋亡的方向发展，促进胰岛细胞凋亡。 （2）糖毒性的生物化学机制可能是由慢性氧化应激引起。氧化和抗氧化作用失衡所致的氧化应激引起胰氧化应激引起胰岛岛细胞凋亡细胞凋亡21 。 炎症应激 炎症因子 促进脂肪分解 FFA 一氧化氮合酶 B细胞产生IgG FFA流入胰岛 表达 B细胞 损伤线粒体 iNOS，NO 杀伤性T细胞 葡萄糖激酶， 过度激化 Glut2 胰岛素合成分泌 胰岛细胞凋亡脂毒性作用: FFA可通过增加合成鞘髓磷脂醇产物一酰基鞘氨

14、醇（一个细胞凋亡信息分子）导致细胞凋亡，酰基鞘氨醇可上调NF-B的表达，而后者又可上调NO合酶的表达，使NO产生增加；FFA可以通过一氧化氮独立机制的影响使正常的胰岛细胞凋亡。 胰岛淀粉样多肽 lAPP为37氨基酸多肽，又称为胰淀素，是胰岛细胞的正常分泌产物，与胰岛素合成及分泌并行，其中第2029位氨基酸序列是lAPP形成淀粉样纤维蛋白沉积的结构基础。IAPP容易积存在细胞之间，或细胞和其他内分泌细胞之间，从而减少了有功能的细胞数目和分泌区域。糖尿病并发症糖尿病并发症2000概概述述机机制制生生理理病病理理分分期期 糖尿病最常见的急性并发症之一最常见的急性并发症之一。 是体内胰岛素严重缺乏胰岛

15、素严重缺乏引起的高血糖、高血酮、酸中毒高血糖、高血酮、酸中毒的一组临床综合征。 最常发常发生于1 1型型糖尿病患者，2 2型型糖尿病患者在某些情况某些情况下亦可发生。 临床表现特点 发病急 病情重 变化快。诱因：心肌梗死，卒中，胰腺炎，过量饮酒。使用影响糖代谢的药物，其中感染占19%-56%（本案例中三个月前的感冒）表现：三多加重，恶心，呕吐，腹痛，意识模糊，反应迟钝至昏迷，呼出的气体带烂苹果味（与本案例病情几乎一致）糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒 糖代谢紊乱糖代谢紊乱 血糖升高血糖升高 高血糖高血糖 血液胰岛素下降血液胰岛素下降 HCO3- HCO3-浓度减浓度减 酸中毒酸中毒 脂肪动员加

16、快脂肪动员加快 酮体产生过多酮体产生过多 高血酮高血酮 脂肪酸在分解代谢过程中生的脂肪酸在分解代谢过程中生的乙酰乙酸乙酰乙酸、-羟丁酸羟丁酸及及丙丙酮酮，三者统称，三者统称酮体酮体。 酮症酮症：早期血酮升高，尿酮增加 代偿性酸中毒代偿性酸中毒：酸性酮体消耗体内储备碱，PH仍常 失代偿性酸中毒失代偿性酸中毒：晚期血PH下降 糖尿病酮症酸中毒昏迷糖尿病酮症酸中毒昏迷：病情加重，出现神志障碍 酸中毒酸中毒 严重失水严重失水 电解质平衡紊乱电解质平衡紊乱 携带氧系统失常携带氧系统失常 周围循环衰竭和肾功能障碍周围循环衰竭和肾功能障碍 中枢神经功能障碍中枢神经功能障碍 内科学第七版 人民卫生出版社 临床

17、糖尿病学第二版 安徽科学技术出版社 糖尿病并发症 生物化学与分子生物学细胞生物学 组织与胚胎学病理生理学内科理论与实践 生命的化学2005年25卷2期 中西医结合研究2009年10月第一卷第五期 医学综述2009年2月第15卷第三期感谢病例二感谢病例二分子机制小组分子机制小组蔡金赞蔡金赞 陈凯伦陈凯伦胡鹤立胡鹤立 周周 坚坚陈文秀陈文秀 顾顾 佳佳贾桂祯贾桂祯 李李 娜娜 please give some questionsAny more information Thank you!主要内容主要内容血糖（血糖（blood sugarblood sugar）指血中的葡萄糖。）指血中的葡萄糖。血糖正常水平：血糖正常水平：3.896.11mmol/L3.896.11mmol/L血糖水平的平衡受激素调节：血糖水平的平衡受激素调节：升高血糖：胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质（激）素升高血糖：胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质（激）素降低血糖：胰岛素降低血糖：胰岛素 葡萄糖(G)通过葡萄糖转运体2（GLUT2）进入B细胞 G-G-6-P-代谢氧化-ATP上升-ATP/ADP上升-B细胞ATP敏感性K+通道关闭去极化-激活电压门控L-型钙通道-