考研有机化学之缩合反应

1、第九章 缩合反应 由两个或两个以上的化合物通过反应，失去一个小分子化合物（如水、醇、盐等）而形成一个新的较大分子化合物(新的C-C,C-X等键)的反应称为缩合反应缩合反应。 缩合反应能提供由简单有机物合成复杂有机物的许多合成方法，在芳香族，脂肪族和杂环化合物，在香料，医药等许多精细化工生产中得到应用。 本章内容u羟醛缩合反应u类羟醛缩合反应u酯缩合反应u其他类型的缩合9.1 羟醛缩合反应 含有含有氢氢的醛或酮，在碱或酸的催化下，与另一分子醛或的醛或酮，在碱或酸的催化下，与另一分子醛或酮进行缩合，生成酮进行缩合，生成羟基醛或酮类化合物羟基醛或酮类化合物的反应称为羟醛或醇的反应称为羟醛或醇醛缩合反

2、应。醛缩合反应。羟基醛或酮经消除便生成羟基醛或酮经消除便生成，不饱和醛酮不饱和醛酮。 CCOH+COCCOCOHOHCCOCor这类缩合反应常需有碱（苛性钾、醇钠、叔丁醇铝等）催化，这类缩合反应常需有碱（苛性钾、醇钠、叔丁醇铝等）催化，有时也可用酸（如盐酸、硫酸等）催化。有时也可用酸（如盐酸、硫酸等）催化。CCOHHCCOHCOHCOHCCOCCH2or2HH- H2OCH3CH2CH2CHO2KOHCH3CH2CH2CHCHCHOHOC2H5C7H15CHO2NaOEtC7H15CHCCHC6H13OCH3CH3OOKOHCH3OCH3OHCH3OCH3- - H2O分子内的羟醛缩合 二羰基

3、化合物分子内的羟醛缩合，生成五，六元环的，不饱和环状的醛酮。OONaOHOR2OR1OHR4OR3+R2OR1R3OHR4R4OR3R1OHR2R2OR1R3R4R4OR3R1R2OCHOPhCHO HCHO歧化反应歧化反应不含不含-H-H的醛，如的醛，如HCHOHCHO，R R3 3CCHOCCHO，C C6 6H H5 5CHOCHO等，在浓碱的作用等，在浓碱的作用下，能发生自身的氧化还原作用，即一分子醛氧化成酸，另下，能发生自身的氧化还原作用，即一分子醛氧化成酸，另一分子醛还原成醇，这种作用叫歧化作用。一分子醛还原成醇，这种作用叫歧化作用。HOCH2CCHOCH2OHCH2OH3HCHO

4、 + CH3CHOHCHO稀OH-浓OH-HOCH2CCH2OH + HCOO-CH2OHCH2OHCHOOCH3+ HCHO浓-OH- H+CH2OHOCH3+ HCOOH季戊四醇9.2 类羟醛缩合类羟醛缩合 具有活泼氢的化合物、甲醛、胺同时缩合，活具有活泼氢的化合物、甲醛、胺同时缩合，活泼氢被氨甲基或取代氨甲基取代的反应，称为泼氢被氨甲基或取代氨甲基取代的反应，称为曼尼曼尼期期 (Mannich, C.)反应反应，生成的产物称为，生成的产物称为曼氏碱曼氏碱。CH3-C-CH2-H + CH2O + HNORRH+CH3-C-CH2-CH2NORR取代的氨甲基取代的氨甲基一曼尼期反应一曼尼期

5、反应氨甲基化反应氨甲基化反应1. 具有具有-H的醛、酮、酸、酯、硝基化合物、腈、末端炔烃、含的醛、酮、酸、酯、硝基化合物、腈、末端炔烃、含有活泼氢的芳香环系化合物。有活泼氢的芳香环系化合物。2. 二级胺。二级胺。使用原料的范围使用原料的范围CH2=ONHRRRRH+HCH2=OHN-CH2OHRRRR-H2ON=CH2N-CH2-OH2OORRCH2=NRRHO HCH3-C=CH2CH3-C-CH2-CH2-NCH3C-CH2+ H+H+转移转移活化的活化的C=N二二 反应机制反应机制三三 氨甲基化反应实例氨甲基化反应实例eg 11 用来制备用来制备-氨基酮氨基酮CH3CCHCH2NMe2

6、HClOCH3不对称酮反应时，亚甲基比甲基优先反应。不对称酮反应时，亚甲基比甲基优先反应。OCH3CCH2CH3 + CH2O + Me2NH HCleg 2：+PhCCH3OCH2O(CH3)2NH2+PhCCH2OCH2CH3NCH3HClClOHO+ CH2O +NHH+OHCH2Neg 32 在芳、杂环上引入氨甲基在芳、杂环上引入氨甲基NHN+ CH2O + HN(CH3)2NHCH2N(CH3)2H2OHAc95 %eg 4：草绿碱草绿碱3 制备杂环化合物制备杂环化合物eg 5CH2 CH CH2CH2 CH CH2NCH3C=OTropinoneCHOCHOONH2H3CCOOHC

7、OOH+ONH3CCOOHCOOHH+ 芳香醛与脂肪酸酐在碱性催化剂（通常采用相应脂肪酸碱芳香醛与脂肪酸酐在碱性催化剂（通常采用相应脂肪酸碱金属盐）作用下缩合，生成金属盐）作用下缩合，生成-芳基丙烯酸芳基丙烯酸类化合物的反应称类化合物的反应称为珀金缩合反应。为珀金缩合反应。其通式如下：其通式如下：Ar-CHO + (RCH2CO)2O ArCH=C(R)COOH + RCH2COOHRCH2COOK加热反应特点：反应特点：1、羧酸酐为活性较弱的亚甲基化合物，而羧酸盐催化剂又是弱碱，所以反应、羧酸酐为活性较弱的亚甲基化合物，而羧酸盐催化剂又是弱碱，所以反应温度较高（温度较高（150-200）。）

8、。2、催化剂一般用无水羧酸钠，但有时钾盐效果比钠盐好，反应速度快，收率、催化剂一般用无水羧酸钠，但有时钾盐效果比钠盐好，反应速度快，收率也较高。也较高。3、如果芳醛环上有吸电基时，亲核加成反应易进行，收率较高；反之，如果、如果芳醛环上有吸电基时，亲核加成反应易进行，收率较高；反之，如果环上有给电基，则亲核加成反应较难进行，收率也低，甚至不能发生反应。环上有给电基，则亲核加成反应较难进行，收率也低，甚至不能发生反应。二 醛酮与羧酸缩合1 Perkin反应：发生在酸酐与芳香醛之间的缩合反应反应：发生在酸酐与芳香醛之间的缩合反应应用举例：肉桂酸的制备应用举例：肉桂酸的制备CH3COOK170-180

9、，3hCOHCH2-C-O-C-CH3HHOO+CH=CH-COOH+ CH3COOH二、反应历程二、反应历程以苯甲醛和乙酸酐的缩合为例，其反应历程如下：以苯甲醛和乙酸酐的缩合为例，其反应历程如下：OOOCH3CCH3CCH3COO-OOOCH2CCH3CO-OOCH2=CCH3C-缺点：缺点：反应时间长，温度高，收率相对较低。反应时间长，温度高，收率相对较低。COO-CCH2-RH+HRCOCOCO-O-CCH2-RHHRCOCOCOCCH2-RHRCOCO+ H+, -H2OCOHCHRCO+ H2O,-RCH2COOH亲核加成亲核加成消除脱水消除脱水水解水解NH2CH3NO2CHON2+

10、Cl-CHOCHOClCH=CHCOOHCl例：例：ClCH3NO2CH=CH-COOH由对氯苯甲醛与乙酐在乙酸钠的催化作用下回流，进行由对氯苯甲醛与乙酐在乙酸钠的催化作用下回流，进行Perkin反应而得。所用对氯苯甲醛是由对硝基甲苯先用多硫反应而得。所用对氯苯甲醛是由对硝基甲苯先用多硫化钠还原化钠还原-氧化对氨基苯甲醛，然后在稀盐酸中重氮化氧化对氨基苯甲醛，然后在稀盐酸中重氮化-重氮基重氮基被氯置换，而得目的产物。被氯置换，而得目的产物。 其合成路线如下：其合成路线如下：三、其他应用实例三、其他应用实例1、呋喃丙烯酸的制备、呋喃丙烯酸的制备OCH=CHCOOHCHO+ (CH3CO)2OCH

11、3COONa150,7hO+ CH3COOH2、香豆素的制备、香豆素的制备COOHCHO+ (CH3CO)2OCH3COONaOHOH-H2OOO邻羟基肉桂酸内酯邻羟基肉桂酸内酯 2 Knoevenagel2 Knoevenagel( (克脑文格）反应：克脑文格）反应：含有活泼亚甲基化合物在氨或胺及它们的羧酸盐等弱碱性催化剂催化下，与醛或酮进行缩合反应，最终生成不饱和羰基化合物的反应CH2EtOOCX+O=CRR催催化化剂剂C = CCOOEtXRR+ H2OH3CH3CCHO+H3CH3CCO2EtCO2EtNH+H2OCH2(CO2Et)2OCHOCH2(CN)2OCH CCNCN+ H2

12、OPhCH2NH2+三 醛酮与卤代酸酯缩合卤代酸酯在强碱的作用下脱质子生成碳负离子，然后与醛或酮的羰基碳原子进行亲核加成，再脱卤素阴离子而生成，环氧酸酯的反应R1R2C=O+ H-C-COOC2H5R3XR1R2C-C-O-R3XC-COOC2H5-X-R1R2CR3C-COOC2H5ORROXCHCO2EtR+ORRCO2EtREtONaEtOXCRHCOEtOXCRCOEtORROXCRCOEtORCROORRCO2EtR1 魏悌息试剂：魏悌息试剂：Ph3P=CH2(I)(II)Ph3P-CH2 在相邻位置上带有相反电荷的两性离子称为叶利德在相邻位置上带有相反电荷的两性离子称为叶利德(yl

13、ide)。磷叶利德也称为魏悌息试剂。磷叶利德也称为魏悌息试剂。贡献大贡献大四四 WittigWittig反应反应Ph3+-CH2-3PhH + PCl3Ph3PPh3P + CH3XPh3P+-CH3X-C6H5LiPh3P + XCH2COOC2H5Ph3P+-CH2COOC2H5 X-K2CO3Na2CO3, NaOH, NaOR, NaNH2, NaH, RLi魏悌息试剂制备魏悌息试剂制备Ph3PCHCOOC2H5+-魏悌息试剂与醛、酮反应魏悌息试剂与醛、酮反应, 生成烯烃生成烯烃, 称为称为魏悌息魏悌息(Wittig, G.)反应反应.C=O + Ph3P-CR2Ph3P=CR2 C=

14、CR2 + Ph3P=O2 魏悌息反应魏悌息反应反应机理反应机理Ph3P-CR2+-O=CPh3P-CR2+-O-CPh3P-CR2O-CPh3P CR2O CC=CR2 + Ph3P=OH3COCCH2CH2COCH3 + Ph3P-CH2OO*1醛最快，酮次之。醛最快，酮次之。酯最慢。所以可进行酯最慢。所以可进行选择性反应。选择性反应。H3COCCH2CH2COCH3CH2O*2PhCHO + Ph3P-CH2C6H5Cl-NaOEtEtOH, 25CPhHCPhHCPhHCHPh41 %35 %+CH3CH=O + (C6H5)3P-CCH3COCH3*3CH2Cl2CH3CHCCH3C

15、OCH396 %亲核性好的叶利德比较活泼亲核性好的叶利德比较活泼.活泼叶利德反应时，常得活泼叶利德反应时，常得Z, E-烯烃的混合物烯烃的混合物.稳定叶利德反应时，稳定叶利德反应时，E型产物为主型产物为主.反应规律反应规律+-CH=OCH2OHPh3P+(10 C)(10 C)CH2OHVitamin A (20 C)9.3 酯缩合反应在碱性催化剂存在下，具有在碱性催化剂存在下，具有氢的酯和另一个分子氢的酯和另一个分子相同或不相同的酯反应，脱去一分子醇，生成相同或不相同的酯反应，脱去一分子醇，生成酮酮酸酯酸酯的反应称为的反应称为ClaisenClaisen缩合反应。缩合反应。2 CH3COOE

16、tNaOEtCH3COCH2COOEt + EtOHRCH2C ORORCH C ORORCH2COCH C ORORH+ HORRO-H3CCOOC2H52（1）Na / C2H5OHCOOC2H5H3C CO（2） 50% HOAcCH2CH3CH2CHCO2C2H5CH3NaCH3CH2CHCCH3COCH3CH2CH3CO2C2H52Ph3CCH2COORRCH2COORR+碱碱四四种种产产物物均均有有 氢氢CH2COOC2H5RR COOC2H5强强碱碱无无 氢氢CH COOC2H5CORRHC COOC2H5R有有 氢氢常用的不含常用的不含氢的酯有甲酸酯（氢的酯有甲酸酯（HCOOR

17、HCOOR）、苯甲酸酯）、苯甲酸酯（PhCOORPhCOOR）、碳酸二乙酯（）、碳酸二乙酯（EtOCOOEtEtOCOOEt）及草酸二酯）及草酸二酯（ROOCCOORROOCCOOR）等。）等。CH2COOEt +COOEtCOCOOEtCOOEtNaOEtCHCOOEt-CO,加加热热CH(COOEt)2（8 85 5）CH2COOEt +CO(OEt)2CH(COOEt)2NaOEt（8 86 6）H2CCO2EtH2CCO2Et+CO2EtCO2EtNaOEtHC CO2EtH2C CO2EtCNCO2C2H5+NC CHCO2EtCH2CH3NaHCO2EtOOCH3(CH2)2CO2

18、Et六碳或七碳的二元酸酯在分子内进行缩合反应形成一个五元六碳或七碳的二元酸酯在分子内进行缩合反应形成一个五元或六元的或六元的环状环状酮酯酮酯的反应的反应例如：己二酸酯在甲苯中与金属钠作用例如：己二酸酯在甲苯中与金属钠作用CO2EtOEtCH2CH2CH2CH2CO2Et Na,苯苯CH2CH2CH2CHCO2EtCOCH2CH2CH2CHCO2Et-EtO-OCO2Et(75%80%)COOEtCO2EtCO2EtCO2EtOH+NaOEtCO2EtCO2EtCO2EtONaOEtH+CH2CH2CO2C2H5NCH2CH2CO2C2H5H3CHClNCO2C2H5OH3CHClNaOEt 醛

19、酮形成的碳负离子与没有醛酮形成的碳负离子与没有-氢的甲酸酯、苯甲酸酯或草酸酯缩合在有氢的甲酸酯、苯甲酸酯或草酸酯缩合在有机合成上是制备机合成上是制备酮酸酯或酮酸酯或二酮的重要方法。二酮的重要方法。如草酸酯与酮反应可得如草酸酯与酮反应可得酮酯酮酯: :RC-CH3 + EtO2C-CO2EtEtO-,EtOHRC-CH2C-C-OEt,-COOOO ORC-CH2-C-OEtOOCH3COCH2COOEtNa,Et2OCH3COCHCOOEtPhCOClCH3COCHCOOEtH2O,回回流流CH3COCH2COPh + CO2 + EtOHCOPh9.4 其他类型的缩合反应 一 安息香缩合芳环

20、上有吸电子基和给电子基都不能发生安息香缩合反应，吸电子基： 的亲核性减弱，不利于对苯甲醛的进攻给电子基：ArCHO 的碳的电正性减弱，不利于接受反应Ar-C-CNOH二 有机金属化合物与羰基化合物的缩合(格氏试剂反应）羰基碳有亲电性羰基碳有亲电性伯醇伯醇仲醇仲醇叔醇叔醇醇醇 COCOMgXRCOHRRMgXH2ORMgXH2COCH2OHRRCHOCHOHRRRCROCOHRRRH2OH2OH2ORX+Mg醚RMgXMgXR2ROEtCOH2OROHCRROCOMgXRROMgXCOROHCOH2OCO2亲核取代亲核取代OCH2H2CRMgXOMgXCH2CH2RH2OOHCH2CH2RRMg

21、XOCHH2CROHCHCH2RRH2O烷氧基卤化镁烷氧基卤化镁伯醇伯醇仲醇仲醇OCH2H2C OCHH2CR 空间位阻小环氧乙烷取代环氧乙烷偶联反应苄基、烯丙基、苄基、烯丙基、3o烷基烷基例：例：RMgX+RXRR+MgX2RCHCHCH2MgXRCHCHCH2X+RCHCHCH2CH2CHCHR+MgX2三 羰基合成反应1醛： 2 羧酸3 酯 在碱性催化剂的作用下，活泼亚甲基与在碱性催化剂的作用下，活泼亚甲基与，不饱和醛、不饱和醛、酮、酯或羧酸衍生物的碳碳双键发生亲核加成，生成酮、酯或羧酸衍生物的碳碳双键发生亲核加成，生成1 1，5 5二羰二羰基化合物基化合物的反应，称为的反应，称为Mic

22、haelMichael反应反应，这也是活泼亚甲基化合物，这也是活泼亚甲基化合物进行烷基化的另一种途径。进行烷基化的另一种途径。R2C=CCRR+ XCH2Y碱碱R2CXCHYCHRCROOMichaelMichael反应常用的碱为强碱，如叔丁基醇钾、乙醇钠（钾）、氢化钠、氨反应常用的碱为强碱，如叔丁基醇钾、乙醇钠（钾）、氢化钠、氨基钠、金属钠等，也可以采用如吡啶、哌啶、三乙胺、氢氧化苄基甲基铵、基钠、金属钠等，也可以采用如吡啶、哌啶、三乙胺、氢氧化苄基甲基铵、氢氧化钠（钾）等较弱的碱。碱的选择一般取决于氢氧化钠（钾）等较弱的碱。碱的选择一般取决于MichaelMichael给体的活性大小给体的

23、活性大小和反应条件。和反应条件。 一个能提供一个能提供亲核碳负离子的化合物亲核碳负离子的化合物(给体给体) 与一个能提与一个能提供供亲电共轭体系亲电共轭体系(受体受体)的化合物，在的化合物，在碱性催化剂碱性催化剂作用下，发作用下，发生亲核生亲核1,4-共轭加成反应，此类反应称为共轭加成反应，此类反应称为麦克尔加成麦克尔加成(Michael, A.)反应。反应。(反应产物为反应产物为1,5-二官能团化合物，尤以二官能团化合物，尤以1,5-二羰基化合物为多二羰基化合物为多)。一一 定义定义四四 Michael(Michael(迈克尔）加成反应迈克尔）加成反应 反应式反应式常用碱性催化剂：常用碱性催化剂：CH3CCH2CCH3+ CH2=CH-CH=OOO给体受体EtO-EtOH(CH3C)2CH CH2CH2CHOO1,5-二羰基化合物1234