乳腺癌内分泌治疗药物概况精编

1、乳腺癌内分泌治疗药物概况乳腺癌是女性屮常见的恶性肿瘤，全球每年约有120万妇女患乳腺癌，50 万人死于该疾病。据国家卫生部信息中心公开资料显示，在沿海城市如上海等地 区，乳腺癌发病率居女性肿瘤第一位，每年有12万15万名乳腺癌患者需要观 察和治疗。乳腺癌的内分泌治疗一般用于乳腺癌术后复发转移的预防（辅助治疗）以及 复发转移后的缓解治疗。乳腺癌内分泌治疗药物品种较多，根据作用机理可分为 抗雌激素、芳香酶抑制剂（ai）、促黄体生成激素释放激素（lhrh）类似物和 孕激素这四类，其中抗雌激素和ai在乳腺癌内分泌治疗屮山冇主导地位。1抗雌激索通过与雌激素受体（er）结合，阻断雌激素对其受体的作用。1他

2、莫昔芬（tam）tam于20世纪60年代合成，1977年被美国fda批准用于绝经后妇女转 移性乳腺癌的治疗。随后的临床试验还发现，tam可以抑制绝经前妇女er阳 性的乳腺癌牛长，延长无病生存期，减少乳腺癌患者对侧乳腺癌的发病率。口前, tam己被用作绝经前后妇女乳腺癌内分泌治疗的首选药物，而不考虑其分期因 素1,2。tam的主要不良反应包括月经失调、闭经、阴道出血、外阴瘙痒、 了宫内膜增生、了宫内膜息肉和了宫内膜癌；tam也会引起血脂水平变化并潜 在损害心血管系统。1.2托瑞米芬tam的衍牛物。多年的基础和临床研究表明，托瑞米芬的抗肿瘤机理与tam 相似，它治疗乳腺癌的疗效肯定，且高剂量时对部

3、分er阴性患者也冇效。与tam 不同，托瑞米芬反可提高血清高密度脂蛋白胆固醇水平，临床应用未发现会致骨 髓抑制及严重心、肝、肾功能异常，长期服用的安全性和耐受性都很好。托瑞米 芬的常见不良反应有面部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙 痒、头晕和抑郁等。但既往患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用 托瑞米芬；冇血栓性病史者一般也不宜接受托瑞米芬治疗3。1.3雷洛昔芬属选择性er调节剂，它对骨等组织的er激动剂样作用可保护骨骼和心脏 的功能，使骨矿物质密度增加，血中低密度脂蛋口和总胆固醇水平降低，而其在 乳房屮呈现的er拈抗性质则可经由与er结合，从而抑制雌激素依赖性乳腺癌

4、细胞的生长。雷洛昔芬于1997年获fda批准用于预防绝经后妇女骨质疏松症， 1999年又被批准用于骨质疏松症治疗。近期完成的一项出美国国家癌症研究所 组织对近2万名妇女进行的大型临床研究证实，停经妇女连续5年每天服用雷洛 昔芬或tam都可使她们患乳腺癌的风险减少近一半。同时，与tam相比，雷 洛昔芬组的子宫内膜癌和血栓病例数分别少36%和29%o已向fda巾请以使雷 洛昔芬获准治疗此适应证，未来有望替代tam而成为绝经后妇女预防乳腺癌的 首选药物。2ai通过抑制芳香酶的活性，阻断卵巢以外组织中雄烯二酮和睾酮经芳香化作用 转化成雌激素，由此达到抑制乳腺癌细胞生长、治疗肿瘤的目的。ai仅适用于 绝

5、经后患者，根据化学结构口j分为非當体类和當体类药物两类。2.1非笛体类ai2.1.1氨鲁米特对er阳性患者更有效，对骨转移者的疗效较tam好，对肝转移者疗效较 差。氨鲁米特早先曾一度用作绝经后转移性乳腺癌经tam治疗失败后的标准二 线治疗药物，后因其不良反应较严重并常致患者因此中止治疗，故现已不常用。 氨鲁米特也不应联用tam,否则疗效不增而不良反应却会增加。2.1.2来曲啤对芳香酶具冇选择性和竞争性的强力抑制活性。dombernowsky等4报 道了一项旨在比较两种剂量的來曲哩（0.5 mg/d和2.5 mg/d）与口服甲地孕酮 （ma） 160 mg/d二线治疗er或孕激索受体（pr）阳性

6、或未知的绝经后晚期乳 腺癌疗效的临床研究。551例患者均为抗雌激素治疗失败后局部复发或远处转移 的乳腺癌患者，其中188例服用0.5 mg来曲略174例服用2.5 mg来曲卩坐，189 人服用ma治疗。研究结果显示，3组的总客观缓解率依次分别为13%、24%和 16%o其中0.5 mg和2.5 mg剂量治疗组z间以及2.5 mg和ma组z间均有显著 统计学差异，尤以2.5mg剂量组疗效更佳。2.5 mg剂量组的缓解期和到治疗失 败的时间也长于其他两组。在到肿瘤进展的时间上，2.5 mg组优于0.5 mg组， 但与ma组无显著差异。2.5 mg来曲醴组的耐受性明显优于ma组，两组不良 反应的总发

7、生率分别为37.4%和48.7%,有统计学差异。2.5 mg来曲畔组发生严 重不良反应、心血管不良反应、体重增加以及因不良反应而终止治疗的例数也均 明显少于ma组。来曲哇用作二线内分泌药物治疗绝经后晚期乳腺癌患者高度 有效且安全。big 1-98试验是一项比较来曲卩坐和tam用作乳腺癌辅助治疗5年疗效和安 全性的多中心、随机、双肓、iii期国际临床研究5。研究结果显示，來曲畔能 够显著提高er阳性的绝经后乳腺癌患者的无病生存率，具体数值为 84.0%, 而tam组是81.4% （p = 0.003）,即来曲呼降低复发风险19%。来曲哇也能较 tam降低远处转移风险27% （p= 0.006）及

8、全身治疗失败（定义为自随机分组 到全身复发的时间，包括岀现第二原发肿瘤或任何原因所致死广）的风险17%（p二0.02）。big1-98研究证实來曲哩用作辅助内分泌治疗貝有很好的疗效并且 副作用小，患者依从性高。来曲呼相关不良反应的总发生率为37.4%,常见不良 反应包括恶心、头痛、疲乏、外周水肿、潮红、皮疹、呕吐、便秘，偶也见致骨 骼肌疼痛、呼吸困难、胸痛、咳嗽、病毒感染、严重肝和肾功能损害等症状。2.1.3阿那曲哩具有强力芳香酶抑制作用。一项多中心【i期临床试验6, 7比较了阿那曲 卩坐与ma治疗既往tam失败患者的疗效，结果显示两药的临床获益率相似，但 阿那曲呼组在生存率方面明显优于ma组

9、，耐受性也更好，故可替代ma用作 标准二线治疗药物。两项分别在北美及欧洲地区进行的大规模iii期临床随机、双 盲、多屮心研究还比较了阿那曲哇和tam治疗绝经后晚期乳腺癌的疗效。这两 项研究数据的合并分析结杲显示，阿那曲哩治疗绝经后妇女晚期乳腺癌的疗效至 少和tam相当。其中对已知为er阳性患者，阿那曲呼治疗患者到肿瘤进展时 间屮位数比tam明显更长（pvo.05）。阿那曲哇和tam治疗的耐受性相似，但 阿那曲卩坐组的血栓栓塞事件和阴道出血的发牛率更低。阿那曲哇一线治疗绝经后 妇女晚期乳腺癌冇效，并可考虑用作首选一线药物，特别是对er阳性的患者。 阿那曲哩的不良反应主耍为胃肠道反应（如恶心、呕叶

10、、腹泻和厌食）、潮红、 阴道干燥、皮疹、乏力、抑郁和头疼；不太常见的副反应有体重增加、外周组织 水肿和出汗等。2.2笛体类ai2.2.1福美坦选择性ai,不影响肾上腺激索的合成，故用药期间不需要补充糖皮质激索, 适用于tma等内分泌治疗无效的患者。一项iii期临床试验显示，使用福美坦治 疗患者28%达到缓解，缓解持续时间为1333个刀，另有26%患者疾病达到稳 定，疗效显著优于氨鲁米特和mao福美坦为肌内注射剂，每2 wk注射1次， 主要不良反应为注射部位疼痛、潮红、皮殄和恶心等。2.2.2依西美坦意大利pharmacia公司研究开发的第三代ai, 1999年在英国首次被批准上 市，此后又陆续

11、在美国、德国和北欧一些国家上市。依西美坦能与体内芳香卿不 可逆地结合，但它对肾上腺皮质激素和醛固酮的牛物合成均无明显影响。一项多屮心、随机临床试验在769例经tam治疗无效或治疗后又复发的绝 经后妇女乳腺癌患者中比较了依酋美坦25 mg/d和ma40 mg, qid两方案的临床 作用8。结果表明，依西美坦治疗的总有效率较ma高（分别为15.0%和12.4%）, 屮位生存吋间也明显大于ma （p = 0.039）o接受依西美坦治疗的患者，其肿瘤 再度恶化的时间晚于ma治疗患者（分别为20.3 wk和16.6 wk, p = 0.037）,到 治疗失败的时间也较ma组长（分别为16.3 wk和15

12、.7 wk）。依四美坦用作绝经 后妇女晚期乳腺癌二线治疗药物的疗效优于mao另一项ii期研究考察了依西美 坦25 mg/d与tam 20 mg/d 一线治疗的疗效，结果显示依西美坦组的临床获益率 为58%,高于tam组的31%,由此提示依西美坦一线治疗晚期乳腺癌亦有良好 疗效。依西美坦的主要不良反应有失眠、皮疹、全身及腹部疼痛、厌食、呕吐、 抑郁、脱发、末梢或双足肿、便秘和体重下降等。3 lhrh类似物通过负反馈作用抑制下丘脑产牛促性腺激素释放激素（gnrh），同时还能竞 争性地与垂体细胞膜上的gnrh受体或lhrh受体结合，阻止垂体产生fsh和 lh,从而减少卵巢分泌雌激素。lhrh类似物的

13、代表性约物为戈舍瑞林。戈舍瑞林可抑制脑垂体促黄体生成素的合成，从而引起男性血清睾酮和女性 血清雌二醇水平的下降，但其用药初期反会致使暂时增加男性血清睾酮和女性血 清雌二醇的浓度。戈舍瑞林适用于用激素治疗的绝经前期及绝经期妇女乳腺癌， 它每4 wk用纱1次，可在无组织蓄积的情况下保持有效的血纱浓度，在肝、肾 功能不全患者中的药代动力学也无明显变化，故不需要调整剂量。患者在初次使 用戈舍瑞林后约21（1其血清雌二醇浓度开始受到抑制，后者能随以后每28 d 1 次的继续治疗而维持在绝经后水平。戈舍瑞林治疗会引起明显的骨质丢失（6个 月疗程结束时椎骨骨矿物密度平均下降4.6%,停药6个月后恢复到低于基

14、线值 2.6%）,故已知有骨代谢异常的妇女使用戈舍瑞林时应谨慎。戈舍瑞林的其他不 良反应包括皮疹、潮红、头痛、抑郁、阴道干燥及乳房大小的变化等。4孕激素通过改变体内内分泌环境，经负反馈作用抑制垂体产生lh和acth,或通 过pr作用于乳腺癌细胞。此类药物主要有甲疑孕酮（mpa）和ma,它们对绝 经前及绝经后的患者均有效，其屮对er或pr阳性患者疗效更佳。孕激素对tam 治疗无效者也有效，对骨转移的疗效优于tamo不过，由于孕激素会致肥胖、 乳房胀痛、阴道出血及其可能存在的致血栓症等副作用，所以很少用于术后内分 泌治疗，而主要用于改善食欲、增加体重、保护骨髓功能和提高化疗耐受性等。5结语tam长

15、期用作乳腺癌的标准激素治疗药物，ai用于经tam治疗后的二线 治疗也有近20年的临床实践。迄今人量的研究业已证实，在tam -线治疗转 移性疾病或tam辅助治疗后疾病有进展吋，用第三代芳香iw抑制剂作为二线治 疗是恰当的。对于具高风险深度静脉血栓栓塞和肺栓塞病人，ai由于在此方面 的发生率比tam低，故可用作一线内分泌治疗药物。随着高选择性和高效第三 代ai的广泛应用，ai的临床重耍性已显著增加。参考文献1 cancers du sein. recommendations pour la pratique clinique de saint-paul-de-vence j . oncologi

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