2021肝硬化门静脉高压症的用药及注意事项（全文）

1、2021肝硬化门静脉高压症的用药及注意事项（全文）肝硬化是慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外 血管增殖为特征的阶段，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉 高压和肝功能严重损伤为特征，其中门静脉高压是影响肝硬化患者临 床预后的重要因素，其严重程度决定了肝硬化并发症如消化道出血、 腹水、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征（hrs ）等的发生和发展。肝硬化门静脉高压症指在肝硬化基础上，门静脉系统血流受阻和（或）血流量增加，致门静脉及其属支血管内静力压升高并伴侧支循环形成,并由此而致的一系列临床综合征,其主要临床表现为食管胃静脉曲张(gov)、顽性腹水、肝肾综合征（hrs）、脾大脾亢、肝

2、性脑病等，其中食管胃静脉曲张破裂出血（evb ）是常见的消化道急症。肝硬化门静脉高压症的治疗主要包括病因治疗、药物治疗、内镜治疗、 介入治疗、外科治疗等，其中肝硬化门静脉高压症的始动原因在于肝 脏结构或功能改变所致的门静脉压力升高，故病因治疗应贯穿于始终; 药物治疗在于控制肝硬化门静脉高压症的并发症，常用药物包括非选 择性6受体阻滞剂（nsbbs）、生长抑素及其类似物、血管加压素及 其类似物、抑酸剂等。一.非选择性。受体阻滞剂（nsbbs ）nsbbs如普蔡洛尔、卡维地洛，通过与b受体结合而拮抗神经递质和 儿茶酚胺对6受体的激动作用，进而降低心输出量、收缩内脏血管，降 低门静脉压力，减少肝硬化

3、静脉曲张破裂出血的风险，同时减少了细 菌易位、腹水、自发性细菌性腹膜炎（sbp ）的发生，更降低了腹腔 积液发生率和病死率，主要用于出血风险大的轻度食管胃静脉曲张 （gov ）和中重度食管胃静脉曲张（gov ）的预防治疗。其中卡维地 洛为同时有阻断cd受体作用的非选择性b受体阻滞剂，通过阻断0®体 而扩张血管、降低肝血管张力和阻力，较传统非选择性6受体阻滞剂如 普蔡洛尔更能降低肝静脉压力梯度（hvpg ）。肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识（2019版）中指出，nsbbs （如普蔡洛尔）起始剂量10mg ,每8小时1次，渐增至最大耐受剂量，治疗后hvpg降至12

4、mmhg以下,|=|或较基线水平下降20%时，可有效预防食管胃静脉曲张破裂出血（evb ） o肝硬化诊治指南（2019年）中指出，非选择性b受体|=|阻滞剂（nsbbs ）应答标准为hvpg12mmhg或较基线水平下降2 10% ;若不能检测hvpg ,应使静息心率下降到基础心率的75%或 5060 次/min。注意事项：普荼洛尔不良反应有眩晕、头昏（低血压所致）、神智模 糊（尤见于老年人）、反应迟钝、精神抑郁、心动过缓（50次/min ）、 充血性心力衰竭、支气管痉挛、呼吸困难、发热和咽痛（粒细胞缺乏）、 皮疹（过敏反应）、出血倾向（血小板减小）等，不良反应持续存在 时，需格外警惕雷诺征样四

5、肢冰冷、倦怠、腹泻、恶心、眼口或皮肤 干燥、指趾麻木、异常疲乏等。禁用于窦性心动过缓、病窦综合征、 支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、心源性休克、心功能不全、心力衰 竭、低血压、二三度房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病、外周血管 病变、雷诺综合征者等。伴有腹水的食管胃静脉曲张一、二级预防， 不推荐使用卡维地洛。与洋地黄类药物、钙离子拮抗剂合用，需注意 对心肌和传导系统的抑制；与利血平、单胺氧化酶抑制剂、氟哌噬醇 合用，可致低血压；与肾上腺素或拟交感胺类药物合用，可引起显著 高血压、心动过缓，也可出现房室传导阻滞；可影响血糖水平，与降 糖药物同用时需调整后者的剂量。卡维地洛不良反应除常见b受体阻滞剂的

6、不良反应外，还可引起肝功能 异常，停药后可逆转；心力衰竭有弥散性血管疾病者可发生急性肾衰 竭和肾功能异常。禁用于哮喘；伴有支气管痉挛的慢性阻塞性肺疾病; 纽约心脏病协会分级为iv级的失代偿性心力衰竭，需使用静脉正性肌 力药物者；病态窦房结综合征（包括窦房阻滞）；二三度房室传导阻 滞；严重心动过缓（心率50次/min ）;心源性休克；肝功能异常；1=1严重低血压（收缩压85mmhg ）者。与利血平、甲基多巴、可乐定合用，能引起心率的进一步减慢；与口服钙离子拮抗剂尤其是维拉帕 米、地尔硫革等合用，心脏抑制作用可能增加；可能会增强降糖药物 的作用。此外,肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南（2017年）

7、中指出， 肝硬化腹水合并自发性细菌性腹膜炎（sbp ）、动脉收缩压 90mmhg、血清钠 130mmol/l或肾功能障碍时，使用非选择性b 受体阻滞剂可增加血流动力学紊乱。正使用非选择性b受体阻滞剂预防 食管静脉曲张破裂出血者出现肝肾综合征（hrs ）时，b受体阻滞剂应 暂时停用，待循环功能和肾功能改善后恢复正常应用。二、生长抑素及其类似物ii如八肽生长抑素类似物（奥曲肽）和十四肽生长抑素（施他宁），通 过选择性作用于内脏血管平滑肌而减少内脏血流，降低门静脉压力， 同时可抑制胃酸和胃蛋白酶分泌，抑制胃肠道及胰肽类激素分泌，致 局部缩血管效应，引起门静脉血流减少，能有效降低肝静脉压力梯度 （hv

8、pg ）,主要用于急性食管胃静脉曲张破裂出血（evb ）的治疗。其中生长抑素半衰期为1.13min ,而生长抑素类似物半衰期为 80160min，明显长于生长抑素，生长抑素在控制消化道出血、抑制 消化液分泌方面更具优势。此外，生长抑素及其类似物还可缓解肝硬 化乳糜性腹水或乳糜性胸水及血性腹水。肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识（2019版）（2019年）中指出,八肽生长抑素首次静脉推注50m g，继以50|jg/h持续静脉滴注；十四肽生长抑素首剂量250|jg静脉推注后，继以250pg/h持续静脉滴注，严重者可以500|jg/h静脉滴 注。肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出

9、血的防治指南（2016 年）中指出，十四肽生长抑素250500|jg/h ,八肽生长抑素类似物 2550|jg/h ,持续静脉点滴。注意事项：八肽生长抑素类似物不良反应为消化道反应如恶心、呕吐、 畏食、腹泻、腹部痉挛疼痛等，偶见高血糖、胆结石、糖耐量异常、 肝功能异常等。肾、胰腺功能异常和胆石症者慎用。血管加压素及其类似物iii强内脏血管收缩剂，如垂体后叶素、血管升压素、特利加压素等，通 过激活血管平滑肌v1受体，增加肠系膜血管及周围血管的阻力，而 减少内脏器官血流，致门静脉血流下降，并降低门静脉压力，同时使 平均动脉压增加，心输出量减少，但对窦性及窦后血管阻力无影响， 主要用于急性食管胃静脉

10、曲张破裂出血（evb ）的治疗。其中特利加 压素是合成的血管加压素类似物，可持久有效地降低肝静脉压力梯度 （hvpg ）、减少门静脉血流量,且对全身血流动力学影响较小，其 直接作用肠系膜血管v1受体，具有活性的血管加压素浓度低，还可 有效预防大量放腹水后循环功能障碍及肝肾综合征（hrs ）,及用于 肝硬化者顽固型腹水的治疗。肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识（2019版）中指出,血管加压素持续静脉输注0.20.4u/min ,最 大剂量可增至0.8u/min ;特利加压素首剂2mg静脉推注，继以2mg 每4小时推注一次，如出血控制可逐渐减量至1mg每4小时静脉推 注。肝硬

11、化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南（2016 年）中指出，血管加压素一次注射剂量为1020u , 10min后持续静 脉滴注0.4u/min ,最大速度为0.9u/min ,随剂量的增加全身不良反应增加，若出血停止剂量逐渐减少，应每612h减0.1u/min ;特利 加压素1 mg每4h 1次，静脉注射或持续点滴，首剂可加倍，维持治疗1mg每12h 1次。注意事项：不良反应与其强有力的收缩血管作用有关，如心脏和外周 血管缺血表现，如心律失常、心绞痛、心肌梗死、高血压、肠缺血， 可能因激活肾小管v2受体而出现水钠潴留或低钠血症。特利加压素 最高有效剂量应用不能超过24h ,禁用于未控制的高

12、血压者。四抑酸剂如质子泵抑制剂（ppi）、h2受体拮抗剂，通过抑制胃酸分泌，提高 胃内ph值，而促进血小板聚集和纤维蛋白凝块形成，及避免血凝块 过早溶解，利于止血和预防再出血，主要用于合并胃黏膜病变或行内 镜下治疗后的辅助药物。分类药物注意事项不良反应有恶心、胃肠胀气、口干、腹泻、腹痛、便 秘、头痛、间质性肾炎、关节痛、肌痛、肌无力、视 力模糊、过敏症、全血细胞减少、血小板减少、粒细 胞缺乏症、肝功能障碍等。长期使用（定义为6个月奥美拉哩、兰索拉哩、以上）警惕可能相关的潜在不良影响，如小肠细菌过 质子泵抑制泮托拉哩、雷贝拉哩、度生长、萎缩性胃炎、自发性细菌性腹膜炎、肾脏疾 剂（ppd艾司奥美拉

13、哩等病、心肌梗死、肺炎、艰难梭状芽孑包杆菌感染、骨折、低镁血症、维生素b12和铁吸收不良、肿瘤等。奥美 拉哩有轻度的抗雄激素作用，男性者长期用药可能出 现乳房发育、阳萎、性欲减退，女性者长期用药可能 出现溢乳，停药后可恢复正常。西咪丁、雷尼替丁、h2受体拮'不良反应常见腹泻、头痛、嗜睡、疲劳、便秘等，易法莫替丁、罗沙替丁抗剂 '' '受饮食影响，抑酸持续时间短，且易快速耐受。等五.利尿剂 包括祥利尿剂（如吠塞米、托拉塞米）、高度选择性血管加压素v211受体拮抗剂（如托伐普坦）、醛固酮受体拮抗剂（如螺内酯）等，是 治疗肝硬化腹水的主要药物。分类药物注意事项可致水钠

14、排泄增多，适于肝硬化腹水的治疗。肝硬化腹水复发及顽固型腹水者，祥利尿剂可联合螺 内酯。吠塞米、托拉塞祥利尿剂米等不良反应为低钾、低钠、体位性低血压、心律失常 等。持续存在明显肝性脑病者不建议使用。严重低钠 血症（血车内125mmol/l）、急性肾损伤、肝性脑病 恶化或无力性肌痉挛，应停用。可减少水的重吸收，改善肝硬化腹水、稀释性低钠血症及周围组织水肿，同时几乎不影响心肾功能，可用于肝硬化腹水和/或伴低钠血症者、终末期肝病者合并腹水或顽型腹水。高度选择性血管加压素v2受体 托伐普坦等拮抗剂不良反应有恶心、食欲减退、口干、口渴、便秘、 头晕、无力、血钠升高、高钠血症、发热、多尿、尿 频、夜尿、肝损

15、伤、呼吸衰竭、粒细胞缺乏症、肠阻 塞、上消化道出血、肝肾综合征、淋巴肿瘤、肝肾衰 竭与休克、血钾浓度升高、血糖升高等。禁用于低容 量性低钠血症者、无尿症者、急需快速升局）血钠者、 对口渴不敏感或对口渴不能正常反应者（易出现血钠 纠正过快、高血钠及低容量风险增加）、与强效cyp醛固酮受体拮抗螺内酯等0塞嗪类利尿剂氢氯0塞嗪等六降血氨类药iii3a4抑制剂（克拉霉素、伊曲康哩、利托那韦、站地 那韦、尼非那韦、沙奎那韦、奈法哩酮、替利霉素等） 合用者。可致水钠排泄增多，并通过减少血容量和内脏血流 降低门静脉压力，适于肝硬化腹水的治疗。不良反应为高钾血症,有雌激素样作用而引起男性 勃起功能障碍（ed

16、）、阳萎、性功能低下、乳房疼痛、 乳房发育、乳腺增生等，女性乳房胀痛、声音变粗、 毛发增多、月经紊乱、性功能下降等。可利尿，但可引起糖代谢紊乱与胰岛素抵抗,增加糖 尿病的发生,肝硬化腹水者不建议长期使用。有光敏 感结构，可致dna氧化损伤及环丁烷嚅口定二聚体的形成，诱发皮肤光敏感部位的肿瘤。药物如乳果糖、l-鸟氨酸-l-门冬氨酸（lola ）等，通过减少肠道氨的生 成和吸收而降低血氨，因高氨血症是肝性脑病发生的重要因素，故降 血氨类药物可用于肝性脑病（he ）的治疗。注意事i页 可减少氨的吸收，并刺激肠蠕动、缓解便秘、恢复结肠的生理节律, 还减少肠道细菌易位，防治自发性细菌性腹膜炎，并能改善轻

17、微he( m乳果糖he)者神经心理测验结果，阻止mhe进展，预防he复发。 不良反应有腹胀、腹痛、腹泻、电解质紊乱等。禁用于半乳糖血症、 肠梗阻、急腹症者等。可促进脑、肝、肾利用氨合成尿素和谷氨酰胺而降低血氨，能明显降 低空腹血氨和餐后血氨，并改善精神状态分级，其可作为替代治疗或用l 鸟氨酸-l-门于常规治疗无反应者，对显性he(ohe)和mhe均有治疗作用，可单用或联合乳果糖。冬氨酸(lola )不良反应有胃肠胀气、腹部胀痛与痉挛、恶心、呕吐、腹泻、肠鸣、 瘙痒、胃灼热、头痛、头晕等。肠道不通畅者如肠梗阻、人造肛门等不 得使用。半乳糖不耐受者禁用。 可清洁、酸化肠道,调节肠道微生态，并减少氨

18、的吸收及有效降低内毒素，还可有效长期预防经颈静脉肝内门-体分流术(tips )的肝硬化 拉克替醇者he的发作，可用于he的治疗。 可见胃肠胀气、腹部胀痛和痉挛等。a-晶型利福昔明 可抑制肠道细菌过度繁殖，减少产氨细菌的数量，减少肠道nh3的产(肠道非吸收抗 生与吸收，而减轻he症状，预防he的发生，但对b型he无明显效 生素)果。禁用于肠梗阻、严重的肠道溃疡性病变者。益生菌制剂可促进有益细菌群如乳酸杆菌的生长，并抑制有害菌群如产服酶菌的繁殖，并减轻肝细胞的炎症和氧化应激，增加肝脏的氨清除，还可改善 肠上皮细胞的营养状态、降低肠黏膜通透性、减少细菌易位，减轻内毒 素血症并改善高动力循环，与乳果糖在改善mhe方面疗效相似。常见不良反应为胃肠道反应如恶心、胃肠胀气、胃部不适、轻度腹部 不适、腹痛、腹泻、腹胀，其