药物合成反应闻韧第二版

1、会计学1药物合成反应闻韧第二版药物合成反应闻韧第二版OCH3COOHOCH2ICOOHOCH2OCCH3COOHI2/CaOCH3OH/CaCl2OCH3COOKDMF：分子中形成：分子中形成C-X的反应的反应特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成 其它官能团其它官能团。如：制备药物中间体如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松糖皮质激素醋酸可的松制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物H2NCCCH2OHHOHHNHCOCHCl2氯 霉 素诺 氟 沙 星COOHFC2H5NHNO卤卤 化化

2、反反 应应 的的 类类 型型饱和烷烃饱和烷烃不饱和烃不饱和烃芳香环上的卤取代芳香环上的卤取代 烯丙位、苄位上的卤置换烯丙位、苄位上的卤置换 醛酮羰基醛酮羰基-位的卤置换位的卤置换 羧酸羧酸 羟基的卤置换羟基的卤置换+Cl2Cl+HClFeCCHCX2XCCHCX2=Cl2 , Br2H+CCHCX2XCCHCX2=Cl2 , Br2H+CH2CCX2CCXXX2=Cl2, Br2CCHXCCHXH X=H Cl, H Br, HICH3CH=CH2CH3CHBrCH3CH3CH2CH2Br无 过 氧 化 物过 氧 化 物Markovnikov加 成反Markovnikov加 成CCX2CCOH

3、 X+H2OHXX2=Cl2, Br2+CCCCXXX2c c c c c c +R1R2R3R4R1R2R4R3R3R4R2R1反 向+-R1R2R4R3R3R4R2R1正 向+- c c c c-第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素一、不饱和烃加卤素 CCArHCH3HBr2CCArHCH3HBrCCArHCH3HBrBrCH2=CH2 (CH3)2C=CH2 HOOCCHCHCOOH比 较下面 六个化 合 物的活性(CH3)2C=C(CH3)2 CH3CH=CH2 CH2=CHCNCl2ClHHClClHHCl+Br2BrHHBrBrHBrH+与 C

4、l2加 成 产 物 同 向 加 成 ,因 为 Cl不 易 形 成 桥 环C CH3CHHC2H5H3CHHC2H5H3CHHC2H5C CC CClClClOAc+AcOH/LiClCl2CH3-CH=CH2 CH3-CH-CH2IOHI2/KIO393%HIHOAcI2/AcOAgCCR1R2R4R3CCR1R2R4R3HXCCR1R2R4R3XHHX+HClClPh-CH=CH2HBrHBrH2O2或光照Ph-C-CH3Ph-CH2CH2BrBr反马氏规则CH3-CH=CH2CH2-CHCH3ClHClCCR1R2R3R4H+CCR1R2R3R4HNuNuCCR1R2R3R4NuCCR1R

5、2R3R4NuHH反 向同向 反马氏规则机理 HBrHBr光+CCBrRRHH+CCRRHHBrCCRHHHBrBrHHBr第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 二、卤化氢对不饱和烃的反应二、卤化氢对不饱和烃的反应 C CR1R3R2R4C CR1R3R2R4C CR1R3R2R4OHXOHXX-OHHClOHBrOCl-OHBr-OHAr-CH CH2COClHClO水 中(有机 溶剂 中)AcOH收 率 较 低Ar-CH-CH2 70%Ar-CH - CH2OH -Cl+ClOHRROHClRClOHHOCl+1.1.不饱和烃和次卤酸（酯）不饱和烃和次卤酸（酯）OEtOt

6、-BuOCl/ROHOEtOClROHOEtOClORC CXNuC CNuXNu=H2O, ROH, DMSO, DMFCCR COHNH X2. N-2. N-卤代酰胺为卤化剂卤代酰胺为卤化剂CCR1HR2HO SMe2BrO SMeMeCCR1HR2HBrNBS/DMSOCCR1HR2HNBS 英文名称：N-Bromosuccinimide 别名：N-溴代琥珀酰亚胺。 结构式：NCS NBA NCAOOOH2O/HClO4BrHOBrNBA/dioxanePh-CH=CH2Ph-CH - CH2OHBrNBADMSOCH3-CH=CH2BH3(CH3-CH2-CH2)3BBr2/CH3O

7、NaCH3CH2CH2Br反马氏产物C6H13C CHOBHO70,2hCCC6H13HHOBO25,2hCCC6H13HHB(OH)2CCC6H13HHI90%I2/NaOH/H2OEt2O/0H2OBH3.THF25。H)3BI2/MeONaMeOH/0。I(78%(endo/exo=80/20)C2H6 BrC2H5 BrCH2CH2Br Br2CHCH2BrCH4 CH3Cl(g) CH2Cl2 CHCl3 CCl4ArCCHI2/NaOHArCCArCCHII- HIICH2=CH-CH3CH2=CH-CH2BrNBSAr-CH3Ar-CH2BrNBS一、脂肪烃的卤取代反应一、脂肪烃

8、的卤取代反应1.1.饱和烃卤取代：自由基历程饱和烃卤取代：自由基历程/过氧化物高温/hRXX2RHhCl2/CH2Cl2Cl降冰片烷降冰片烷7095%反应活性：叔反应活性：叔C-HC-H仲仲C-HC-H伯伯C-H(C.C-H(C.稳定性稳定性) )NOOXX+CH3-CH=CH-RCH2-CH=CH2-RHXXCH2-CH=CH-R+NOOXNOOX+hor过 氧 化 物CH3(CH2)3CH=CH-CH3CH3-(CH2)2-CH-CHB rNBS/(PhCO)2O2CCl4/, 2hCHCH32.2.苄位、烯丙位的卤取代苄位、烯丙位的卤取代CH3CH2BrNBSNCSCH2ClCH2CH2

9、CH3CHCH2CH3NBSBrNCH3NCH2ClNCH2BrNBSNCS+CH2CH2COOHCHCH2COOHBrNBSNBS/NCS可避免副反应可避免副反应+ E+E慢-络 合 物HEE+ H+-络 合 物快HHXX-H+X+-X-络合物Cl2/FeClCH3+CH3CH3ClCH3ClCH3CH3BrClBr+2molBr2/Fe+1molBr2/CS2OHOHBr0 COHBrBrBrH2O3Br2H2O2Br22Br2/Bu-NH2-70 COHBrBrOHBrBrOHOHOH第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）二、芳烃卤代反应（亲电取代） O

10、HOHBrBr2/CS2CH3CH3OHOHCH3Br2CH3Br第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）二、芳烃卤代反应（亲电取代） NO2NO2Br2/FeNO2ClBrNH2ClCF3SO2OClHNO2FKFNH2NH2BrNBS/DMF第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）二、芳烃卤代反应（亲电取代） CH3NO2COOHNNNOBrBrOHONNNOBrHOHOCH3NO2COOHBr浓 H2SO4+NNBr2/H2SO4BrNNAcOH2025NH2Br2BrNH2第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应 二、芳

11、烃卤代反应（亲电取代）二、芳烃卤代反应（亲电取代） NH2NO2NH2NO2II2/Hg(OAc)2第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）二、芳烃卤代反应（亲电取代） CORRCCOHBCCOBH引 子CCOCCOCCC等 于R- C - CH3OR- C - CH2BrOBr2亲 电 取 代 反 应1 1 酮酮-H-H卤代反应卤代反应CCHOH快CCOHCCXOX2快CCHOHCCHOHB酸催化机理慢X-XCCHOOH慢CCOCCXOX2快碱催化机理OHO2NC-CH3OO2NC-CH2BrOHBrBr2+氯霉素的制备OCH3OCH3BrBr2OCH3OCH

12、3ClSO2Cl2SOOClClSOClCl二氯硫酰氯化亚砜OCH3OCH3BrBr2OCH3OCH3ClSO2Cl2(CH3)3CCOCH3(CH3)3CCOCBr3(CH3)3CCOOHHCBr3Br2/NaOH71%-74%酸 碱 催 化 的 定 位 问 题C CH2CH3H3COC CHCH3H3COBrBr21,3二羰基化合物C CH2CCH3H3COOC CHCCH3H3COOClCF3SO2ClEt3NO-羰基自由基取代OCCORHRR+Br2+CCORBrRR光Br22Br光O+HBrOHBrOOBrBrBr2副反应OOBrBrBrBrOOHBrBrBrBr+Br+(选择性溴化

13、试剂)选 择 性 溴 化 剂OOOOBrBrCH3CH3OBrCH3OCH3OCH-ArOCH-ArBr(选择性溴化试剂)5,5-二溴代-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二恶烷选 择 性 溴 化 剂ROHRXHXOHClHClCH3-CH2-OHCH3CH2BrHBr一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应CH3(CH2)2-CH2OHCH3(CH2)CH2ClHClZnCl2浓HCl-ZnCl2 Lucas试剂HBrCH3-CH=CH-CH2OHCH3CH=CH-CH2BrCH3-CH-CH=CH2Br+第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置

14、换反应 1.1.与与 HXHX反应反应COHSOCl2C OSOClOOSNiOOCOSOClCCl构 型 保 持SN2COSOClC构 型 反 转Py HClClCl-SO2CC外 消 旋无 溶 剂ClClSN12 2 与氯化亚砜的反应与氯化亚砜的反应第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 2.2.与氯化亚砜反应与氯化亚砜反应CH3-CH=CH-CH2OHCH3CH-CH=CH3CH3-CH=CH-CH2Cl+0.7 molSOCl2/Et2O5.6 molSOCl2/Et2OCl76%24%99%1%oCH2OHCH2CloSOCl2P

15、y第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 2.2.与氯化亚砜反应与氯化亚砜反应R-OHPX3R OPXXR-XH PXXOH X+第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 3.3.与卤化磷反应与卤化磷反应 外消旋外消旋 (RO)2PH+HX RX + ROPO H (RO)2PX+HX RX + ROPX H ROPX2+HX RX + X2PH (RO)3P+HX RX+(RO)2 P HSN2SN2OOOOOPh3PX2+Ph3PX2+ROHROPPh3X+HXRXPPh3O+第四节第

16、四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 4.4.与有机磷卤化物反应与有机磷卤化物反应ArCCH3HOHPh3PBr2ArCCH3BrHPh3PBr2HOBr第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 4.4.与有机磷卤化物反应与有机磷卤化物反应 三苯磷和六氯代丙酮（三苯磷和六氯代丙酮（HCAHCA）复合物能将光原活性）复合物能将光原活性的烯丙醇在温和条件下转化成构型反转的烯丙氯化物，的烯丙醇在温和条件下转化成构型反转的烯丙氯化物，且不发生异构重排副反应。这个试剂比且不发生异构重排副反应。这个试剂比P

17、hPh3 3P/CClP/CCl4 4更温更温和，反应迅速，特别适宜于用其他方法易引起重排的烯和，反应迅速，特别适宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇的氯置换反应。丙醇的氯置换反应。 H H H H D D C C=CCHCH3OHC=CClCH3HHCA/Ph3P0 rt，10min第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 4.4.与有机磷卤化物反应与有机磷卤化物反应上一级主菜单下一页一、羧羟基的卤置换反应一、羧羟基的卤置换反应酰卤的制备酰卤的制备二、羧酸的脱羧卤置换反应二、羧酸的脱羧卤置换反应 1. Hunsdriecker反应：反应： 饱和

18、脂肪酸与硝酸银反应生成羧酸银盐，再与溴饱和脂肪酸与硝酸银反应生成羧酸银盐，再与溴或碘反应，脱去或碘反应，脱去CO2，生成比原羧酸少一个碳原子的，生成比原羧酸少一个碳原子的卤代烃。卤代烃。R C OH R C XO O第五节第五节 羧酸的卤素置换反应羧酸的卤素置换反应 RCOOAg+X2R-XCO2AgX+例例1、MeO2C(CH2)4CO2H MeO2C(CH2)4CO2Ag例例2、 将芳香羧酸转化成卤代芳烃将芳香羧酸转化成卤代芳烃 上述反应必须严格在无水条件下进行上述反应必须严格在无水条件下进行 其反应机理：自由基反应其反应机理：自由基反应AgNO3/KOHMeO2 C(CH2)4Br，-饱

19、和脂肪二元羧酸单酯Br2/CCl4NO2 CO2AgBr2/CCl4NO2 Br单银盐-溴代羧酸酯RCO2Ag+X2 R-C-OXOR-C-O + XO R R + X RX酰基次卤酸酐酰氧自由基烷基自由基下一页上一页上一级-CO22. Kochi反应：反应： RCO2H+Pb(OAc)4+LiCl RCl+CO2+Pb(OAc)2 +AcOH+AcOLi 羧酸与金属卤化物，四醋酸铅羧酸与金属卤化物，四醋酸铅(LTA)(LTA)在苯、吡啶在苯、吡啶或乙醚等溶剂中加热反应生成少一个碳原子的氯代或乙醚等溶剂中加热反应生成少一个碳原子的氯代烃。烃。 这个反应尤其适用于仲、叔氯代烃、这个反应尤其适用于

20、仲、叔氯代烃、-季碳基季碳基取代的氯代烃的合成。取代的氯代烃的合成。CO2HClLTA/LiClPhH下一页上一页上一级上一页返 回下一章3. Barton方法：方法： 羧酸用碘素、四醋酸铅在羧酸用碘素、四醋酸铅在CCl4CCl4中光照生成相应碘中光照生成相应碘代烃。对于伯、仲碳羧酸收率很好。代烃。对于伯、仲碳羧酸收率很好。 Ph CO2H Ph I Ph CH3 Ph CH3 对苯甲酸脱羧碘置换反应收率为对苯甲酸脱羧碘置换反应收率为6060，光学活性，光学活性羧酸反应，可生成外消旋的碘代烷。羧酸反应，可生成外消旋的碘代烷。CO2H LTA/I2/CCl4Ihv91LTA/I2hv 45%（其

21、中98%外消旋化）RCH2COC2H5O被 烃 化 物 +烃 化 剂产 物SOOHOOHSOOROORSOOArOROC-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因ROH+B+R XR-O-R+HROROROH+R XR-O-R+HXBR-XRX慢+决定反应速率R + ROHR-O-R快R-O-R+ HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、按SN1历程ROCXRHHRO+R-CH2-XRO-CH2R+X构型翻转从X的背面进攻2例如：伯醇在弱碱存在下与氯代三苯基甲烷反应，属例如：伯醇在弱碱存在下与氯代三苯基甲

22、烷反应，属S SN1N1机理，机理，-葡萄糖甲苷的葡萄糖甲苷的6-6-羟基三苯甲基化。羟基三苯甲基化。OOHHOHOHOOMeOMeHOHOHOOCPh3OPh3CCl/Et2O/DMAP/DMFrt,12h例如：二叔丁醚的制备例如：二叔丁醚的制备 由于叔丁醇钾是强碱，位阻由于叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷大，不能对卤代叔丁烷S SN1N1反应，而发生反应，而发生E E2 2消除。因而消除。因而常用叔丁醇与氯代叔丁烷在有位阻的碱存在下反应。常用叔丁醇与氯代叔丁烷在有位阻的碱存在下反应。按按S SN1N1进行，可得到二叔丁醚，进行，可得到二叔丁醚，i-Pri-Pr2 2NEtNEt是缚

23、酸剂。是缚酸剂。C t-Bu + t-BuOH+(t-Bu)2OH+(t-Bu)2O+i-Pr2NEtH+-70t-BuClSbF5/SO2ClFt-Bu +t-BuOBu-t 100t-BuOH/i-PrNEt-80-0C O-C ClC Cl+SbF5无法实现无法实现SN2RIRBrRClRFRIRBrRCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性（ 卤素的电负性）当 X相 同 时ii）卤 代 丙 烯 , 卤 苄 卤 代 烷 卤 芳 烃 ArXClNO2O EtNO2+EtOHNaOH非 那 西 丁 中 间 体当 卤 代 烃 为 叔 卤 代 烃 时 ， 不 能 在 强 碱 下 反 应 ，易

24、 消 除 HX， 可 在 中 性 或 弱 碱 性 下 反 应 。CCH3CH3CH3+CH3-CCH2CH3BCH3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864 R-OHEtOTlC6H6ROTlRXCH3CNR-O-R活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化CH3OCH2CH2OH +EtOTlCH3OCH2CH2OTlPhCH2CH2OCH2PhCH3CNCH3OCH2CH2OCH2Ph苯醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH有机碱 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯胺（DMA）、非质

25、子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下质子性溶剂： ROX有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化， 因此通常不用质子性溶剂CH3CH3CCH2(H3C)3CXB-(H3C)3C+H3CCOCH3C2H5H3CABB: (CH3)3COH + C2H5X欲制备：A: (CH3)3CX+C2H5OHCH OC2H5H3CBAC6H5CCH3+ C2H5OHA:H消旋体欲制备CH OHCH3+ C2H5BrB:活性强(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO 很 好 的 离 去 基 团SOOOROR

26、1 2CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制 备 方 法 :2CH3OHNaClH2ONaOHSO3ClCH3SO3CH3CH3+,：O例CH2OHCHOCH2OCH3CH3CH2OC18H27CHOCH2OCH3CH3甘油 +丙酮TsOC18H27/KOHTolEtOH/HClCH2OC18H27CHOHCH2OHMeMeCO+HO CH2HO CH2Me OCH2Me OCH2C缩酮缩酮CHHCRHOROHROCH2CH2OH+CHHCRHOCHHCRHHObNuCRHCH2-OH+H+CHHCRHHONuaabRCH-CH2OH+R-CH-CH2OR-CH-CHORORCH

27、CH2ORORORCHCH2OROH+ROROHPh-CH-CH2OPHCHCH2OCH3OHPH-CHCH2OHOCH3+ CH3OH+PhCHCH2OHOCH310%90%PHCHCH2OCH3OH+75%H2SO4CH3ONaref 5href 5h25%OOHOCH3CH3OH/H+80%Ph-CH-CH2O+ EtOHNaOHCH3CHCH2OEtOH80%R-OH + CH2=CH-R烯 烃 反 位 的 R为 吸 电 子 基CO-CN-COOR-COOHCH3CH=CHCHCH3CH=CHCHC3H7OH +ONaOHOH3CC3H7OCHCH2-CH45%CH3+CH2=CHCN

28、NaOCH390 1hCH3OCH2CH2CNOHHOCH2=CHCNZnCl2H+水 解OCH2CH2CNHOOHOO-CN-COOH环 合CF3SO2OR-SO3RR3OBF4用 来 烃 化 位 阻 醇ClCHCNC2H5n-C4H9OH/H2SO4甲苯 回 流COHOCH2CH2CHCH2OHTsOHOHOOH88%ClCCC2H5OC4H9CN 理想的保护基的要求是：理想的保护基的要求是： 引入保护基的试剂应易得，稳定无毒；引入保护基的试剂应易得，稳定无毒； 保护基不带有或不引入手性中心；保护基不带有或不引入手性中心； 保护基在整个反应中是稳定的；保护基在整个反应中是稳定的； 保护基的

29、引入及脱除，吸收是定量的。保护基的引入及脱除，吸收是定量的。 4 、 苄醚保护基苄醚保护基 6 6 、甲氧甲醚（甲缩醛）保护基甲氧甲醚（甲缩醛）保护基1 1 、甲醚保护基甲醚保护基2 2 、叔丁醚保护基叔丁醚保护基3 3 、烯丙醚保护基烯丙醚保护基5 5 、三芳基三芳基甲醚保护基甲醚保护基7 7 、甲氧乙氧甲醚保护基甲氧乙氧甲醚保护基8 8 、四氢吡喃醚保护基四氢吡喃醚保护基 1.1.甲醚保护基甲醚保护基 酚甲醚对一般酸、碱、亲核试剂、氧化剂酚甲醚对一般酸、碱、亲核试剂、氧化剂和还原剂是稳定的。和还原剂是稳定的。氢卤酸回流脱保护基，条件比较剧烈，只有当分子中其他氢卤酸回流脱保护基，条件比较剧烈

30、，只有当分子中其他部分没有敏感基因时才较适宜。部分没有敏感基因时才较适宜。NNMeOMeOBrBrMeO ONNHBr/HOAc 70，2hMeBr-+HH+-BrMeNN O OBrHBrOONNHH(31)(32) 吡啶盐酸盐熔融吡啶盐酸盐熔融 脱烷基效果好，但能带来其他结构或立脱烷基效果好，但能带来其他结构或立体化学上的变化。体化学上的变化。 三溴化硼的脱甲基三溴化硼的脱甲基 作用较强，而条件又较缓和，反作用较强，而条件又较缓和，反应可在室温或低于室温下，加惰性试剂（如戊烷、苯或二应可在室温或低于室温下，加惰性试剂（如戊烷、苯或二氯甲烷氯甲烷 ）进行，一般在脱甲基时不伴随其他反应。）进行

31、，一般在脱甲基时不伴随其他反应。反应机理如下：反应机理如下： ArOMe + BBr3Ar O MeBBr2+BrArOBBr2 + MeBrArOBBr2 + 3H2OArOH + H3BO3 + 2HBr特点：特点： 三氯化硼能选择性的对羰基邻位的甲氧基脱除保护，三氯化硼能选择性的对羰基邻位的甲氧基脱除保护，而对间位甲氧基则无影响。而对间位甲氧基则无影响。COOMeMeOMeOC OOCMeOOCOOMeOMeMe+Cl_OMeCOOMeOMeOCOBCl2BCl2OMeMeOCOOMeOHCOOMe(30)(35)三溴化铝及三氯化铝脱甲醚三溴化铝及三氯化铝脱甲醚 可以选择性地断裂羰基的可

32、以选择性地断裂羰基的邻及对位或相当于迫位的甲氧基团。邻及对位或相当于迫位的甲氧基团。 三碘化铝三碘化铝/ /乙硫醇，可在室温或更低温度，在几分钟乙硫醇，可在室温或更低温度，在几分钟内脱除甲基。内脱除甲基。2 2、 叔丁醚保护基叔丁醚保护基 叔丁醚对碱及催化氢化是稳定的，但叔丁醚对碱及催化氢化是稳定的，但对酸敏感。对酸敏感。三氟醋酸在室温下处理三氟醋酸在室温下处理. .BrClClNNBrt-BuOOBu-tNNLit-BuOOBu-tNNNNOHHOBrPOCl3/PCl3t-BuOH/NaH(83%)n-BuLi(39)(40)NNOBu-tt-BuOLi(40)+(41)CHOOOOOPh

33、Pht-BuOOBu-tNNPhPhOOOO+OHOHOOOOPhPhNNOBu-tt-BuO(43) (37%)(42) (25%)HNNHOHO OHOOHO+NHHNOHO OHOOHO(44) (40%)(45) (27%)HCl/MeOHHCl/EtOH ，40sec，40sec(44) + (45)(12%) (76%)3.3.烯丙醚保护基烯丙醚保护基 烯丙醚在中等酸性及碱性条件下是稳定烯丙醚在中等酸性及碱性条件下是稳定. .在强碱条件下（叔丁醇钾在强碱条件下（叔丁醇钾DMSODMSO，100100）能转变成异构的烯）能转变成异构的烯醚。烯醚很容易被酸水解，或在中性条件下用氯化汞处

34、理断醚。烯醚很容易被酸水解，或在中性条件下用氯化汞处理断开开 用过渡金属试剂用过渡金属试剂RhRh可在缓和条件下选择性脱去烯丙基，而可在缓和条件下选择性脱去烯丙基，而不影响分子中存在的其他烷基醚、芳醚、酯及许多常见官能不影响分子中存在的其他烷基醚、芳醚、酯及许多常见官能团。团。4.4.苄醚保护基苄醚保护基 苄基广泛用于保护糖类及氨基酸中的醇羟苄基广泛用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基。也是酚常用的保护基。苄醚常常是结晶性固体，它对基。也是酚常用的保护基。苄醚常常是结晶性固体，它对碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢化铝钾是稳定的。对于通碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢化铝钾是稳定的。对于通常用于脱去异亚丙基及

35、亚苄基，以及将甲苷变为游离糖的常用于脱去异亚丙基及亚苄基，以及将甲苷变为游离糖的酸性水解条件也是稳定的酸性水解条件也是稳定的. .它在中性溶液和室温条件下催化氢解。它在中性溶液和室温条件下催化氢解。 5.5.三芳基甲醚保护基三芳基甲醚保护基 三苯甲基广泛应用于保护糖、核苷及三苯甲基广泛应用于保护糖、核苷及甘油酯中的伯醇基，但在甾类化学中用得较少。它特别适用甘油酯中的伯醇基，但在甾类化学中用得较少。它特别适用于选择性封锁多元醇中的伯醇基。对碱及其他亲核性试剂是于选择性封锁多元醇中的伯醇基。对碱及其他亲核性试剂是稳定的。稳定的。CH2OTrCHOHCH2ORR=H R=TrNHNOHO OHTrO

36、OO(54)Tr=Ph3C_在酸性条件下，则不稳定。在酸性条件下，则不稳定。在在8080醋酸中回流；醋酸中回流；氯化氢氯化氢/ /氯仿以及在氯仿以及在00时用溴化氢（计算量）时用溴化氢（计算量）/ /冰醋酸。冰醋酸。将三苯甲醚衍生物吸附在硅胶柱上保持数小时，三苯甲基将三苯甲醚衍生物吸附在硅胶柱上保持数小时，三苯甲基即可在非常缓和条件下脱除。即可在非常缓和条件下脱除。6.6.甲氧甲醚（甲缩醛）保护基甲氧甲醚（甲缩醛）保护基 甲氧甲醚可作为酚的保甲氧甲醚可作为酚的保护形式。对碱、格式试剂、丁基锂、催化氢化及羧酸等护形式。对碱、格式试剂、丁基锂、催化氢化及羧酸等都很稳定。都很稳定。 ArOCHArO

37、CH2 2OCHOCH3 3硫酸硫酸/ /醋酸中加热三分钟即可。但对多元酚保护有些问醋酸中加热三分钟即可。但对多元酚保护有些问题，水解所得甲醛易于在酸催化下反应而得聚合物。题，水解所得甲醛易于在酸催化下反应而得聚合物。 7.7.甲氧乙氧甲醚保护基甲氧乙氧甲醚保护基 适用于伯、仲和叔羟基的保护适用于伯、仲和叔羟基的保护. . 在在强碱、还原剂有机金属试剂、氧化剂及弱酸条件下都是稳定强碱、还原剂有机金属试剂、氧化剂及弱酸条件下都是稳定的。它可以在醋酸酯、苯甲酸酯、苄醚、烯丙醚、四氢吡喃的。它可以在醋酸酯、苯甲酸酯、苄醚、烯丙醚、四氢吡喃醚、叔丁基二甲基硅烷醚、三氯乙醚、或甲硫甲醚等保护基醚、叔丁基

38、二甲基硅烷醚、三氯乙醚、或甲硫甲醚等保护基存在下选择性脱除。存在下选择性脱除。MeOCH2CH2OCH2OR脱保护仅需在非质子溶剂中，用弱脱保护仅需在非质子溶剂中，用弱LewisLewis酸（如无水溴化酸（如无水溴化锌）在室温下搅拌即可。锌）在室温下搅拌即可。MeOCH2CH2OH(CH2O)3/HCl(气体气体)(90%)MeOCH2CH2OCH2ClEt3N/Et2O25,16h(72%)MeOCH2CH2OCH2NEt3ClROH/MeCN,30min(65%)MeOCH2CH2OCH2OR8 8、 四氢吡喃醚保护基四氢吡喃醚保护基 最常用的醇羟基保护方法之一最常用的醇羟基保护方法之一,

39、 ,但但在酚中用得较少在酚中用得较少. .它广泛应用与炔醇、甾类及核苷酸的合它广泛应用与炔醇、甾类及核苷酸的合成。在糖、甘油酯及多肽化学中则应用较少。对强碱、格成。在糖、甘油酯及多肽化学中则应用较少。对强碱、格式试剂、烷基锂、氢化铝锂及烃化、酰基化试剂是稳定的式试剂、烷基锂、氢化铝锂及烃化、酰基化试剂是稳定的. .ROH + O-+H+OOR在缓和条件下酸催化水解（用在缓和条件下酸催化水解（用0.1N0.1N盐酸在室温下处理）盐酸在室温下处理）概概 述述 氨基上的氢原子被烃基取代的反应叫氨基上的氢原子被烃基取代的反应叫N-N-烃化。烃化。 卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反应是合成胺类卤代烃

40、与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具有碱性，亲核能力较强，因此的主要方法之一。氨或胺都具有碱性，亲核能力较强，因此比羟基更容易烃化。比羟基更容易烃化。一、一、胺及脂肪胺的胺及脂肪胺的N-烃化烃化 二、二、芳香氨及杂环胺的芳香氨及杂环胺的N-烃化烃化 三、三、 氨基的保护氨基的保护 1、伯胺的制备伯胺的制备 2、仲胺的制备仲胺的制备 3、 叔胺的制备叔胺的制备 RX+NH3H3NCXRNH3XRNH2+NH4XNH3NH3(过量)+RXRNH2Cl+2NH3NH2NH4Cl+理论上 1:2 (实际1:56)a) 物料配比影响因素：影响因素： 1 ）用大大过量的氨与

41、卤代烃反应）用大大过量的氨与卤代烃反应1 ）用大大过量的氨与卤代烃反应）用大大过量的氨与卤代烃反应b. 溶剂水 醇 苯 甲 苯 环 己 烷 DMFNH4Cl NH4NO3 NH4AcC. R相同 RIRBrRClRF 烃化反应加入氯化铵烃化反应加入氯化铵硝酸铵或醋酸铵等盐类，因硝酸铵或醋酸铵等盐类，因增加了铵离子，使氨的浓度增高，将有利于反应进行。增加了铵离子，使氨的浓度增高，将有利于反应进行。ClNH3/AcONH4NO2NO2NO2NO2NH2170, 6hCCOHOHOOCCNHNHOONH3+OOONHOOKOHN-KOON-ROORXNH2NH2 H2OHCl H2O+RNH2+RN

42、H2封 管加 热NONHRNH2 ） Gabriel反应反应CCOONCH2CH2NCCOOCCOONH+BrCH2CH2BrHCl H2OH2NCH2CH2NH2例：若卤代烃中有两个活性官能团，则可进一步反应。例：若卤代烃中有两个活性官能团，则可进一步反应。如抗疟药伯胺喹的合成。如抗疟药伯胺喹的合成。 ONHO+ Br(CH2)3CHCH3BrNa2CO31401506-甲氧基甲氧基-8-氨基喹啉氨基喹啉/Na2CO3140145,8h CH2CH(CH2)3ONOBrO CH3CH(CH2)3ONNHNMeONH2NH2/H2O/AlCCH3CH(CH2)3NHNMeONHN NHONHC

43、H3CH(CH2)3NH2MeONaOH(30%)/Tol(CF3SO2)2O+PhCH2NH2CH2Cl2NaOHn-C7H15PhCH2NSO2CF3C7H15-nNaH/DMF100 3hPhCH=N-C7H15-n10%HCl/THF 3hTEA三 乙 胺n-C7H15NH2PhCH2NHSO2CF3NNNNNNNN+ RX环 六 亚 甲 基 四 胺 （ 乌 洛 托 品 ）RX氯 霉 素 中 间 体 的 合 成 书 上 72页R-CH RONH3CONH3HRRCOHNH2HRRC=NHRHRR-CH-NH2HRHR-CH-NH2HRH2-H2ONH3 + R C O H2N C R

44、NH CH RHHOHNH2 CH2RH2O_加HCOH还原NH3+PhCHOH2/Raney NiPhCH2NH2+(PhCH2)2NHC2H5OHCOCH3+NH3HCOOHC-CH3NH2H3CH3CCHINH3+H3CH3CCH2NH RNH2 RNHSO2CF3 RNRSO2CF3(CF3SO2)2ORX / NaOHLiAlH4RRNH3 RNH2 RNHPO(OEt)2 RNRPO(OEt)2RRNH(EtO)2POH / CCl4RX / NaOHHCl酸解烃化RNH2 RNHSO2Ar RNRSO2ArRRNHRX / NaOHArSO2Cl / NaOH酸或碱 / H2O5

45、）氨还原烃化制备仲胺：）氨还原烃化制备仲胺： 6） Leuckart反应反应：NH3 + 3PhCHO (PhCH2)2NH + PhCH2NH2H2 / Raney Ni81%12%RRC O +H2N RRRCOHNHRH2O_消除CRRNRHCO2 , H_+RRC+NHRRRCH NHRH-COO_COCH3CHCHNH2HCOONH4Shiff碱：碱：R2C=NR与质子反应生成碳正离子与质子反应生成碳正离子R2C+NHR 2）仲胺变为锂盐，再烃化）仲胺变为锂盐，再烃化 DMF或萘+CH2NHCH3 CH2NCH2 CHCH3HC CCH2ClCH2NHCH3 CH2NCH2 CHCH

46、3HC CCH2Cl()2NH + n-BuBrN-Bu-n2)(Li / 萘()2NH + n-BuBrN-Bu-n2)(Li / 萘DMF或萘+RRNH + ROPPh3 R N R + Ph3P=OCl-RRRNH + ROPPh3 R N R + Ph3P=OCl-1） 仲胺与卤代烃仲胺与卤代烃3）磷鎓盐与仲胺反应）磷鎓盐与仲胺反应5） Leuckart反应反应4）还原烃化）还原烃化H2N C OH2N COCH3NHHCH / MeOH / H2 / NiONa. 用卤代烃作烃化剂用卤代烃作烃化剂 b 用醇的用醇的N-烷化烷化 c. 用酯类为烃化剂用酯类为烃化剂 d. 芳香伯胺转化法

47、芳香伯胺转化法 e. 还原法还原法 例如：由氯乙酸与苯胺制苯胺基乙酸时，除要用过量的苯胺例如：由氯乙酸与苯胺制苯胺基乙酸时，除要用过量的苯胺外，在水介质中还要加入氢氧化亚铁，使苯胺基乙酸以铁盐外，在水介质中还要加入氢氧化亚铁，使苯胺基乙酸以铁盐的形式沉淀析出。的形式沉淀析出。 2C6H5NH2 + 2ClCH2COOH + Fe(OH)2 + 2NaOH (C6H5NHCH2COO)2Fe + 2NaCl + 4H2OArNH2 + R-X ArNHR + HXArNHR + R-X ArNR2 + HX1. 卤代烃作烃化剂卤代烃作烃化剂 当芳胺与卤烷的摩尔比例大于当芳胺与卤烷的摩尔比例大于1

48、 1：2 2时，可得收率高的时，可得收率高的N N，N-N-二烷基叔胺；在使用摩尔比为二烷基叔胺；在使用摩尔比为1 1：1 1时，得到的时，得到的N-N-烷烷基仲胺中总是含有一定量基仲胺中总是含有一定量N N，N-N-二烷基叔胺。二烷基叔胺。2醇作烃化剂醇作烃化剂 由于醇是弱烷化剂，而芳胺的碱性也较弱，反应需要由于醇是弱烷化剂，而芳胺的碱性也较弱，反应需要相当高的反应温度，并要用催化剂加速。相当高的反应温度，并要用催化剂加速。+(ArNH2)2H2SO4 + MeOH ArNHMe ArNMe2加热加压MeOH / HNH2NMe2MeOH / H2 / SiO2 / Al2O3280，3h,

49、压力NH216hROH / Raney NiNHR3. 用酯类为烃化剂用酯类为烃化剂 硫酸酯、芳磺酸酯和磷酸酯等强酸的烷基酯都是硫酸酯、芳磺酸酯和磷酸酯等强酸的烷基酯都是N-N-烃烃化剂。化剂。NH2ClCH(OEt)3 / H2SO4EtCHON水解水解ClNHEtCl硫酸二甲酯硫酸二甲酯 ArNH2+CH3-O-SO2-O-CH3 ArNHCH3+HO-SO2-O-CH3 特点：特点：可以在氨基上烷化，而不影响芳环上的羟基，另外可以在氨基上烷化，而不影响芳环上的羟基，另外当分子中有多个氮原子时，可根据各氮原子的碱性不同，当分子中有多个氮原子时，可根据各氮原子的碱性不同，选择性地只对一个氮原

50、子进行选择性地只对一个氮原子进行N-N-烷化。但毒性特别大。烷化。但毒性特别大。 SNCH3CONH2CH3OSO2OCH3氯仿介质氯仿介质SNCH3CONH2CH3OSO2OCH3 Na ArNH2ArNHCOCH3 ArNCOCH3 ArNMeCOCH3ArNHMe4. 芳香伯胺转化法芳香伯胺转化法 5. 还原法还原法 (Ph)2NH Ph2NMe伯胺与羰基化合物缩合成伯胺与羰基化合物缩合成SchiffSchiffs s碱，用碱，用RaneyRaney镍或铂催化镍或铂催化氢化，得到收率很高的仲胺。氢化，得到收率很高的仲胺。HCHO/H2/PtNH2MeCHON=CHMeH2/Raney N

51、iNHEt保护方法：保护方法：将胺质子化或聚合，用去氮原子上的未共用电子将胺质子化或聚合，用去氮原子上的未共用电子对，以削弱其亲核性能；对，以削弱其亲核性能；酰基衍生物，由于氨基氮上未共用电子对与羰基酰基衍生物，由于氨基氮上未共用电子对与羰基pp共轭，大大减弱氨基亲核性能。酰基衍生物包共轭，大大减弱氨基亲核性能。酰基衍生物包括酰胺、卤代酰胺、苯二甲酰胺、氨基甲酸酯类等括酰胺、卤代酰胺、苯二甲酰胺、氨基甲酸酯类等；烃基衍生物。烃基衍生物。可用催化氢化或缓和条件下酸处理脱去可用催化氢化或缓和条件下酸处理脱去. . 冰或稀醋酸中煮沸几分钟；冰或稀醋酸中煮沸几分钟；三氟醋酸在三氟醋酸在-5下；下；无水

52、氯化氢在甲醇或氯仿中；无水氯化氢在甲醇或氯仿中；无水溴化氢在醋酸中等。无水溴化氢在醋酸中等。RX+ArHAlCl3Ar-RCCH3CH3H3CCl+AlCl3CCH3CH3H3CAlCl4CCH3CH3H3C+ AlCl4HCH(CH3)2AlCl4C(CH3)3+HX+AlCl3可被 烃 化OCH3NO2因为NH2+AlCl3NH2 AlCl3a 活 性 顺 序 AlCl3FeCl3SnCl4BF3ZnCl2 HFH2SO4H3PO4根 据 RX种 类 ,ArH结 构 ,选 择 Cat用 量如 PhCH2Cl,ZnCl2少 量 ;CH3X、 AlCl3用 量 大 5-10%b 最 常 用 ,

53、但 并 不 是 万 能 的 ,不 能 用 于 Ph-OH烃 化ArOH+AlCl3+HClArOAlCl2c 烯烃和醇的烃化剂,一般用酸(质子酸)作催化剂RCH2OHH+-H2OCH2=CH-CH3CH3CHCH3H+RCH2OH2R-CH2a 当芳烃为 液体时,可过量作为 溶剂,如苯b 非极性 溶剂：CS2,CCl4,四氯乙烷等c 中等级性溶剂二氯乙烷，四氯乙烷等d 硝基苯、硝基甲烷都可作为反应溶剂CH3CH2CH2ClAlCl3+CH2CH2CH3CH2(CH3)2+-6 5h35 5h3:22:3H3CC H3C H3C H3C H3H3CC H3C l/A lCl30C H3Cl/A

54、lC l3100重 排H2CXYX, Y为 吸 电 子 基吸 电 子 能 力 ： -NO2 -CR RSO2- - CN -COOR PhOCH2COOEtCOOEtCHCCOOOEtOEtHCCCOOOEtOOEtR-HCCCOOOEtOEtB+ BHR-X 反应机理：影响因素：影响因素： （1 1）碱和溶剂的选择）碱和溶剂的选择a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾b 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入活性亚甲基化合物，

55、可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化或金属钠，生成烯醇盐再烃化t-BuOK i-PrONa EtONa CH3ONa碱性： RCOLNu-H+RCONu + HL酰 化 剂被 酰 化 物L: X, OCOR, OH, OR, NHRNu: RO(O), RNH(N), Ar(C)RCO羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,RCO+ HNuCRLNuORLCO + HLL加成消除(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）CRHOCRHOHCRHOCOCOBH3H-O-R+ H路 易 斯 酸质 子 溶 剂

56、ROH+RCOLRCOOR + HLR-OH + RCOOHRCOOR +H2ORCRCROHO苯环-环己烷苄基-CH2CH3 第三节 醛、酮的氧化 二 酮的氧化 Baeyer-VilligerBaeyer-Villiger氧化氧化 Ag2CO3为氧化剂 Ag2CO3为氧化剂 CONO2COOO2NCF3CO3HOOORCO3HCOCH3H3COOCCH3H3COOCH3CO3H 第四节 含烯键化合物的氧化 1 1 与羰基共轭双键的环氧化与羰基共轭双键的环氧化 ）机理：(烷基)过氧化氢CCCORCOOCCCOOOR-ORCCCOOOCCC第四节 含烯键化合物的氧化 1 1 与羰基共轭双键的环氧

57、化与羰基共轭双键的环氧化 H3CCHCHCOCH3H3CCHCCOCH3HCCOH3CHHCOCH3H2O2/OHOOOH2O2 /OHOOOH2O2/OH第四节 含烯键化合物的氧化 1 1 与羰基共轭双键的环氧化与羰基共轭双键的环氧化 C OCH3AcOH2O2/Na OH/CH3OH28320C,5hHOC H3C OO(80%)H2O2/NaOH/Me2COt- BuOOH /NaOH/MeOHCH C H CHOCH CH COOHCH CH CHOOO。Ph10.5第四节 含烯键化合物的氧化 2 2 不与羰基共轭双键的环氧化不与羰基共轭双键的环氧化 Ag2CO3为氧化剂 烯键电子云密

58、度高，易氧化t-BuOOHV或或MoH3C C CH2 C CH2CH3CH3CH3H3C C CH2 C CH2CH3CH3CH3OO2NC(CH3)2O OHC(CH3)2O OHt-BuOOH烷基过氧化氢结构的影响：烷基过氧化氢结构的影响：第四节 含烯键化合物的氧化 2 2 不与羰基共轭双键的环氧化不与羰基共轭双键的环氧化 Ag2CO3为氧化剂 烯键电子云密度高，易氧化HOOHHOOHOt-BuOOH/V2O5OOt-BuooHMo(CO)692%8%烯烃结构的影响：烯烃结构的影响：第四节 含烯键化合物的氧化 2 2 不与羰基共轭双键的环氧化不与羰基共轭双键的环氧化 RCOOH +H2O

59、2RCOOOH + H2OCH3CH3CH3CH3ORCO3H第四节 含烯键化合物的氧化 2 2 不与羰基共轭双键的环氧化不与羰基共轭双键的环氧化 第四节 含烯键化合物的氧化2 2 不与羰基共轭双键的环氧化不与羰基共轭双键的环氧化 Ag2CO3为氧化剂 CH2 C COOC2H5CH3CF3COOOH, Na2HPO4,CH2Cl2CH3CH2 C COOC2H5OCCCH2H3CCH2COOHCCOHHRRPhCOOOH第四节 含烯键化合物的氧化2 2 不与羰基共轭双键的环氧化不与羰基共轭双键的环氧化 CClHHClCCHOH5OC ,2hCH3CO3H,HOAc,CH2Cl2OHCHCCl

60、HHClCO(55%)CH3(CH2)7C CH(CH2)7CONHC6H13 nHCH3CO3H,HOAc2025OCH(CH2)7CONHC6H13 nHCH3(CH2)7C CO(53%)第四节含烯键化合物的氧化 1 1 生成顺式生成顺式1 1，2 2 二醇二醇Ag2CO3为氧化剂 机理:H2ORCHOHCHOHRH2ORCHOCRHOM nOOH OHRCHCRHOOOOMnK+RCHOHCROHMnOHOHO第四节含烯键化合物的氧化 1 1 生成顺式生成顺式1,2-1,2-二醇二醇Ag2CO3为氧化剂 Ag2CO3为氧化剂 CH3(CH2)7CHCH(CH2)7COOHKMnO4,