病毒性肝炎的治疗研究近况

1、病毒性肝炎的治疗研究近况中山大学附属第三医院 李刚一、概述病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。按病原学分类目前有甲型肝炎(hepatitis A)、乙型肝炎(hepatitis B)、丙型肝炎(hepatitis C)、丁型肝炎(hepatitis D)、戊型肝炎(hepatitis E)，通过实验诊断排除上述类型肝炎者称为非甲戊型肝炎(non A-E hepatitis)。庚型肝炎病毒(GB virus-C / hepatitis G virus，GBV-C/HGV)、输血传播病毒(transfusion transmitte

2、d virus ，TTV)、Sen病毒(Sen virus，SENV)等是否引起病毒性肝炎未有定论，亦不排除仍有未发现的肝炎病毒存在。一些病毒如巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、黄热病毒、SARS冠状病毒等感染亦可引起肝脏炎症，但这类病毒所致的肝炎是全身感染的一部分，不包括在“病毒性肝炎”的范畴内。各型病毒性肝炎临床表现相似，以疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常为主，部分病例出现黄疸。甲型和戊型经粪口途径传播，主要表现为急性肝炎；乙型、丙型、丁型主要经血液、体液等胃肠外途径传播，大部分患者呈慢性感染，少数病例可发展为肝硬化和肝细胞癌。我国是病毒性肝炎的高发区。甲型肝炎病毒人群感

3、染率（抗HAV阳性者）约80。全世界HBsAg携带者约3.5亿，其中我国约1.2亿。全球HCV现症感染者约1.7亿，我国约3000万。丁型肝炎病毒人群感染率约1%，戊型肝炎病毒感染率约17。不同类型肝炎病毒引起的临床表现具有共同性，临床上分为急性肝炎（包括急性黄疸型肝炎和急性无黄疸型肝炎），慢性肝炎（再分为轻、中、重三度），重型肝炎（有急性、亚急性、慢性三型），淤胆型肝炎，肝炎肝硬化。二、病毒性肝炎的治疗病毒性肝炎的治疗应根据不同病原、不同临床类型及组织学损害区别对待。各型肝炎的治疗原则均以足够的休息、营养为主，辅以适当药物，避免饮酒、过劳和损害肝脏药物 急性肝炎：急性肝炎一般为自限性，多可完

4、全康复。以一般治疗及对症支持治疗为主，急性期应进行隔离，症状明显及有黄疸者应卧床休息，恢复期可逐渐增加活动量，但要避免过劳。予清淡易消化食物，适当补充维生素，热量不足者应静脉补充葡萄糖。避免饮酒和应用损害肝脏药物。辅以药物对症及恢复肝功能，药物不宜太多，以免加重肝脏负担。一般不采用抗病毒治疗，急性丙型肝炎则是例外，因急性丙型肝炎容易转为慢性，早期应用抗病毒药能显著降低转慢率。如检测到HCV RNA阳性，即应开始抗病毒治疗，可选用普通干扰素（IFN-）、复合IFN或聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN，长效干扰素)，疗程24周，同时加用利巴韦林(ribavirin) 8001000 mg/d治疗。

5、慢性肝炎：根据病人具体情况采用综合性治疗方案，包括合理的休息和营养，心理平衡，改善和恢复肝功能，调节机体免疫，抗病毒，抗纤维化等治疗。 一般治疗：适当休息：症状明显或病情较重者应强调卧床休息。病情轻者以活动后不觉疲乏为度。合理饮食：适当的高蛋白、高热量、高维生素的易消化食物有利肝脏修复，不必过分强调高营养，以防发生脂肪肝，避免饮酒。心理辅导：使病人有正确的疾病观，对肝炎治疗应有耐心和信心。切勿乱投医，以免延误治疗。 药物治疗：原则是合理用药，避免损害肝脏药物。 改善和恢复肝功能：非特异性护肝药：维生素类，还原型谷胱甘肽，肝泰乐等。降酶药：五味子类（联苯双酯等），山豆根类（苦参碱等），甘草提取物

6、（甘草酸苷等），垂盆草，齐墩果酸等有降转氨酶作用。部分病人停药后有ALT反跳现象，故显效后逐渐减量至停药为宜。退黄药物：丹参，茵枝黄，门冬氨酸钾镁，前列腺素E1，腺苷蛋氨酸，低分子右旋糖酐，苯巴比妥，山莨菪碱，皮质激素等。 免疫调节：如胸腺素或胸腺肽，转移因子，特异性免疫核糖核酸等。有报道白介素2（IL-2），LAK细胞回输，左旋咪唑涂布剂，某些中草药提取物如猪苓多糖、香菇多糖、肝炎灵注射液等亦有免疫调节功效。胸腺肽主要是从猪或小牛胸腺中提取的多肽，每日100160mg，静脉滴注，3个月为一疗程。胸腺肽1为合成肽，每次1.6mg，皮下注射，每周2次，疗程6个月。 抗肝纤维化：主要有丹参、冬虫夏

7、草、核仁提取物、干扰素等。丹参抗纤维化作用有较一致共识，研究显示其能提高肝胶原酶活性，抑制、型胶原合成。干扰素在体外试验中抗纤维化作用明显，有待更多临床病例证实。 抗病毒治疗：目的是抑制病毒复制，减少传染性；改善或减轻肝损害；提高生活质量；减少或延缓肝硬化、肝衰竭或HCC的发生。符合适应症者应尽可能进行抗病毒治疗。最近发表的亚太慢性肝病治疗共识（2005）认为，持续的病毒抑制是减少肝损害和病情进展的关键。1) 干扰素 (IFN-)：可用于慢性乙型肝炎和丙型肝炎抗病毒治疗，它主要通过诱导宿主产生多种细胞因子，在多个环节抑制病毒复制。干扰素疗效与病例选择有明显关系，以下是有利于干扰素疗效的因素：肝

8、炎处于活动期，ALT升高，组织病理有活动性炎症存在；病程短；女性；病毒载量低等。 IFN-治疗慢性乙型肝炎：有HBV复制(HBeAg阳性及HBV DNA阳性)同时ALT异常者适合IFN-治疗。有下列情况之一者不宜用IFN-：a.血清胆红素正常值上限2倍；b.失代偿性肝硬化；c.有自身免疫性疾病；d.有重要器官病变(严重心、肾疾患，糖尿病，甲状腺功能亢进或低下以及神经精神异常等)。治疗方案(成年)：每次3MU5MU，推荐剂量为每次5MU，每周3次，皮下或肌肉注射，疗程46个月，根据病情可延长至1年。亦可采用诱导治疗，即治疗头15天1个月每天注射一次，后改为每周3次，至疗程结束。IFN-的不良反应

9、：a. 类流感综合征，通常在注射后24h发生，可给予解热镇痛剂等对症处理，不必停药。b.骨髓抑制，表现为粒细胞及血小板计数减少，一般停药后可自行恢复。当白细胞计数<3.0X109/L或中性粒细胞<1.5X109/L，或血小板<40X109/L时，应停药。血象恢复后可重新恢复治疗，但需密切观察。c.神经精神症状，如焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病。出现抑郁及精神症状应停药。d.失眠、轻度皮疹、脱发，视情况可不停药。出现少见的不良反应如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等时，应停药观察。e.诱发自身免疫性疾病，如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、型糖尿病等，

10、亦应停药。最近PEG-IFN在我国获准用于治疗慢性乙型肝炎，初步结果显示其抗病毒效果较优于普通干扰素。 IFN-治疗慢性丙型肝炎：血清HCV RNA阳性及ALT升高者适合IFN-治疗。应用普通IFN-、或复合IFN、或PEG-IFN，联合利巴韦林可提高疗效。目前认为以PEG-IFN与利巴韦林联合治疗效果最佳。有条件者治疗前进行基因分型(1型和非1型)和HCV RNA定量，有助于决定疗程和剂量。治疗方案：IFN- 3MU5MU/次或复合干扰素915g/次，3次/周；或PEG-IFN-2a 180g/次，或PEG-IFN-2b 1.01.5g/kg/次，1次/周。疗程46个月，无效者停药；有效者可

11、继续治疗至12个月。疗程结束后随访612个月。利巴韦林8001000mg/d，疗程612个月，用药期间少数病例可发生溶血性贫血，孕妇禁用，用药期间及治疗结束后至少6个月应避孕。2) 拉米夫定(lamivudine)：是一种逆转录酶抑制剂，具有较强的抑制HBV复制的作用，可使HBV DNA水平下降或阴转、ALT复常、改善肝组织病变。但与其他抗病毒药一样，不能清除细胞核内cccDNA，停药后cccDNA又启动病毒复制循环。2003年我国SFDA批准的拉米夫定治疗对象是伴有ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。因此，适合治疗对象是：慢性乙型肝炎患者，年龄16岁或以上，HBV

12、DNA阳性，ALT高于正常，胆红素低于50mol/L。根据临床试验报道和专家共识，建议治疗对象是：接受化疗或免疫抑制剂治疗患者；肝硬化患者；拟接受肝移植和肝移植后患者；1216岁符合其他适合治疗对象条件患者。不适合治疗对象：有自身免疫性肝病，遗传性肝病，骨髓抑制，明显心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病患者，妊娠妇女。剂量为每日100mg，顿服。疗程：至少1年，根据应答情况延长用药，直到完全应答后6个月。无论在治疗中还是在治疗结束时都不宜减量给药。对停药后复发的病人可使用拉米夫定再治疗，也可根据不同病情改用其他治疗方法。有下列情况应停止治疗：a. 治疗一年无效者；b.治疗期间发生严重不良反应者；

13、c.病人依从性差，不能坚持服药者。停药后应随访观察612个月，每36个月复查HBV DNA、HBeAg 、ALT、AST等。疗效判断：a. 完全应答：HBV DNA阴转，ALT正常，HBeAg 血清转换。b.部分应答：介于完全应答和无应答之间者。c.无应答：HBV DNA，ALT，HBeAg三项均无应答者。联合其他药物的疗效如何，有待进一步的临床研究。疑有耐药或病毒变异的处理：ALT和HBV DNA水平低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，并密切观察病情，加强保肝治疗；无肝硬化基础或免疫抑制患者可以中断拉米夫定治疗，但对于临床表现或肝活检等其他指标显示病情进展的肝硬化或合并肝功能失代偿病人，不宜轻

14、易停药，并应加强对症保肝治疗；联合或改用其他抗病毒治疗（如阿德福韦等）。拉米夫定耐受性良好，仅少数病例有头痛，全身不适，疲乏，胃痛及腹泻，个别可能出现过敏反应。3） 其他抗病毒药物 阿德福韦（adefovir）：最近在我国已批准用于慢性乙型肝炎的治疗，起效较拉米夫定慢，但耐药较少，对拉米夫定耐药株有效。恩替卡韦（entecavir）和B-L胸苷（L-dT）：均证实有明显抑制HBV DNA复制作用，处于临床验证阶段。泛昔洛韦（famciclovir）：效果逊于拉米夫定，每日口服三次，每次0.5mg。单磷酸阿糖腺苷：主要抑制病毒DNA的合成。剂量前5天，10mg/Kg，分两次肌注，后减半，疗程1个

15、月。 重型肝炎：原则是以支持和对症疗法为基础的综合性治疗，促进肝细胞再生，预防和治疗各种并发症。对于难以保守恢复的病例，有条件时可采用人工肝支持系统，争取行肝移植。 一般和支持疗法：患者绝对卧床休息，实施重病监护，密切观察病情，防止院内感染。尽可能减少饮食中的蛋白质，以控制肠内氨的来源。每日热量2000kcal左右，液体量15002000ml。补充足量维生素、输注新鲜血浆、白蛋白或免疫球蛋白以加强支持治疗。维持电解质及酸碱平衡。禁用对肝、肾有损害的药物。 促进肝细胞再生：肝细胞生长因子（HGF）：临床上应用的HGF主要来自动物（猪、牛等）的乳肝或胎肝，为小分子多肽类物质。可能有一定疗效。每日1

16、20200mg，静脉滴注，疗程一个月或更长。胰高血糖素-胰岛素（G-I）疗法 胰高血糖素1mg和胰岛素10U加入10葡萄糖500ml（胰岛素/葡萄糖为1/5），缓慢静脉滴注，1次/d，疗程14d。其疗效尚有争议。滴注期间应观察有无呕吐、心悸、低血糖等不良反应，并及时处理。 并发症的防治： 肝性脑病：低蛋白饮食；保持大便通畅，可口服乳果糖；口服诺氟沙星抑制肠道细菌等措施减少氨的产生和吸收。静脉用乙酰谷酰胺、谷氨酸钠、精氨酸、门冬氨酸钾镁有一定的降血氨作用。纠正假性神经递质可用左旋多巴，每日0.20.6g。纠正支链/芳香氨基酸平衡可用氨基酸制剂。出现脑水肿表现者可用20%甘露醇和呋塞米（速尿）快速

17、滴注，并注意水电解质平衡。治疗肝性脑病的同时，应积极消除其诱因。 上消化道出血：预防出血可使用组胺H2受体拮抗剂，如雷尼替丁（ranitidine）、法莫替丁（famotidine）、西米替丁（cimitidine），有消化道溃疡者可用奥美拉唑；补充维生素K、C；输注凝血酶原复合物、新鲜血液或血浆、浓缩血小板、纤维蛋白原等；降低门静脉压力，如心得安等。出血时可口服凝血酶或去甲肾上腺素或云南白药，应用垂体后叶素，Reptilase，生长抑素，安络血。必要时在内镜下直接止血（血管套扎，电凝止血，注射硬化剂等）。肝硬化门脉高压引起出血还可用手术治疗。出血抡救时应消除患者紧张情绪，必要时用地西泮，并给

18、氧。出血是其他严重并发症常见诱因，治疗出血时应同时预防其他并发症的发生。 继发感染：重型肝炎患者极易合并感染，部分来自院内感染，因此必须加强护理，严格消毒隔离。感染多发生于胆道，腹膜，呼吸系，泌尿系等。一旦出现，应及早应用抗菌药物，根据细菌培养结果及临床经验选择抗生素。胆系及腹膜感染以革兰阴性杆菌多见，可选用头孢菌素类，或喹诺酮类，腹膜感染者尚可试用腹腔内注射抗生素。肺部感染怀疑革兰氏阳性球菌可选用去甲万古霉素。厌氧菌可用甲硝唑(metronidazole)。严重感染可选用强效广谱抗生素如头孢他定(ceftazidime)，头孢曲松(cephtriaxone)，头孢吡肟(cefotaxime)，亚胺培南，或联合用药。但要警惕二重感染的发生，有真菌感染时，可选用氟康唑。 肝肾综合征：避免肾损药物，避免引起血容量降低（如强烈利尿等）的各种因素。目前对肝肾综合征尚无有效治疗方