再生障碍性贫血第八

1、 n定义 n是一种可能由不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症。n n主要表现n造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征，免疫抑制治疗有效。 我国发病率为我国发病率为0.74/10万人，可发生于各年龄万人，可发生于各年龄段，老年发病率高，性别上无明显差别段，老年发病率高，性别上无明显差别。重型再障重型再障（severe severe aplastic aplastic anemia,SAAanemia,SAA）AAAA非重型再障非重型再障（non-severe non-severe aplastic aplastic anemia,NSAAanemia,NSAA）又称慢性再障（又称慢

2、性再障（CAACAA）分分 型型极重型再极重型再障障VSAAVSAA急性再障急性再障(acute (acute aplastic aplastic anemia,AAAanemia,AAA）AAAA 慢性再障慢性再障（chronic chronic aplastic aplastic anemia,CAAanemia,CAA）分分 型型重型再障重型再障-型型 (SAA- )(SAA- )重型再障重型再障-型型 (SAA- ) (SAA- ) 慢性再障病程中病情慢性再障病程中病情恶化与急性再障相同恶化与急性再障相同 n先天性（遗传性）Fanconi(FA)贫血、家族性增生低下性贫血、胰功能不全性

3、AA。n后天性（获得性）n继发性（诱因明确）n原发性（诱因不明确）n造血干细胞缺陷型n造血微环境异常型n免疫功能异常型 n病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19n化学因素：n药物：抗生素、抗肿瘤n苯n杀虫剂n放射因素发发 病病 机机 制制Pathogenesisn1.造血干（祖）细胞缺陷：造血干（祖）细胞缺陷：n 包括质和量的改变。包括质和量的改变。种子种子n2.造血微环境受损：造血微环境受损： 土壤土壤n3.免疫调节机制紊乱：免疫调节机制紊乱：虫子虫子(主要发病机制主要发病机制)n T细胞功能亢进；细胞功能亢进；IL-2，TNF，IFN；Th/Ts。 n造血干（祖）细胞内在的缺陷造血干（祖）细胞

4、内在的缺陷 ( (种子）种子） 包括量和质的异常。包括量和质的异常。CD34+CD34+其其CD34+CD34+具有自我更具有自我更新能力及长期培养启动能力的新能力及长期培养启动能力的“类原始细胞类原始细胞”明显减明显减少，造血干（祖）细胞集落形成能力少，造血干（祖）细胞集落形成能力，对造血生长，对造血生长因子（因子（HGFSHGFS）反应差反应差 。n造血微环境缺陷造血微环境缺陷（土壤）（土壤） 造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死。骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌毛细血管坏死。骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造血调控因子与正常人

5、不同，基质细胞受损的的造血调控因子与正常人不同，基质细胞受损的AAAA做做造血干细胞移植不易成功造血干细胞移植不易成功n免疫异常（虫子）n骨髓淋巴细胞比例增多，T细胞亚群失衡，T辅助细胞I型、CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和TCR+T细胞比例增多，T细胞分泌的造血负调控因子（IL-2、IFN- TNF）明显增多，骨髓细胞凋亡亢进，多数患者用免疫抑制治疗有效。n多数认为AA主要发病机制是免疫异常；造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致。造血干细胞质、量异常造血干细胞质、量异常HSC、HPSHSC过度凋亡过度凋亡免疫异常免疫异常造血微环境异常造血微环境异常造血抑制因子造血抑制因子

6、T细胞增殖、分细胞增殖、分化抑制化抑制致病因素致病因素造血衰竭造血衰竭感染感染出血出血肝、脾及淋肝、脾及淋巴结不大巴结不大贫血贫血 临床表现临床表现临床表现临床表现临临 床床 表表 现现Clinical presentations1.重型再生障碍性贫血重型再生障碍性贫血 起病急，以感染和出血为主要表现，贫血起病急，以感染和出血为主要表现，贫血呈进行性加重。呈进行性加重。死亡原因死亡原因多多为为脑出血脑出血和和严重严重感染感染。 2.慢性再生障碍性贫血慢性再生障碍性贫血 起病及进展缓慢，以贫血为首发和主要表起病及进展缓慢，以贫血为首发和主要表现，感染及出血较轻。现，感染及出血较轻。实实 验验 室

7、室 检检 查查Laboratory tests一、血象：一、血象： 全血细胞减少全血细胞减少，三种细胞减少程度，三种细胞减少程度不一不一定平行定平行，无幼稚细胞无幼稚细胞，网织红细胞计数降低。，网织红细胞计数降低。 SAA减少程度更严重：减少程度更严重： Ret 0.005，绝对值，绝对值15109/L； 中性粒细胞中性粒细胞0.5 109/L； Plt20 109/L。NSAA：全血细胞减少，但达不到全血细胞减少，但达不到SAA的程度。的程度。Blood smear, May-Giemsa stain, x400 Blood smear, May-Giemsa stain, x1000二、骨

8、髓检查（二、骨髓检查（确诊手段，强调多部位骨穿确诊手段，强调多部位骨穿+活检活检）造血组织呈造血组织呈向心性向心性萎缩。萎缩。肉眼观：肉眼观：穿刺稀薄，油滴增多穿刺稀薄，油滴增多( (肥得流油肥得流油) ) 细胞学：一片荒凉，杂草丛生。细胞学：一片荒凉，杂草丛生。 骨髓增生减低，骨髓小粒减少，脂肪滴增多，骨髓增生减低，骨髓小粒减少，脂肪滴增多，造血细胞减少，非造血细胞（淋巴细胞，浆细胞，组造血细胞减少，非造血细胞（淋巴细胞，浆细胞，组织嗜碱细胞，网状细胞）相对增多；慢性型可以见到织嗜碱细胞，网状细胞）相对增多；慢性型可以见到局灶性局灶性的的增生灶增生灶，但但巨核细胞减少或缺如巨核细胞减少或缺如

9、(再障骨再障骨髓必须有的改变髓必须有的改变)。 组织嗜碱细胞组织嗜碱细胞 组织嗜碱细胞组织嗜碱细胞 骨髓病理学：造血组织均匀减少骨髓病理学：造血组织均匀减少骨髓病理病理组织诊断价值优于涂片法 主要病变 红髓造血细胞少于正常半数，脂肪组织比 例增多，巨核细胞不见。 正常造血组织（ 50.3） 急性再障：几乎全成脂肪髓，造血面积2.4 慢性再障多25。Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x400Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x100 骨小梁骨小梁三、发病机制检查三、发病机制检查减低：减低：CD4 +细胞：细胞：CD8

10、 +细胞比值。细胞比值。增高：增高：Th1:Th2型型T细胞比值、细胞比值、CD8 + T 抑制细抑制细 胞胞 、CD25 + T细胞、细胞、 TCR + T细胞细胞 比例、血清比例、血清IL-2、IFN- 、TNF水平。水平。骨髓细胞染色体核型：正常。骨髓细胞染色体核型：正常。铁染色：贮存铁增多。铁染色：贮存铁增多。NAP染色：强阳性。染色：强阳性。溶血检查：均阴性溶血检查：均阴性。诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断Diagnosis and Differential diagnosis诊断要点：诊断要点： 确定确定AA1.有全血细胞减少，有全血细胞减少，Ret0.01，淋巴细胞比例升

11、高；外周淋巴细胞比例升高；外周血无幼稚细胞。血无幼稚细胞。2.一般无肝脾肿大。一般无肝脾肿大。3.骨髓骨髓多部位多部位增生减低，造血细胞减少，非造血细胞比例增生减低，造血细胞减少，非造血细胞比例相对增高，可有局灶性增生，相对增高，可有局灶性增生，必须有巨核细胞明显减必须有巨核细胞明显减少或缺如少或缺如。骨髓活检造血组织均匀减少。骨髓活检造血组织均匀减少。4. 能除外其他全血细胞减少的疾病。能除外其他全血细胞减少的疾病。(PNH，MDS，免疫免疫相关性全血细胞减少等）。相关性全血细胞减少等）。诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断确定分型确定分型SAA-(AAA)的诊断标准：的诊断标准： 1.

12、网织红细胞绝对值网织红细胞绝对值15109/L。 2.中性粒细胞绝对值中性粒细胞绝对值0.5 109/L。 3.血小板计数血小板计数20 109/L。 4骨髓增生广泛重度减低。骨髓增生广泛重度减低。 SAA-I的中性粒细胞绝对值的中性粒细胞绝对值0.2109/L ，则为极重型再障，则为极重型再障（VSAA）SAA诊断标准：诊断标准：NSAA病情恶化，临床、血象及病情恶化，临床、血象及骨髓象达到骨髓象达到SAA的诊断标准的诊断标准。临床上可以见到一个变化过程。临床上可以见到一个变化过程。从慢从慢 急急诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断鉴别诊断：鉴别诊断：1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（阵发性睡

13、眠性血红蛋白尿（PNH）2.骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（M D S）3.自身抗体介导的全血细胞减少自身抗体介导的全血细胞减少4.急性白血病（急性白血病（AL）5.恶性组织细胞增生病恶性组织细胞增生病(MH) 鉴别诊断鉴别诊断 PNH 1、相同点：、相同点： 全血细胞全血细胞 可呈骨髓增生低下可呈骨髓增生低下 可无血红蛋白尿的发作可无血红蛋白尿的发作 2、不同点：、不同点： 典型者有血红蛋白尿发作史典型者有血红蛋白尿发作史 溶血试验阳性：溶血试验阳性：酸溶血酸溶血(Ham)试验，蛇毒因子试试验，蛇毒因子试验，尿含铁血黄素验，尿含铁血黄素(Rous)试验均为阳性。试验均为阳性。 外周血

14、或骨髓可发现外周血或骨髓可发现CD55 、CD59细胞增多。细胞增多。AA和和PNH可相互转化。可相互转化。 PNH-AA综合征。综合征。 诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断2.骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（M D S） 1、相同点、相同点：全血细胞全血细胞 网织红可网织红可 2、不同点、不同点：病态造血病态造血 幼幼RBC糖原染色（糖原染色（+） 染色体核型异常染色体核型异常注：此系注：此系Pelger-Huet白细胞异常患者血片。成熟的中白细胞异常患者血片。成熟的中性粒细胞核不分叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。性粒细胞核不分叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。核染质粗糙。中

15、性颗粒增粗核染质粗糙。中性颗粒增粗。 3自身抗体介导的全血细胞减少：自身抗体介导的全血细胞减少：包括包括Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少综合征和免疫相关性全血细胞减少不同点：不同点： 前者成熟血细胞上有自身抗体前者成熟血细胞上有自身抗体, ,后者幼后者幼 稚细胞有自身抗体稚细胞有自身抗体 网织红不网织红不/ 骨髓中易见到骨髓中易见到“红系造血岛红系造血岛” T辅助细胞辅助细胞（Th2Th2）、）、CD5 5+ + B细胞增细胞增多多, ,血清血清IL-4和和IL-10增高增高 激素或丙球疗效较好激素或丙球疗效较好确诊：确诊：骨髓单个核细胞骨髓单个核细胞Coombs test 阳性阳性。

16、 鉴别诊断鉴别诊断4.急性白血病（急性白血病（AL）：）： 1、相同点：、相同点：全血细胞全血细胞 2、不同点：、不同点：骨髓的某种原始细胞（粒骨髓的某种原始细胞（粒.淋或单）淋或单） 增多增多 染色体异常染色体异常奥尔奥尔( (Auer)Auer)氏体氏体诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断5.恶性组织细胞增生病恶性组织细胞增生病n1、相同点：、相同点：全血细胞减少及其相应表全血细胞减少及其相应表 现现n2、不同点：、不同点：非感染性高热非感染性高热 黄疸黄疸 骨髓中可找到异常组织骨髓中可找到异常组织 细胞细胞治疗治疗Treatment要有耐心要有耐心 一、去除病因：不再与有害物质一、去

17、除病因：不再与有害物质 接触。接触。二、支持及对症治疗。二、支持及对症治疗。三、针对发病机制的治疗。三、针对发病机制的治疗。治疗 n支持治疗支持治疗n保护措施保护措施n预防感染、防止出血、杜绝接触 危险因素、心理护理 n对症治疗对症治疗n纠正贫血n控制出血n控制感染n护肝治疗对症治疗：对症治疗： 1纠正贫血：输浓缩红细胞纠正贫血：输浓缩红细胞（Hb60g/L)， 严格掌握适应症，防止继发性血色病。严格掌握适应症，防止继发性血色病。 2控制出血：控制出血： 止血药物：止血敏、止血药物：止血敏、EACE、PAMBA 泌尿生殖系统出血时抗纤溶药泌尿生殖系统出血时抗纤溶药慎用慎用。 血小板输注：血小板

18、输注： 严重出血及严重出血及PLT20109/L （最好最好HLA配型相配）配型相配） 血浆、凝血因子。血浆、凝血因子。3控制感染：合理选用抗生素控制感染：合理选用抗生素 怀疑感染时作药敏试验，寻找敏怀疑感染时作药敏试验，寻找敏 感抗生素感抗生素 首先应用强烈广谱抗生素，然后首先应用强烈广谱抗生素，然后根据药敏试根据药敏试验应用抗生素验应用抗生素。 注意二重感染，真菌感染防治。注意二重感染，真菌感染防治。4护肝治疗。护肝治疗。治治 疗疗针对发病机制的治疗针对发病机制的治疗 (一一) 免疫抑制治疗免疫抑制治疗 (二二) 促进造血促进造血 （三）造血干细胞移植（三）造血干细胞移植 n一、免疫治疗n1 1、抗淋巴、抗淋巴/ /胸腺细胞球蛋白（胸腺细胞球蛋白（ALG/ATGALG/ATG），），主要用于主要用于SAASAA，皮试皮试n马：ALG 1015mg/(kg.d) 5天n免：ALG 35mg/(kg.d) 5天n注：静脉滴注ATG不宜太快，小剂量维持滴12 16小时，可与环胞素合用n2 2、环胞素、环胞素n适应全部AA，6mg(kg.d) 1年n注：使用时要个体化，及时调整剂量n3 3、CD3CD3单克隆抗体，麦考酚吗乙酯（单克隆抗体，麦考酚吗乙酯（MMFMMF），环磷酰胺，甲泼尼龙等治疗环磷酰胺