CTD格式化申报资料培训-(生产工艺及特性鉴定)

1、一、CTD简介n1.CTD定义及构成n2.我国出台CTD背景（必要性）n3.我国CTD的总体要求及结构n4.国内外CTD框架对比n5.我国CTD的特点及基本要求n6.国产CTD与原附件2格式的对比CTD （Common Technical Document）人用药品注册技术要求国际协调会（人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的）的通用技术文件通用技术文件2003年年7月月1日起首先在欧洲强制实行日起首先在欧洲强制实行目的目的规范注册申请，规范注册申请，统一技术格式统一技术格式要求，减少不必要的浪费要求，减少不必要的浪费CTD文件组成文件组成CTD文件由文件由五个模块五个模块组成，模块组成，

2、模块1是地区特异性是地区特异性的，模块的，模块2、3、4和和5在各地区是统一的在各地区是统一的模块模块1：行政信息和法规信息：行政信息和法规信息模块模块2：CTD文件概述文件概述 模块模块3：质量部分质量部分模块模块4：非临床研究报告：非临床研究报告 模块模块5：临床研究报告：临床研究报告2、我国出台CTD的背景（必要性）n我国药品行业发展的现状我国药品行业发展的现状n药品质量控制理念递进的要求药品质量控制理念递进的要求2.1、我国药品行业发展的现状n我国药品的供需关系供需关系已发生根本改变，可获得性已非主要矛盾n药企“多、小、散、低多、小、散、低”的格局无根本性改变，中国药品占领国内市场和进

3、军国际市场的压力与难度加大n公众、国家、资本对药品高度关注对药品高度关注，对行业的创新能力、质量保障能力有更高的期待（避免药害事件的发生）n研发投入大幅增加，前期论证更加审慎，需要更加明晰的政策与技政策与技术要求术要求n药品研发总体趋于理性、务实，但不够系统、深入，研发水平和申研发水平和申报资料质量参差不齐报资料质量参差不齐2.2、药品质量控制理念递进的要求n药品质量控制理念的变化过程2.2、药品质量控制理念递进的要求n药品审评理念的变化过程3、我国CTD格式资料的总体要求及结构3.1 国产CTD格式资料的总体要求国家局【2010】387号通知：化药注册分类3、4、5和6的生产注册申请生产注册

4、申请的药药学部分申报资料，学部分申报资料，参照CTD格式提交，同时提交电子版。按附件2格式提交的申报资料仍于接收.技术审评部门对CTD格式资料单独按序进行审评附件2格式申报资料项目3.2 我国CTD格式资料的总体结构共分为以下四个部分:综述资料模块2：主要研究信息汇总表（原料药）主要研究信息汇总表（制剂）申报资料模块3:药学申报资料（原料药）药学申报资料（制剂）两个模块应配合使用，其中的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留。4、国内外CTD格式总体框架对比（原料药）4、国内外CTD格式总体框架对比（制剂）5、我国CTD的及基本要求n技术要求、申

5、报资料格式逐步与国际接轨n对药品研发、注册申报的指导更为具体n进一步提高申报资料的规范性，促进我国药物研发水平的提升，并有利于我国药品进军国际市场n进一步提升审评的全面性、系统性和科学性n最为重要的是，固化全面质量控制理念5、我国CTD的特点及n信息汇总表应系统、全面、重点突出，为技术审评服务n申报资料为信息汇总表提供充足的文献与实验依据，包括具体的文献及译文、试验的过程、数据、图标与照片等n信息汇总表与申报资料相互印证、互为补充6、CTD与原附件2格式的对比n原申报格式主要围绕终产品的质量标准控制终产品的质量标准控制提供相关的研究资料，对生产过程和系统研发的全过程控制不够重视nCTD格式秉承

6、质量源于设计质量源于设计的理念，不仅限于终产品的质量标准控制，更重视对影响产品质量的整个研发过程与生产过程的控制整个研发过程与生产过程的控制。在在中试车间中试车间模拟工业化生产所用的模拟工业化生产所用的工艺及流工艺及流程程、采用、采用操作原理一致操作原理一致的生产设备的生产设备, ,且批量至且批量至少为少为工业化生产规模的十分之一工业化生产规模的十分之一的条件下所的条件下所进行的放大研究批次进行的放大研究批次在产品在产品批准注册前批准注册前, ,药监部门药监部门对企业在实际生对企业在实际生产线上进行实际生产的产线上进行实际生产的动态检查动态检查时的批次时的批次（接近（接近商业批规模商业批规模）

7、为考察验证工艺的大生产为考察验证工艺的大生产重现性重现性与与可行性可行性, ,在在生产线上所进行的工艺研究批次生产线上所进行的工艺研究批次在在申报注册前申报注册前连续生产的三批样品（至少相连续生产的三批样品（至少相当于中试批）当于中试批）工业化规模生产工业化规模生产的拟用于的拟用于上市销售上市销售的批次的批次产品在产品在有效期有效期内执行的质量标准内执行的质量标准注册标准注册标准多为货架期标准多为货架期标准药品出厂检验药品出厂检验批准放行批准放行时使用的标准，相当于时使用的标准，相当于企业内控标准企业内控标准一般而言，放行标准的要求一般而言，放行标准的要求严于严于货架期标准货架期标准为保证为保

8、证预期的产品质量预期的产品质量，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在合合理的限度范围理的限度范围内，或呈现内，或呈现特定的分布特定的分布，如，如含量、有关物质含量、有关物质、固体制剂的、固体制剂的溶出度溶出度、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的粒度分布、粒度分布、晶型晶型等等工艺过程中有工艺过程中有重大影响重大影响的步骤，比如原料药的的步骤，比如原料药的精制、纯化精制、纯化，固体制剂的，固体制剂的混合、制粒混合、制粒等等参数的改变影响到产品的参数的改变影响到产品的关键质量属性关键质量属性，工艺过程

9、中应当被，工艺过程中应当被严格监测或严格监测或控制控制，进而保证生产出合格的产品，如，进而保证生产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度温度、湿度、压力、搅拌速度等等系统论证药品的系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素等因素保证生产工艺能够达到保证生产工艺能够达到预定的结果预定的结果保持药品生产的保持药品生产的一致性和连续性一致性和连续性所进行的研究过程所进行的研究过程工艺过程中对工艺过程中对不符合质量标准不符合质量标准/内控标准内控标准的中间体的中间体/终产物采用终产物采用相同的相同的工艺工艺进行的进行的重复操作重复操作适用于适用于中间体

10、中间体/终产品终产品存在于药品中的存在于药品中的已知杂质及未知杂质已知杂质及未知杂质分布情况的描述，包括分布情况的描述，包括工艺杂质、工艺杂质、降解杂质降解杂质等等企业在前期工艺研究的基础上企业在前期工艺研究的基础上, ,制定的各单元操作的制定的各单元操作的生产用记录生产用记录模版模版, ,其中的具体数据栏目暂为其中的具体数据栏目暂为空白空白, ,须根据须根据实际操作结果实际操作结果进行填写进行填写工艺验证工艺验证中需要，记录中应有中需要，记录中应有仪器设备、投料量仪器设备、投料量等等 如有其他名称包括国外药典收载的名称，应给出如有立体结构和多晶型现象，应特别说明源自药典or默克索引？分配系数

11、解离系数生产制剂的物理形态多晶型？溶剂化物？水合物？粒度沸点？溶液pH3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制（1）3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制(2)工艺描述返工返工(Reprocessing)工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产物采用相同的生产工艺进行的重复操作关注：n如大部分批均需返工，则应将其列入标准生产工艺n如将未反应的物料重新投料反应，则需先进行仔细评估以确保中间体/终产物的质量不受影响返工操作应在申报资料中予以描述3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制3.2.S

12、.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制品名质量标准生产商使用步骤ICP2010版东东市宇宙化工厂第一步反应II企业标准东东市宇宙化工厂第一步反应IV企业标准东东市宇宙化工厂第二步反应AUSP31东东市宇宙化工厂第一步反应碳酸氢钠工业用标准西西市化学试剂厂第二步反应盐酸工业用标准西西市化学试剂厂第三步反应乙腈工业用标准西西市化学试剂厂第一步反应丙酮工业用标准西西市化学试剂厂精制过程起始原料固定来源制法？对起始原料的要求n起始原料-GMP监管的起点n对起始原料的要求对起始原料的要求：对起始原料供应商的要求n应有完善的生产与质量控制体系完善的生产与质量控制体系n对供应商进行严格的供应商审计供

13、应商审计，以保证供应商在按照约定的工艺约定的工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料符合要求的起始原料起始原料内控标准的要求关键步骤的界定1）依据反应理论）依据反应理论关键步骤的界定-22）依据研究结果）依据研究结果关键步骤的界定-3n3）依据经验）依据经验 实例：关键步骤及工艺参数控制范围见表实例：关键步骤及工艺参数控制范围见表3-33-3，界定关键步和确定界定关键步和确定 参数范围的研究略。参数范围的研究略。关键步骤工艺参数控制范围取代反应温度-4+4 ，搅拌3050rpm，反应时间45h酰化反应温度1525 ，搅拌3050rpm，反应时间79h精制过程温度2030 ，搅拌

14、3050rpm，加料速率50ml/min不得擅自变更工艺验证目前要求工艺验证方案的内容工艺验证需重点关注内容关键参数控制，分析评估背离及异常现象中试商业化小试n重点关注：重点关注：批号试制日期试制地点试制目的/样品用途批量收率工艺样品质量含量有关物质性状10030120100301公司实验室优化工艺、初步质量研究、影响因素试验482g64.8%同3.2.S.2.2项下97.9%0.80 %白色结晶性粉末10030320100307公司实验室优化工艺、初步质量研究495g65.9%同3.2.S.2.2项下97.5%0.80%白色结晶性粉末10040120100408中试车间质量研究、加速/长期试

15、验5.0kg67.1%同3.2.S.2.2项下97.6%0.80%白色结晶性粉末10040220100411中试车间质量研究、加速/长期试验5.1kg68.5%同3.2.S.2.2项下97.2%0.80%白色结晶性粉末10040320100414中试车间质量研究、加速/长期试验5.1kg67.9%同3.2.S.2.2项下98.4%0.70%白色结晶性粉末10100120101008原料车间工艺验证、注册申报10.3kg68.4%同3.2.S.2.2项下97.3%0.70%白色结晶性粉末10100220101011原料车间工艺验证、注册申报10.4kg69.2%同3.2.S.2.2项下98.2%

16、0.70%白色结晶性粉末10100320101014原料车间工艺验证、注册申报10.2kg68.1%同3.2.S.2.2项下98.6%0.80%白色结晶性粉末结构确证示例结构确证示例n杂质研究贯穿于药物研发的各个环节n杂质研究要结合原料药的生产工艺进行分析和控制n关注：n是否结合制备工艺、结构特点与稳定性等对工艺杂质和降解产物进行必要的分析研究，并提供相应的依据n是否与上市产品杂质谱杂质谱进行比较和分析n杂质分析：列出产品中可能含有的杂质（有机杂质、无机杂质、残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，提供控制限度。对于已知杂质需提供结构确证的资料杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准a

17、工艺杂质，源于起始原料悬而未决b工艺杂质，源于起始原料悬而未决V中间产物悬而未决乙腈CH3CN残留溶剂410ppm未检出，不定丙酮CH3COCH3残留溶剂5000ppm定入重金属无机杂质20ppm定入n杂质谱分析杂质谱分析对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的包括实际存在的和潜在的杂质进行分析工艺杂质：工艺杂质：起始原料中引入、未反应完全的反应物、中间体、副产物、副反应产物降解产物降解产物：产品本身可能产生的降解产物无机杂质无机杂质。n杂质谱分析的方法杂质谱分析的方法结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质根据工艺路线推测可能的副产物和副反应与上市产品进行杂质谱的对比研究异烟肼杂质谱分析示例-

18、1异烟肼杂质谱分析示例-2异烟肼杂质谱分析示例-3异烟肼杂质谱分析示例-4异烟肼杂质谱分析示例-5异烟肼杂质谱分析示例-6异烟肼杂质谱分析示例-7异烟肼杂质情况分析表异烟肼杂质情况分析表成分用量过量加入作用执行标准头孢和稀泥0.1g无活性成分注册标准辅料工艺中使用到并最终去除的溶剂单剂量说明原料药和辅料的相容性说明原料药和辅料的相容性根据药物性质、拟考察的制备工艺，选择可靠的根据药物性质、拟考察的制备工艺，选择可靠的分析方法，有针对的进行研究分析方法，有针对的进行研究u相容性相容性 原料药分别与每种辅料混合考察原料药分别与每种辅料混合考察物理不相容性：物理不相容性：显微镜、热分析、光谱法显微镜

19、、热分析、光谱法化学不相容性化学不相容性：pH值、值、HPLC、GC分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性晶型晶型溶解性溶解性 不同不同pH、溶剂、溶剂粒度分布粒度分布 粒度与制剂工艺粒度与制剂工艺/溶出或释放行为溶出或释放行为/生物利用度，进行生物利用度，进行批汇总分析批汇总分析吸湿性吸湿性 制剂性能相关性制剂性能相关性 剂型、处方剂型、处方工艺可行性工艺可行性 对湿不稳定对湿不稳定 干法制粒干法制粒 分析方法分析方法原料粒度要求示例说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否

20、说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用给药途径在常规用量范围内，是否适合所用给药途径辅料选择辅料选择符合药用要求符合药用要求，注射级辅料应符合注射用要求，注射级辅料应符合注射用要求主药与辅料、辅料与辅料间主药与辅料、辅料与辅料间不发生不良相互作用不发生不良相互作用根据制剂需要根据制剂需要选择必要的辅料选择必要的辅料结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂的特性剂的特性分析与制剂性能分析与制剂性能相关的理化性质相关的理化性质如如溶出度、释放度、有关物质、粒径分布、溶出度、释放度、有关物质、粒径分布、多

21、晶型等多晶型等提供与对照药品质量特性提供与对照药品质量特性对比研究结果对比研究结果 有关物质有关物质 溶出度溶出度 不同溶出条件下比较不同溶出条件下比较-f2相似因相似因 子子批号生产日期生产地点批量（支）收率样品用途样品质量含量有关物质性状09080120090801注射剂车间3201998.5%临床研究97.9%0.80 %白色结晶性粉末10050120100508中试车间2008798.4%质量研究97.6%0.80%白色结晶性粉末10110120101111注射剂车间5043697.8%工艺验证98.2%0.70%白色结晶性粉末生产工艺的选择和优化n生产工艺的选择和优化项目包装容器配件

22、包材类型管制抗生素玻璃瓶，5ml；注射用无菌粉末用溴化丁基橡胶塞，溴化丁基橡胶 抗生素瓶用铝塑组合盖 包材生产商东东市新材料有限公司东东市新材料有限公司包材注册证号国药包字2010XXXX；国药包字2010XXXX国药包字2010XXXX包材注册证有效期有效期至2015年X月X日；有效期至2015年X月X日有效期至2015年X月X日包材质量标准编号YBBXXXX2010；YBBXXXX2010YBBXXXX2010成分用量过量加入作用执行标准头孢和稀泥100g无活性成分注册标准辅料工艺中使用到并最终去除的溶剂上规模，1000剂量单位3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制生产工艺和工艺控制3.2

23、.P.3.3 生产工艺和工艺控制生产工艺和工艺控制高度关注关键步骤及工艺参数范围，因剂型而异：输液：原辅料预处理，内包材的灭菌，过滤过程、灌装过程、灭菌过程工艺描述不应遮遮掩掩，至少普通技术人员可重复生产出合格样品工艺描述原则3.2.P.3.3 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制设备名称型号生产厂家主要技术参数洗烘灌塞联动机组QCLXX东东市东东镇制药机械有限公司适用规格：2-5ml生产能力：50-100瓶/分干燥温度：300-350 灌装精度：1.0%固体制剂的大生产规模不得超过注册批的10倍超了呢？估计要补充申请了吧关键步骤工艺参数范围关键步的确定依据丁基胶塞的灭菌略关系到终产品的无菌保

24、证管制抗生素玻璃瓶的灭菌略关系到终产品的无菌保证分装略严重影响装量、无菌工艺验证内容很丰富，批量设备选择及评估可接受浮动的工艺参数，可挑战参数甚至接近限度 原辅料来源、相关证明文件和执行标准原辅料来源、相关证明文件和执行标准如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精而得，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料制前后的质量对比研究资料 本品为注射用无菌粉末，没有添加任何附加剂，原料药信息见表本品为注射用无菌粉末，没有添加

25、任何附加剂，原料药信息见表3-8。头孢和稀泥的检验报告书见附件头孢和稀泥的检验报告书见附件3-2（Page XX）。）。成分生产商批准文号质量标准头孢和稀泥南京正大天晴制药有限公司申报标准，见原料药申报资料原辅料的来源、批准文号、质量标准（厂供、内控）、检验报告（厂供、自检）见附件原辅料精制：工艺选择/验证、前后质量对比研究、内控标准及起草说明信息汇总表基本填写要求信息汇总表基本填写要求信息的一致性信息的一致性本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致资料保持一致信息的关键性信息的关键性在保证全面呈现信息的基础上

26、，重点突出关键质量特性在保证全面呈现信息的基础上，重点突出关键质量特性信息的索引性信息的索引性同申报资料及相关附件标明索引、保持对应同申报资料及相关附件标明索引、保持对应格式的固定性格式的固定性本表的格式、目录及项目编号不能改变本表的格式、目录及项目编号不能改变 沸点沸点/溶液溶液pH/分配系数分配系数/解离系数解离系数/用于制剂生产的物理形态（如用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物或水合物）多晶型、溶剂化物或水合物）/生物学活性，如有必要，也应列出生物学活性，如有必要，也应列出关键步骤工艺参数控制范围取代反应温度-4+4 ，搅拌3050rpm，反应时间45h酰化反应温度1525 ，搅拌

27、3050rpm，反应时间79h精制过程温度2030 ，搅拌3050rpm，加料速率50ml/min批号试制日期批量收率试制目的/样品用途样品质量含量有关物质性状10030120100301482g64.8%优化工艺、初步质量研究、 97.9%0.80 %白色结晶性粉末10030220100304476g63.1%优化工艺、初步质量研究97.7%0.70%白色结晶性粉末10030320100307495g65.9%优化工艺、初步质量研究97.5%0.80%白色结晶性粉末100401201004085.0kg67.1%质量研究、影响因素试验、加速/长期试验97.6%0.80%白色结晶性粉末1004

28、02201004115.1kg68.5%质量研究、加速/长期试验97.2%0.80%白色结晶性粉末100403201004145.1kg67.9%质量研究、加速/长期试验98.4%0.70%白色结晶性粉末1010012010100810.3kg68.4%工艺验证、注册申报97.3%0.70%白色结晶性粉末1010022010101110.4kg69.2%工艺验证、注册申报98.2%0.70%白色结晶性粉末1010032010101410.2kg68.1%工艺验证、注册申报98.6%0.80%白色结晶性粉末杂质名称杂质结构杂质来源a工艺杂质，源于起始原料b工艺杂质，源于起始原料V中间产物乙腈CH

29、3CN残留溶剂丙酮CH3COCH3残留溶剂重金属无机杂质检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观观察法白色结晶性粉末白色结晶性粉末比旋度CP方法溶液的颜色与澄清度CP方法澄清无色澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液比不得更浓溶液的pHCP方法4.06.04.06.0鉴别HPLC与对照品主峰保留时间一致与对照品主峰保留时间一致有关物质HPLC1.0%1.5%水分CP方法0.5%1.0%重金属CP方法20ppm20ppm可见异物CP方法应符合规定应符合规定不溶性微粒CP方法3000个/g（10um); 300个/g（25um)6000个/g（10um); 600个/g（25um)细菌内毒素CP方

30、法0.10EU/mg10um); 300个/g（25um)6000个/g（10um); 600个/g（25um)细菌内毒素CP方法0.10EU/mg0.10EU/mg无菌CP方法应符合规定应符合规定含量HPLC97%（无水物计），标示量的95%105%（平均装量计）95%（无水物计），标示量的90%110%（平均装量计）项目验证结果专属性专属性试验结果证实，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的方法进行加速破坏，所采用的检测方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好的分离检测限2ng（头孢和稀泥，S/N3）溶出度检查的溶出条件、定量方法等项目验证结果线性和范围线性方程A=-708+24654C，相关系数R=0.999