确认与验证-培训20140529

1、 Process validation and Cleaning validation 工艺验证和清洁验证技术质量部高岩2014年10月 主 要 内 容 1. 验证是什么-What？ 2. 为什么要验证-Why？ 3. 什么时候开展验证-When？ 4. 怎样开展验证-How? 5. 确认和验证缺陷项分级及举例1、What-验证是什么清洁验证（Cleaning Validation） 清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动。其目的是为了证明清洁后，设备上生产的其他产品、清洁剂以及微生物的残留物，达到可接受的标准，从而避免产品的污染和交叉污染。清洁验证的对象 1. 清洁验证对于多种产品共用的

2、设施来说是十分重要的，尤其是设备、消毒清洁程序、洁净服的清洁。 2. 直接接触API的共用设备表面，必须考察活性成分、清洁剂和微生物的残留污染；专用设备和没有接触药品成分的设备，不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂和微生物的残留污染； 3. 非关键的清洁不需要清洁验证：同一产品或同一中间体的不同批次间的清洁、地板墙壁的清洁、容器外部的清洁、生产后续中间体时。1.清洁验证（清洁验证（Cleaning Validation）GMP（143条） 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效的防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取

3、样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 设备使用情况1.考察设备的放置时间，确定常规生产中设备允许的放置时间 设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔待清洁放置时间1.清洁验证（清洁验证（Cleaning Validation）设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 设备的使用情况 清洁剂和消毒剂的选择 取样方法、取样回收率和位置 残留物的性质和限度有许多物质可能对药品造成污染：微生物、设备生产的前一产品（API和辅料）、空气中的污染物（粉尘、颗粒物）、清洁剂、消毒剂、润滑油、一些分解副

4、产物 清洁过程中使用强酸强碱或残留的放置等原因，使产品残留物分解； 清洁过程使用的清洁剂的分解； 残留物检验方法及其灵敏度 1.清洁验证（清洁验证（Cleaning Validation）2. Why-为什么要验证2. Why-为什么要验证 首先而且是最重要的原因：从20世纪70年代大容量注射剂开始到现在，验证已成为一项全球性的对卫生保健业几乎每个工艺的监管要求。验证已成为GMP和质量保证系统（QA）的一个基本要素。 为了确保药品的安全、有效，不能只通过检验控制药品的质量，应该对每一工艺的每一个关键步骤进行设计和验证，以证明某个特定的工艺能持续地生产出符合预定标准和质量属性的产品。 WHO相关

5、法规：相关法规：WHO TRS 961 annex3 part4 确认和验证WHO TRS 937 annex4 GMP补充指南：验证（含7个附件）WHO TRS 961 annex5 WHO GMP：非无菌制剂药品HVAC系统WHO TRS 970 annex2 药品生产质量管理规范：制药用水 FDA相关法规：相关法规：FDA cGMP FDA-GfI-004 FDA-GMP FOR Process Validation General Principles and Practices工艺验证的基本原则和操作FDA高纯水检查指南、FDA-IG-011清洗过程验证检查指南欧盟相关法规：欧盟相关

6、法规：欧盟 GMP annex 15 附件15：确认和验证中国相关法规：中国相关法规：中国 GMP （2010版） 第七章 确认与验证 2. Why-为什么要验证-续2. 为什么要验证-续 但如果把重点只放在法规合规性并作为基本原则，降低了验证其他益处的作用。不合格品和重复性工作的降低；公用系统成本的降低；基本建设费用的避免；有关工艺失败产生的投诉减少；中控及成品检测的减少；工艺偏差更快速、准确的调查；新设备更快捷、更可靠的启动；开发研究更容易放大；设备维护更方便；员工对工艺认识的提高；自动化更快速但由于这些益处很难量化（减少检验量、延长时间间隔等），因此还没有被显著意识到，制药行业在验证实施

7、过程中的一个主要的缺点之一。3. When-什么时候开展验证3. When-什么时候开展验证新厂房、设备、公共设施和系统，工艺和规程： 开展全部的验证，包括URS、DQ、IQ、OQ、PQ、PV、CV等。且是有严密的逻辑时间顺序的。验证总流程持续验证状态的维护确认和验证不是一次性的行为1. 定期回顾： 1）在首次确认后，厂房、设施、设备可以通过日常监测数据、维护、校准、工作日志、偏差、变更等的定期回顾确保其确认状态，这种周期性的回顾可认为是再确认；可以由周期性评估数据和信息以确定是否有必要进行再验证或再确认（提示：必须科学、真实、有效） 。 2）在首次验证后，应当开展产品质量、清洁效果的回顾，根

8、据回顾情况开展再验证。2. 周期性再确认和再验证 再确认的频率应该根据例如和校准、验证和维护相关的结果分析来确定的。 关键的生产工艺和标准操作程序应当定期进行再验证。再验证的频率和范围应该利用风险性方法并结合历史数据的回顾来确定。3. 当发生重大改变 发生重大变更后要进行再确认和再验证，应该把再确认和再验证作为变更控制程序的一部分。3. When-什么时候开展验证4. How-怎么开展验证4. how-怎么开展验证开展验证需要的资源： 时间：验证实施要有严格的时间安排和逻辑性，新的工艺通常是在将其带 进常规操作之前的最后一个阶段进行的。 成本： 需要专门的人员、昂贵的技术、专用的设备、样品量的

9、增 加、样品的检验、分析方法的开发等； 人： 需要来自各个学科领域的专家组成的团队的合作药剂人员， 工艺人员，计量人员，分析人员，生物技术人员，工程人员及 QA验证专家等 因此，公司应该对验证计划进行积极地协调和管理，验证团队要明确各个团队成员的责任。公司的最高管理层应当要理解，进行确认和验证项目是需要人力，时间和资金的，因此要为工作的开展提供必要的资源。 验证主计划（VMP）要对整个验证操作、组织结构、内容和计划进 行全面安排。 VMP的核心是所有验证项目的列表和时间安排。要包括所有和公司内产品和过程控制、技术操作相关的验证活动。它还包括关键生产设备、控制设备的确认。 如果是一些大型项目，比

10、如说建造新的厂房等，往往是单独编写一份VMP，成为整个项目管理的一部分。 VMP是个概述性文件，因此它应当要简洁明了 。包括：公司的验证方针 、所有验证活动的组织结构 和人员职责 、提供其它文件的引用号、验证方式（前瞻性验证，现行验证，回顾性验证）、所需验证活动（开展风险评估确定，所有验证活动都应当要以矩阵的形式进行概述和编排，对完成整个验证所需的人员(包括所需的培训)、设备和其它特殊要求进行估计，要简要说明那些工厂和工艺等的特殊性质和要求） 、再验证要求、关键合格标准、方案和报告所用的格式的描述或参引 、所需的标准操作规程(SOP) 、规划和时间安排 （验证安排需要进行定期更新 ）、变更控制

11、 等。4. how-怎么开展验证4. how-怎么开展验证具体验证实施： 具体每一个验证的开展，包括系统设备确认、工艺清洁验证、实验室验证等。基本流程是进行风险分析、根据分析结果确定验证项目，编制验证方案、方案审核批准、培训、验证实施、编制验证报告、对数据进行分析，得出结论和建议,报告审核批准；系统回顾、变更控制和再验证。 4.1 厂房设施设备确认 确认应该在工艺验证执行前来完成。确认的过程应该是一个逻辑的、系统的过程，应该从厂房、设备、公共设施的设计及DQ开始。有些设备只需要安装确认（IQ）和运行确认（OQ），因为认为设备、公共设施或系统的正确运行就可以证明其性能的有效性。但重要设备和关键设

12、施和系统需要IQ、OQ和PQ。4. how-怎么开展验证确认需求的评估确定系统影响性评估 DI-直接影响性系统：需进行系统的IQ、OQ、PQ。 II-间接影响性系统：经评估需进行确认的，可只进行IQ/OQ。 NI-无影响性系统：不需进行确认。4. how-怎么开展验证确认需求的评估确定系统影响性评估依据对产品质量的影响主要从以下几个方面进行分析评估：1）系统是否直接影响关键工艺参数或关键质量属性；2）系统是否与产品或工艺流直接接触，并对最终产品质量有潜在影响或给患者带来风险3）系统是否为产品生产提供辅料、产品成分或溶剂，而这些物质的质量（或缺失）可能对最终产品质量有潜在影响或给患者带来风险；4

13、）系统是否用于清洁、消毒或灭菌，并且系统故障可能导致清洁、消毒或灭菌的失败，从而给患者带来风险；5）系统是否会提供一个合适的环境（如氮气保护、温湿度维护，且这些参数为产品关键参数的一部分时）来控制与患者相关的风险；6）系统是否产生、处理或存储用于产品放行或拒收的数据、关键工艺参数或电子记录（21 CFR Part11和EU GMP Vol.4,Annex.11）；7）系统是否提供容器密封或产品保护，若失败会给患者带来风险或导致产品质量的下降8）系统是否提供产品识别信息（如：批号、有效期、防伪标志等）；9）系统是否对产品质量没有直接影响，但是支持直接影响系统。 以上所列符合任何1项，系统即必须被

14、评估为直接影响系统；符合即为间接影响系统。此外系统，为无影响系统。4. how-怎么开展验证确认需求的确定4. how-怎么开展验证厂房/公共设施影响级别性能规范方案文件URSDQFATGEPSAT/IQOQPQCSVCLVO&MMSOPCP厂房设施DIRRNRRRNNNRNR纯化水处理系统DIRRRRRRRRNRRN纯化水管道系统DIRRNRRRRNNRRN洁净空调机组DIRRRRRRRRNRRN空调BMS系统DIRRNRRRRRNRRN空调除尘系统IIRRNRRRRNNRRN空调除湿系统DIRRNRRRRNNRRN工艺设备称量亭（原料）DIRRRNRRRRRRRR高速压片机（筛片机

15、、金属探测器、真空除尘器） DIRRRNRRRRRRRR4.1.1 设计确认DQ基本原则 设计确认是确认厂房、系统、设备的设计满足用户需求说明书URS和环保、安全和消防方面的相关条例和规范的要求，一般包括但不限于以下内容：1）确认所需文件资料及设计图纸齐全。2）确认设计图纸中内容应与URS内容相对应，并符合URS要求。 在设计阶段，应当要有有效的变更管理程序。对原有的设计标准进行了任一更改，都应进行记录，并要对设备标准，工厂功能标准及管路和设备图做相应的更新。 4. how-怎么开展验证4.1.2 安装确认原则(a) 根据设备供应商的质量标准和用户采购标准对所用的已安装设备进行正式系统的核查。

16、书面记录应包括所有系统元件，管路和仪表的标识及所有安装好的设备符合既定要求，说明已安装设备与工厂功能标准和工艺流程图之间的一致性。 (b) 整理对比供应商提供的相关程序，草拟校验，维护和清洗要求的程序，最终作为正式的标准操作规程(SOP)，成为公司SOP系统的一部分。(c) 确立正确的操作要求，并要进行检测确保设备在正常情况下和“最坏情况”下都能得到正确地运行。(d) 对于新的设备，应当要确立操作者培训要求，并形成文件。 (e) 在安装确认阶段，公司应当要将安装设备的预防性维护要求整理成文件，应当要将新设备和预防性维护要求添加到制药企业的预防性维护计划中去。应当要根据设备供应商规格和操作规程草

17、拟设备的清洗要求，包括消毒要求。经过操作确认(OQ)的观察和性能确认(PQ)阶段的的确认之后，应将草拟的设备清洗要求正式确定。 4. how-怎么开展验证4.1.3 运行确认原则(a) OQ应当要确认设备或工厂的关键变量：需对关键变量进行哪些研究，这些研究的先后顺序，要用到的测量设备，所要符合的合格标准。(b) OQ时可以采用模拟产品，关键变量的研究包括：操作的上下限和环境，通常被称之为“最坏情况”条件。 (c) 成功完成OQ之后应当确定设备的操作规程，并对操作者进行培训。(d) IQ所起草的清洗程序，在OQ后可成为正式的SOP。这些SOP都应当，在性能确认(PQ)阶段得到验证。(e) 在成功

18、完成IQ和OQ之后，设备就可以准许正式进入工艺验证。在此之前，应当要完成校准，清洗，预防性维护和操作者培训要求。 PQ在一些情况下可以和OQ合并实施。(f) 确认报告得出明确的结论以及后续建议，如：警戒限行动限、日常监测计划（项目、频次）、操作建议（自净操作、恢复时间控制、温湿度控制设定策略、高效检漏频次、其他维护保养建议）等。4. how-怎么开展验证4.1.4 再确认原则 只有根据变更控制程序对将要进行的变更进行了合格的评审和批准之后，才能进行设备的改进和重新摆放。评审程序应当要考虑设备的再确认。对于细小变更或对最终产品或过程中产品质量没有直接影响的变更，应当通过预防性维护程序的文件体系进

19、行处理。 4. how-怎么开展验证4.2 工艺验证原则 1）验证要进行一段时间，例如，至少应该验证三个连续批（全部都是生产批规模），来证明其一致性。同时要考虑最差状况情况。要对过程控制和验证有清楚的区别。过程测试是在每批的生产过程中根据研究阶段制定的标准和方法执行的。这些过程测试的目的就是监测过程的连续性。 2）工艺验证应与工艺开发阶段确定的或用于临床和毒理研究的批号的数据相比较，数据应相似或更好。 3）一般工艺验证应该至少包括药品生产过程中的关键步骤和参数（对产品质量有影响的步骤和参数）。方案中除工艺介绍和验证计划外，还应规定验证批放行、与研发阶段批次比较、稳定性试验研究等方面的要求。 4

20、）验证报告应给出明确的验证结论，以及后续生产对工艺参数确认和关键考察项目的监测计划。有时新工艺在工艺验证结束后还需继续按验证方式监测一定批次，根据监测结果逐渐降低监测频次。 5）在一些情况下，工艺验证可以和性能确认同时开展。 6）工艺验证一般应该在上市产品生产之前完成（前验证）。常规生产期间的工艺验证也是可接受的（同步验证）。在任何情况下，不再鼓励将回顾性验证应用于无菌产品的生产中。4. how-怎么开展验证4.2 工艺验证关键点1）工艺验证的前提分析方法通过验证，药典方法也要进行确认，设备设施完成确认、仪器仪表经过校验、人员进行培训。2）影响产品质量的因素的评估确定在产品的开发阶段应该确定一

21、系列可能会影响产品质量的因素。在完成了开发和优化之后，通过工艺验证对需验证的影响最终产品质量的因素进行评价。 实例3） 取样计划进行精心的设计何处、何时、如何、多少 取样量：GB2828取样原则 4）数据的统计学分析和可接受标准 a）中间产品质量标准、中间过程控制标准、成品质量标准 b）趋势分析和可接受标准 实例1 实例2 压片过程片重的稳定性： 过程能力指数 Cpk 1.33 可接受；Ppk1.00可接受（Cpk取样量要在120片以 上；Ppk取样量要在1圈以上） 压片过程含量均匀度含量评估：I-MR 控制图 移动极差图 总混均匀度：RSD值，评估最大值Max，最小值Min，中间值Media

22、n、 平均值Mean，含量的平均值约接近标准的中间值，说明越稳定。 批间的显著性差异：用单因素方差分析F计（自由度，误差） F95%（自由 度，误差）（minitab ） 5）工艺验证结论的输出建议（日常生产监测计划、警戒限行动限、存放方式和时限等）4. how-怎么开展验证4.3 清洁验证原则 1）清洁验证的目的是证明设备可始终如一的生产清洁的产品，存在的去污剂和微生物残留物在可接受的水平上，防止污染和交叉污染的可能性。 2）通常清洁验证适用于关键性的清洁，例如对直接与药品和API接触的表面的清洁。非关键清洁一般不需要清洁验证，例如在同一产品的不同批间的清洁，或者是地板、墙壁、管道外壁；但对

23、于产品有可能会移动进去的非直接接触药品的部位，也要进行考虑。比如说，封口，法兰，搅拌轴，烘箱风扇，加热元件等)。 3）多种产品的共用设备的清洁的清洁验证很重要，在如仪器、清洁卫生处理程序和衣服洗烫方面也要执行清洁验证； 4）类似产品和类似工艺的清洗程序是不需要逐个进行验证的。可行的方法是为这些类似产品和类似工艺选择一个有代表性的范围，然后根据所选产品和工艺的相关关键问题确定一合理的验证方案。再考虑相关合格标准的基础上，则单独开展“最坏情况”的验证研究。这类验证工作也被称之为“括号法”。 5） 清洁程序要至少连续执行三次，并显示出成功证明了方法已验证。4. how-怎么开展验证4.3 清洁验证原

24、则6）人员 应当要对负责日常清洗的操作工进行培训，使其懂得已验证清洗程序的应用。由于其固有的不确定性，对人工清洗程序进行验证是很困难的。因此，应定期检查参与人工清洗程序的员工。7) 设备 需仔细研究设备，确定关键区域（这些很难清洗的地方），特别是应用了半自动或全自动CIP系统的大型系统。 对于难去除的产品（如，大型生产中的柏油状或粘性残留物），难清洗的设备（如，流化床干燥器用的包），或有高度安全风险的产品（如，有着高效生物制品），应当要使用专用设备。8) 微生物方面 对于适宜于微生物繁殖的环境(如：湿度，温度，缝隙和粗燥的表面)及储存时间都要进行考虑。目的在于防止过多的微生物污染. 设备通常需

25、要保存在干燥的环境中，且所处的环境不允许在清洗之后有水份的残留。9) 取样 应当要根据清洗验证方案进行取样。有两种可行的取样方法，表面直接取样法(擦洗法)和间接取样法(使用冲洗溶液)。两种方法结合使用通常被认为是最理想的。 4. how-怎么开展验证4.3 清洁验证原则7）三种最常用的标准为： a）目视清洁（设备清洗后不允许有可见的残留）。应确定在何浓度下大部分活性成分是可见的（一般为1.0-4.0g/ cm2 ）。该标准不适用于高效价低剂量的药品； b）甲产品出现在乙产品的量，不能多过10ppm（作为起始原料中重金属的基础）； c）一个产品残留在其后续产品最大日剂量中的水平,不能超过其最小治

26、疗剂量的0.1% 应采用上述三个标准中最为严格的一个。8）清洁方法有效性的回顾： 验证后，应对清洁程序进行适当时间间隔的监测，以确保其用于日常生产的有效性，这种监测可以是可行性通过测试或目测来监测。清洁方法的有效性需定期进行回顾。根据清洁验证报告中的结论和建议，制定定期监测计划，确定日常定期监测的对象、项目、限度、频次、取样位置等。一般手工清洁方法的监测频次为1批/10批生产，CIP方法的监测频次为1次/20批生产。取样位置可选择验证中确定的最难清洁点或清洁后检测的最差点，取样点数一般可以少于验证的取样点数。在定期的产品质量回顾中，也可通过质量的偏差等的分析，发现由于清洁方法造成的异常。 4.

27、 how-怎么开展验证4.3 清洁验证原则清洗验证方案应当包括如下内容：验证的目的，进行和批准验证研究的责任，所用设备的描述，生产结束和清洗程序开始之间的间隔时间（8-12h）、设备清洁后至下次使用前所经过的时间间隔以及同一产品的连续生产的时间间隔和检验方法确定, 连续进行的清洗循环的次数，取样程序，并要说明采用该取样程序的理由，明确确定取样点，回收研究的研究资料（一般80%为良好，50%为合理，低于50%可疑；相对标准偏差RSD20% ）分析方法及方法的检测限和定量限，合格标准，包括设定限度的理由，根据“括号法Bracketing”概念，该验证所适用的其它产品，工艺和设备4. how-怎么开展验证5.