质子耦合电子转移PCET

1、Robert R. Knowles教授可谓是美国普林斯顿大学 化学系的新星，从2011年至今5年时间已经斩获7篇JACS,另有Angew、Chem. Sci.、 ACS Catal.各一篇，数最不可谓多，但是每一篇都是质景上乘、独具特 色，将“质子耦合电子转移(Proton-Coupled Electron Transfer,PCET) ”成熟地应用于有机合成方法学中。近年来，光催化成为了有 机合成方法学的一大热门，Acc. Chem. Res.也适时的推出了 “光催化 专辑”，其中就包括 Knowles 教授的大作(Synthetic Applications of Proton-Coupl

2、ed Electron Transfer. Acc. Chem. Res. , 2016 , 49, 1546 -1556, DOI: 10.1021/acs.accounts.6b00272),该文完整的阐述了该研究小组发展PCET的历程，今天就让我们一起来解读一下吧Eidative M" R-H 臼- KJ 吒打 H+, Ne strategy for challenging homdytic bond ictlvationE , Unique oppui LuniLy foi elective radical氢原子转移(Hydrogen atom transfer , HAT)

3、是一种直接生成自由基中间体的基元反应。催化的 HAT过程可以分为还原性HAT (底物 为H受体)和氧化性HAT (底物为H供体)。目前的报道的方法大多 局限于C-H键的直接均裂，其他的如O-H键、N-H键以及兀-体系(如酮和亚胺）等的HAT过程，因受到热化学因素限制 （thermochemical constraints ）,仍缺少有效的活化方法。Reductive HAT co n-bonds: M-H too strong to form weak E-H bondsHM-H BDFE>50 kcal/molAGhat a +34 kcal/molO-H BDFEI6 kcal/mo

4、lN-H BDFE 110 kcal/molAGhat 若 # 12 kcamolRH BDFE<98 kcal/rnollOxidative HAT from a-bcnds: R, too weak to break strong E-H bondsFigure 1. 传统HAT反应的挑战。图片来源： Acc. Chem. Res如Figure 1所示，对于还原性 HAT过程，常见H供体Mn-H的键离自由能（Bond Dissociation Free Energy , BDFE,该数值反映了化学键均裂的难易程度）均大于 50 kcal/mol , HAT目标产物的O-H键离自由能仅

5、16 kcal/mol ,这说明产物相对于原料更容易反应；对于氧 化性HAT过程，如酰胺的N-H键BDFE为110 kcal/mol作用，而HAT目标产物的BDFE要小于98 kcal/mol ,整个过程的吉布斯自由能是升 高的（约12 kcal/mol ）,因此属于热力学禁阻。自然界存在的大最氧化还原反应（如光合作用、呼吸作用等）中, 电子的转移经常伴随着质子的同步迁移，这种现象称为质子耦合电子转移(Proton-Coupled Electron transfer, PCET )。PCET与传统的氧 化还原反应最大的不同在于：电子和质子可以来自相同或不同的供体， 流向相同或不同的受体。从热力

6、学角度分析 ，HAT的难易程度取决于 BDFE的大小，后者与H原子供体的pKa大小及其共辗碱的还原性密 切相关，然后事实上这两种因素往往呈现负相关(Figure 2A );对于多位点的PCETs,北卡罗莱纳大学教堂山分校的James M. Mayer教授提出了新的适用于PCET的热力学图形公式(Figure 2B ),并引入“有效键离自由能”(effective BDFE，常标记为“ BDFE”)的概念。在这个过程中，pKa和还原电势没有直接的相关性，可以分别调节，使 得“BDFE”的可变范围增大，从而实现化学键的选择性活化，如在强、弱C-H键同时存在的情况下，可以选择性的活化较强的 C-H键

7、(Figure 2C)。A)B)R* HrWFE" (kcal/mcl) - 137 p虬(B-H) + 23.06t Z3ETprotxri-oupkdR一H :B'R*- - H3PTMrhl General caul/tk strategy forhomoytic bond ac:ivatons H*lbonding provides a means for 5 elec Live free radical cautysisD)auuCJPTconcertedPCETreaction coordinateFigure 2. (A)决定BDFE的热力学循环图示；(B) P

8、CET过程的“有效键离自由能”:(C) PCET机理；(D) PCET的动力学优势。图片来源：Acc. Chem. Res.PCET比分步的质子迁移/电子转移过程更具有动力学优势，反应的 能垒更低(Figure 2D )，因此温和条件下的HAT可能性大大提高。事 实上，生物体内的酶正是利用了这种动力学优势，才得以在水相、温和 条件下发挥高效催化活性，从而保障生物体的新陈代谢。还原性PCET催化苯乙酮的还原电势约为-2.48V (vs Fc)，且洗自由基的O-H键的BDFE仅为26 kcal/mol ，这说明了传统的H自由基对洗基的加成反应 几乎不可行。Knowles教授设想利用光催化剂/布朗斯

9、特酸的组合来实 现还原性PCET,生成洗自由基(ketyl radical ),进而发生分子内洗 基和a,皆不饱和酯的还原偶联反应，其中二氢毗嚏( Hantzch Ester )为最终的H原子供体(Figure 3 )Figure 3.洗基-烯燃的还原偶联反应机理。图片来源:Acc. Chem. Res.Knowles研究小组首先利用Mayer公式计算了系列还原态光催化 剂/酸组合的“ BDFE”，并在实验中验证了 ： （ 1）当“BDFE”明显高 于洗自由基 O-H 的 BDFE （26 kcal/mol ）时（33 kcal/mol ）,没有 产物生成：（2）当“BDFE”接近或小于26

10、kcal/mol时，反应可以得 到较高的收率（Table 1 ）。接下来的底物适用性考察也取得了不错的 结果，收率普遍在70%，甚至80%以上。2 mol% ptiococatalyst5 m白翼acidJ-PhPh1.5 equiv HEHph0 05M THFIT 1126W CFL rt.4h4-di4-tranjacid cjitredox cat“RDFE1% yield”noneRu(bpy)j(BArj：)20BzOHRu(bpy)J(BArFK450EqN-HB、Rn(bpy)j(BArf)i410luti dine'HBF4Ru(bpy)J (BAr命350(PhO)

11、:PO,HRu(bpy)3(BArF)23378lutidineHB F4lr(ppy)I(dtbbpy)(PF6)3174(PhO):POzH山(PPy)Jdtbbpy)(PF6)2993PTSARti(bpy)3(BAr)22792(PhO)2PO2HI（PPV）32474"Effective "BDFE” values were calculated from the thermodynamic cycle illustrated in Figure 2A using pK, and potential data in MeCN. '"mlds de

12、termined by GC jnaJysis of crude reaction mixtures relative to internal standard. Isomeric ratios arc 5:1 in all cases favoring the cis stereoisomer which spontaneously lactonizes to farm product 4代.Table 1.反应效率与“ BDFE ”的相关性。图片来源：Acc. Chem. Res.基于布朗斯特酸在上述反应中的重要作用，Knowles小组尝试将手性磷酸引入到类似的基-亚胺的还原偶联反应中，成

13、功实现了不对称PCET催化(Figure 4 )。phocoredox lysechiral ph&sphoric acid caulystHQ NHRblue LEDr HEH14 examples77-$5% eeprcicn-co upleddcctroft transferHkct71 phosphate H-bondFigure 4.基于还原性 PCET的不对称氮杂-频哪醇环化反应。图片来源：Acc. Chem.氧化性PCET催化氧化性PCET催化Res.酰胺氮自由基在有机合成中应用广泛，一般通过N-X键(如N-Cl、N-O键等)的均裂或者强氧化剂对酰胺N-H键的单电子氧化来

14、实现，因为酰胺N-H键具有过高的BDFE (100-110 kcal/mol ),目前尚 未实现其直接 HAT (Figure 5 )。A)PhH, visible hv.5S 'CCs3CO)(I equiv)AIBN (5 mol%)Eki jSnH (1.2 equi*)PI1H65 flC18X (4 equiv)THF；DMSO(IQJh 90 °CB）Oxidative PCET for Catalytic Generation of Amid/I RadicalsFT/phcrccaraltjc oxidantAr 'mild成皿小、阿HA MnJ N-

15、 - - H- Bo=K °K1R、J/RPTFigure 5.酰胺氮自由基的生成途径。图片来源：Acc. Chem. Res.Knowles研究小组设计了如Figure 6所示的烯炷分子内碳胺化：禾U 用光催化剂（即氧化剂）/布朗斯特碱的组合来调节“ BDFE”，实现对 酰胺N-H键的均裂活化，生成的氮自由基优先发生分子内的加成反应， 生成稳定的叔碳自由基，再进一步与贫电子烯炷发生加成反应，得到的 洗基a-自由基11 ,可以被还原态的光催化剂还原为负离子中间体，经过质子化得到产物12General Methods to Access Amrdyl RadicalFigure 6.分

16、子内烯烧碳胺化反应机理。图片来源:Acc. Chem. Res.研究小组在实验中验证了 PCET对该反应具有适用性：(1)当“BDFE”远小于酰胺N-H键的BDFE (98 kcal/mol )时，反应基本不发生；(2)当“BDFE”大于98 kcal/mol时，反应可以稳定的得到烯炷碳胺化产物。最佳条件下的底物适用性考察也显示了氧化性PCET对不同酰胺N-H键活化的强大之处，均能以优异的收率得到目标产物(Figure 7)Figure 7.分子内烯烧碳胺化反应的底物适用性。图片来源： Acc. Chem. Res.3 问1 第iridF(CF加py)HbpyH(PM)25 mol% NBu,

17、|(OBu)iPOokfjn acceptor0.4M CHjClj.blue LEDs, rt接下来研究小组考虑发展烯炷氢胺化反应的可行性。理论上，在生成如Figure 6所示的烷基自由基中间体10后，需要额外的H原子供 体才能完成催化循环。然而，通常H原子供体的BDFE较小，因此能否 选择性的活化酰胺N-H键而非H原子供体成了最大的挑战。Knowles 研究小组筛选了系列常用的 H原子供体，最后发现20 mol%的苯硫酚 可以很好的促进氢胺化产物的生成(Figure 8 )。2 mol% PKdF(CF加py)上(bp/)(PF&)20 mo!% NBuOBuhPO20 mol%

18、thicphenol0.3M CH;CI bljc LED轧 rtvii crantfer to nucleophilic alk/ll radicalMe92% yidd68% yield86% yield=>20:1 dr>20:1 drFigure 8.分子内烯烧氢胺化反应的底物适用性。图片来源:Acc. Chem. Res.苯硫酚S-H键的BDFE仅79 kcal/cal ,且已有报道其可以参与的氧 化性PCET过程，研究小组进行了不同浓度组分(酰胺底物、磷酸铉和 苯硫酚)对Ir催化剂的发光淬灭实验，发现苯硫酚的存在与否对淬灭实 验没有影响。进一步的 DFT理论计算结果表明

19、，在 CH2Cl2中，酰胺-磷酸根复合物的BDFE要比苯硫酚-磷酸根复合物的BDFE低5.2kcal/mol，因而N-H 键优先被活化(Figure 9 )。Stronger H-bonding provides selective homolyfits of N-H bondsN H BDFE-lOOkcal/e&ls> 舟Op t 由iQ O&uS-H BDFE 79 kcaJ/calNl-H hydrogeri bondir>g 5.2 kcal /mol more favorable (in CH2CI2)Competitive luminccncc que

20、nching studies reveal;市成口rdtr in acetanilide* zero-order io thiophcnofFigure 9.氢胺化反应选择性的起源。图片来源： Acc. Chem. Res.键弱化催化具有氧化还原性质的金属配合物往往对不同的化学键（C-H键、。-H键、N-H键等）具有一定的弱化作用（Figure 10A ）。西班牙格拉纳 达大学（University of Granada ）的 Juan. M. Cuerva 教授和德国波 恩大学的Gansauer教授等报道，Cp2TiCl可以极大的弱化水分子的 O-H键（键能降低约60 kcal/mol ）

21、, Knowles研究小组受此启发， 设想将川配合物的弱化作用引入酰胺N-H的活化，以期实现其“温和均裂” （Figure 10B ），同时生成TiIV-氮杂烯醇化物，可以作为亲 核试剂与亲电试剂（如贫电子烯炷）发生反应，得到氢胺化产物（Figure11)A) Homolytic Bond Weakening in Rcdox-Activc Metal ComplexesOH BDFE <45 kcil/molOH BDFE<72 kcal*molN-H BDFE<63 kcal/molCorFipfexacion*lnduced PC ET with Nvtroxides时ETPTFigure 10.络合作用带来的键弱化效应。图