灌装联动线风险控制与验证

1、洗烘灌联动线风险控制机与验证小容量注射剂设备流程简图无菌冻干生产线洗瓶设备灭菌柜轧盖轧盖灌装灌装冻干机冻干机无菌环境无菌环境灭菌烘箱洗 瓶 机 大多数冻干产品使用包材为玻璃容器，玻璃容器灭菌前的准备通常为一系列冲洗和淋洗。清洗过程能有效去除附着容器表面的杂质洗瓶机主要对洗瓶的破损率、循环水质、不溶性微粒数以及洗后玻瓶的澄明度等进行考察验证。洗瓶流程洗 瓶 机洗瓶工艺的基本要求：洗瓶工艺的基本要求： 洗涤过程玻璃瓶要运行平稳，破瓶率小，能适用多种规格玻璃瓶清洗； 洗涤工艺用水用气过滤系统应可靠，易处理； 具有不同规格玻璃瓶的更换； 对循环水温度应能调节；所有与清洗介质接触部件，均应由316不锈钢

2、制造；与下游产品之间要有连锁功能等。洗 瓶 机洗 瓶 机洗瓶机应具有以下功能洗瓶机应具有以下功能 WFI的温度、压力和压缩空气的压力稳定的温度、压力和压缩空气的压力稳定清洗喷头通畅性清洗喷头通畅性超声波洗涤以及循环超声波洗涤以及循环WFI的温度的保持的温度的保持破瓶问题破瓶问题进瓶螺杆处易碎瓶，倒瓶处自动监测的灵敏性。进瓶螺杆处易碎瓶，倒瓶处自动监测的灵敏性。（造成瓶子的清洗效果不好，碎瓶进入灭菌设备后，（造成瓶子的清洗效果不好，碎瓶进入灭菌设备后， 在灭菌设备的层流下，玻璃屑污染洗净的瓶子）在灭菌设备的层流下，玻璃屑污染洗净的瓶子）洗瓶分类：洗瓶分类：运动方式运动方式 连续式连续式 间歇式间

3、歇式功能功能 带超声波带超声波 不带超声波不带超声波备注:其清洗原理是：将物体完全浸入液体中，液体在超声波的作用下产生空化现象，气泡爆炸产生强烈的机械作用力，这种机械化力使物体表面粘附牢固的污物脱落。洗 瓶 机验证确认内容：验证确认内容：计数功能超声波效果洗瓶机产量 洗瓶过程玻璃容器的破损率 洗涤效果试验-澄明度洗涤后固体粒子减少与粒子残留量检测 过滤器完整性试验洗 瓶 机验证确认内容：验证确认内容： 洗瓶机产量 洗瓶过程玻璃容器的破损率（97%） 洗涤效果试验 洗涤后固体粒子减少与粒子残留量检测 过滤器完整性试验洗瓶机-规格件隧道烘箱灭菌烘箱干热灭菌烘箱 干热灭菌烘箱是无菌产品生产中重要的工

4、艺设备，干热灭菌原理是利用热传递的三种方式（对流、传导和热辐射）在百级的环境下对玻璃瓶或不锈钢盘等耐高温的包装材料进行灭菌去热原，并将灭菌物冷却至要求的温度送出烘箱到下道工序。根据灭菌方式不同分为二种形式： a.热辐射型干热灭菌烘箱 b.热风循环式干热灭菌烘箱热风循环式干热灭菌烘箱分段介绍-预热段In le t a irO u t le t a ir分段介绍-高温段（灭菌段）分段介绍-冷却段其它功能-风压平衡烘箱-设计要求设计要求内容：设计要求内容：设备主要材料-与包材接触需用316不锈钢（网带），内腔至少采用304不锈钢设备制造质量-箱内外表面抛光，平整、光滑、无凹凸、无划痕高温段风机-采用

5、耐高温风机高温段高效过滤器-采用耐高温高效上部加热管-316L不锈钢具有温度监控、记录、打印、报警功能各段风压监控冷却器-采用热传导性好且耐腐蚀风压平衡隧道烘箱应具有的功能隧道烘箱应具有的功能温度分布均匀温度分布均匀 一般一般300-350左右温度左右温度 干热灭菌的等效灭菌时间干热灭菌的等效灭菌时间Fh1365洗烘瓶室和无菌灌装室压差洗烘瓶室和无菌灌装室压差 控制在控制在10Pa 20Pa；设计上能够方便的进行清洁处理设计上能够方便的进行清洁处理 对输送网带定期进行在线对输送网带定期进行在线(超声波超声波)清洗；清洗； 烘箱-设计要求烘箱-设计要求验证内容：验证内容：空载机械运转率-生产能力

6、网带传送速度高效过滤器的完整性-过滤器出口风速和层流状况-层流空气下封闭工作区尘埃粒子检测空载热（温度）分布的验证满载温度分布的验证和热穿透-最冷点也能达到灭菌去热原要求微生物及内毒素挑战试验-内毒素至少下降3个对数单位出箱瓶子温度-补充-微生物及内毒素调整试验 微生物致死、细菌内毒素灭活验证通常被称为微生物及内毒素调整试验，此项验证装载状况应为最恶劣装载（通常称为最大装载）保证有足够数量的的微生物、细胞内毒素位于最冷点，该试验证明干热灭菌过程达到了灭菌、除热原的温度和时间要求的基础上，进一步证明了干热灭菌、除热原的有效性。试验中的微生物和内毒素一般采用枯草杆菌和黑色变种芽孢及大肠杆菌内毒素。

7、对于除热原过程必须达到3个对数单位的灭活率。 灌装加塞机西林瓶灌装加塞机 灌装机的作用是把数量受到控制的药液有效的分装到容器（玻璃瓶）中。所灌装的药液的量按体积或是重量来确定的。在任何情况下都要求灌装机分装的药液量必须在药品处方质量标准规定的误差范围内，如果误差太大会严重影响到主要成分的含量。西林瓶灌装加塞机-示意图1西林瓶灌装加塞机-剔废西林瓶灌装加塞机-分类运动方式：运动方式： 连续式连续式 间歇式间歇式灌装方式：灌装方式： 蠕动泵灌装蠕动泵灌装 活塞泵活塞泵加塞方式：加塞方式： 全加塞全加塞 半加塞半加塞 设计要求内容：设计要求内容：设备主要材料-与包材接触需用316L不锈钢（灌针、胶塞

8、料斗及轨道等）生产能力制造安装质量-光滑、平整无凹凸无划痕、稳固不晃动真空-有足够的吸力来吸塞适用多种规格包材等灌装加塞机-设计要求附加功能附加功能- -可选可选称重（在线抽检/全检/剔除）加塞自动上料装置在线CIP/SIP验证要求内容：验证要求内容：机械运转率计数功能生产能力加塞成功率无瓶止灌率灌装精度倒瓶率瓶子破率灌装加塞机-验证要求 隔离器屏障技术几种隔离系统的区别项目项目O-RABSO-RABSC-RABSC-RABSISOLATORISOLATOR与外界环境密封情况非密封密闭密闭保护对象产品产品和操作者产品和操作者气流方向层流层流层流或湍流内部压力正压正压或负压正压或负压回风形式直接

9、房间取排风自循环自循环压力控制不控制控制严格控制灭菌手动灭菌自动VHP 自动VHP外部环境级别（EU-GMP)B级 B级D级被动性RABS 系统-开式与闭式开式RABS闭式RABSRABS的定义有以下7项标准o硬性隔板，在生产和操作人员之间形成实体的隔离；o单向流，达到ISO 5(A级）洁净度级别；级）洁净度级别；o采用手套和自动装置，以避免灌注时人员进入；o设备的传输系统应能避免产品暴露在不洁净的环境中；o环境达到ISO 7(B级级)洁净级别；洁净级别；隔离器重要参数1. 气流流形（烟雾试验）气流流形（烟雾试验）2. 尘埃粒子尘埃粒子3. 气流速度（风速）气流速度（风速）4. 漏率（手套）漏

10、率（手套）验证手套泄漏率气流流形气流流速洁净级别的确认高效过滤器的完整性KANGHONG SAGENT Feb 19, 2008 自动进出料系统自动进出料系统手动进料和出料 产品在敞口和A级环境下，采用人工转运。 搬移需要重复繁重的工作，需要高技能。 -高风险手动进料和出料自动进出料-固定式自动进出料系统自动进出料系统-移动式移动式自动进出料系统自动进出料系统进料星状轮进料星状轮作用作用:1.将从将从传送带传送带传过来的西林瓶传过来的西林瓶,传到传到 推进传送带推进传送带排列整齐排列整齐.2.安装有传感器安装有传感器,可以避免造成拥挤可以避免造成拥挤3.根据西林瓶的规格可以更换功能根据西林瓶的规格可以更换功能自动进出料系统自动进出料系统推进传送带推进传送带作用作用:1.将一列一列的西林瓶排好等将一列一列的西林瓶排好等 待被推进到积累盘内待被推进到积累盘内 2.具有防滑设计具有防滑设计3.推进传送带也是出料传送带推进传送带也是出料传送带自动进出料系统自动进出料系统二二.进、出料顺序进、出料顺序冻干机冻干机系统冻干机的结构和组成冻干机的结构和组成真 冷冻系统（制冷系统）冷冻系统（制冷系统）空 真空系统真空系统冷 循