噬血细胞综合征

1、噬血细胞综合征噬血细胞综合征 （ hemophagocytic syndrome ，HPS），是一组 骨髓 、脾脏、 淋巴结等造血组织中良性、反应性增生的组织细胞吞噬自身血细胞而引发的一系列临床病症。临床表现为持续高热，肝、脾、淋巴结大，外周血细胞减少，肝功能异常，凝血功能障碍等。 1979 年首先由Risdull 等报告，多发于儿童。可由感染病毒，或是因为用药不当，以及体内有肿瘤（对于小孩来说肿瘤几率低）等诱发，由于婴幼儿自身抵抗能力弱，调节不当，致使单核巨噬细胞 增生而且对自身血细胞发生攻击并消除，使得婴儿贫血导致死亡。嗜血细胞综合征- 分类原发性 HPS，或称家族性 HPS，为常染色体

2、隐性遗传 病，其发病和病情加剧常与感染有关。继发性 HPS分为感染相关性 HPS（infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS ），此型多与 病毒感染有关，由病毒引起者称病毒相关性 HPS （ virus-associated hemophagocyticsyndrome,VAHS ）；由肿瘤引起者称肿瘤相关性 HPS（malignancy-associated hemophagnocytic syndrome,MAHS ）。嗜血细胞综合征- 流行病学本病以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性HLH（ FHL）的年发病率约为0.12/1O万，

3、80% 的患者在2 岁以前发病。继发性HPS 在任何年龄均可发病。所以，一般认为2 岁前发病者提示的原发性可能性大，8 岁后发病者则提示继发性的可能性大，2 8岁发病者则根据临床表现进行判断。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率约为 45。嗜血细胞综合征- 病因巨噬细胞 图册HPS 可以看作细胞因子病（cytokinedisease ），或巨噬细胞激活综合征。作为免疫应答的反应性T 细胞 （Th1 和 Tc）和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子 巨噬细胞增生的诱导因子（ PIF）激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细精选文库胞产生释放细胞因子（如-干扰素）

4、，诱发临床综合征，称之为副新生物综合征（para-neoplasticsyndrome ）。高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。 CD 4T 细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子（PIF）为 HPS 的始动因素。 IFN 和TNF-引起骨髓造血抑制，IFN- 、 TNF和 IL-1 导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性 白介素 2 受体（ sIL-2R ）的过度增高结合 IL-2 可作为抑制正常免疫反应的 “阻断因子 ”导致继发性免疫缺陷状态。 21 世纪初公认的 HPS 患者血细胞减少有多种因素参与：1、噬血细胞增多，加速血细胞的破坏；2、血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性

5、物质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生，诸如-干扰素 、肿瘤坏死因子（TNF）和白介素 -1 以及造血生长抑制因子的产生。1嗜血细胞综合征- 发病机制1、存在免疫调节障碍或免疫失衡。2、淋巴和单核因子持续产生，作为免疫应答的反应性T 细胞分泌淋巴因子可活化巨噬细胞，尤其如 -干扰素不仅能抑制造血，而且亦能活化巨噬细胞，淋巴因子 GM-CSF亦激活巨噬细胞。3、遗传因素影响机体对 感染的反应方式，如家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症和 X 联淋巴增殖综合征的儿童可发生类似的血液学异常。4、存在单克隆性 T 细胞增殖，在 EB 病毒相关噬血细胞综合

6、征 (EBV-AHS)的患者采用 PCR 法检测 10/11 例呈 TCR 链重排，亦有报道 TCR 基因的单克隆性重排，显示 EB 病毒感染 T 细胞引起单克隆增殖的可能，或许是末梢T 细胞“肿瘤 ”的一种特殊类型。 EBV-AHS 患者 EBV整合入宿主 T 细胞染色体基因组造成单克隆 T 细胞增生（从良性到新生物前期或明显的恶性增殖）伴异常的T 细胞。为何异常的 T 细胞反应导致组织巨噬细胞的吞噬行为改变，可能由T 细胞过度分泌的淋巴因子所介导。嗜血细胞综合征 - 病理特征良性组织细胞增加并伴嗜血现象，多见于淋巴结的 淋巴窦和髓索、肝窦、 门静脉、脾脏的红髓和 骨髓。在急性期，该病与白血

7、病、恶性组织细胞增生症、传染性单核细胞增生症等病相似，且并非所有病例第一次骨穿即能发现嗜血细胞，有时需多部位穿刺才能确诊。骨髓多增生活跃，粒系统所占比例降低，中性粒细胞可见毒性变。幼红系统增生多正常，淋巴系统比例亦未见明显改变，可见异型淋巴细胞。单核巨噬系统增生活跃，常 >10% ，巨噬细胞大小为2040 微米，或更大，胞浆丰富，吞噬多个成熟红细胞，或幼红细胞或血小板等。巨核细胞 大致正常。 2-2精选文库嗜血细胞综合征- 临床表现家族性噬血细胞综合征噬血细胞综合征 皮疹发病年龄一般早期发病，70发生于 1 岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至8

8、岁发病者。成年发病亦不能排除家族性 HPS。在同一家族中，其发病年龄相似。症状体征，症状多样，早期多为发热、肝、脾肿大，有的有 皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续，亦可自行退热；肝脾肿大明显，且呈进行性；皮疹无特征性，常为一过性，往往出皮疹时伴高热；约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第 VI 或第 VII 对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别。继发性噬血细胞综合征1、感染相

9、关性噬血细胞综合征（IAHS）严重感染引起的强烈 免疫反应 ，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称病毒相关性 HPS（VAH），但其它微生物感染，如细菌、真菌、 立克次体 、原虫等感染也可引起 HPS。其临床表现除有 HPS 的共同表现（如前所述）外，还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。2、肿瘤相关性噬血细胞综合征本病分为两大类：一类是 急性淋巴细胞白血病 （急淋）相关的 HPS，急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的 HPS。除急淋外，纵隔的精原细胞瘤（ mediactinal germ cel

10、l tumor ）也常发生继发性 HPS。第二类是淋巴瘤相关的 HPS（lymphoma-associated hemophagocytic ， syndrome,LAllS ），淋巴瘤常为亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为-3精选文库感染相关性 HPS，特别容易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤 （NK/T 细胞淋巴瘤）。嗜血细胞综合征- 并发症出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC 。嗜血细胞综合征- 辅助检查血象多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。骨髓

11、象噬血细胞综合征 淋巴增生骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞 。骨髓增生度降低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状，这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。高细胞因子血症在家族性 HPS及继发性 HPS 的活动期常见下列因子增多： IL-l 受体拮抗因子、可溶性 IL-2 受体（ sIL 2）、 -干扰素（ IFN- ）、肿瘤坏

12、死因子（ TNF）等。血脂可见甘油三酯增多 ，可在疾病的早期出现，脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。肝功能-4精选文库转氨酶及胆红素可增高 ，其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时，可有低钠血症 、低白蛋白血症 及血清铁蛋白增多 。凝血象在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有 低纤维蛋白原血症 ，部分凝血活酶时间延长 ，在有肝受损时，其 凝血酶原 时间可延长。脑脊液中等量的细胞增多（ 5-50 ×106/L ），主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即

13、使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能正常。免疫学检查家族性 HPS常有自然杀伤细胞及T 细胞活性降低。影像检查部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT 或 MRI 检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿。有时亦可通过 CT 检查发现脑部钙化。嗜血细胞综合征- 诊断诊断标准1 、发热超过 1 周，高峰 38.5 ；2 、肝脾肿大伴全血细胞减少（累及2个细胞系，骨髓无增生减低或增生异常）；3 、肝功能异常（血 LDH 正常均值 3SD ，一般 1000U L）及凝血功能障碍（血纤维蛋白原 1.5gL ），伴高铁蛋白血症（ 正常均值 3SD ，一般 1000n

14、g ml ）；4 、噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞3，或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统的组织学表现。鉴别诊断鉴别诊断最容易混淆的是家族性 HPS 与继发性 HPS，特别是与病毒相关性 HPS 的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性 HPS 有关，在家族性 HPS 患者，也常有病毒感染，而且家族性 HPS 也常由病毒感染而诱发。家族性 HPS 为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史，更增加了诊断的难度。一般认为，在 2 岁前发病者多提示为家族性 HPS，而 8 岁后发病者，则多考虑为继发性 HPS。在 28 岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HPS 处理。其次

15、要与恶性组织细胞病（恶组）相鉴别，二者-5精选文库在骨髓片上很难鉴别，但 HPS 要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPS。嗜血细胞综合征- 治疗原发性 HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外，目前（ 21 世纪初）尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体造血干细胞移植 。继发性 HPS 应作病因探索，治疗应以基础病与HPS并重。家族性噬血细胞综合征1、化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血

16、浆置换，或 VP16 或 VM26 与肾上腺皮质激素合用。有的应用 VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射 氨甲煤呤 （MTX）及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗。2、免疫治疗：有人用环胞菌素A 治疗家族性 HPS 取得满意效果，同样，用抗胸腺细胞球蛋白（ ATG）亦可诱导缓解。3、造血干细胞移植：尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解9 年，但仍不能根治家族性 HPS。Fisher 等（ 1986 ）首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP 患者，在 2000 年上海举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上，日本学者Imashukn 报告 5 例由 EBV 所致的 HPS

17、，应用造血干细胞移植，随后用环胞菌素 A 加 VP16，大大改善了本病的预后。4、治疗方案：国际组织细胞协会1994 年提出一个治疗家族性HPS 的方案（ HLH94） :地塞米松每日 10mg/m2 与 VP16 每周 150mg/m2 ，连用 3 周，第4 周起减量，第 9 周起 VP16 每 2 周用药 1 次，并加用环胞菌素 A 每日 56mg/kg 口服，共用 1 年。有神经症状者，前 8 周每 2 周鞘内注射 MTX1次。如果是家族性 HPS，争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HPS，则在 8 周治疗后根据病情停止治疗。继发性噬血细胞综合征继发性 HPS针对病因进行相应治疗

18、。1、对 HPS 或高细胞因子血症的治疗对策为：（ 1）、类固醇疗法或大剂量甲基 强的松龙 冲击；（ 2）、静脉滴注大剂量 丙种球蛋白 （多用于 VAHS）；（ 3）、抑制 T 细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素A 或联用 G-CSF治疗 VAHS，或抗胸腺细胞球蛋白；-6精选文库（ 4）、直接拮抗细胞因子的抗 TNF 抗体和 IL-1 受体拮抗剂；（ 5）、为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗。包括 CHOP、 CHOPE方案或缓慢静滴长春新碱。屡已报道应用依托泊甙（ VP16）治疗原因不明的重症HPS、EBV-AHS或 LAHS 奏效。预后分析表明，对于不易与MH 鉴别的 HPS患者启用化疗是必需的；（ 6）、骨髓扫荡性（根治性）治疗和异基因骨髓移植（allo-BMT）或外周血干细胞移植治疗 FHL 或耐化疗的 LAHS 或 EBV-AHS病例，优于常规化疗和免疫抑制治疗。、肿瘤相关性噬血细胞综合征治疗方案决定于疾病的类型，如HPS 发生于治疗前的免疫缺陷患者，则治疗主要是抗感染及抗肿瘤；如果HPS发生于化疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾上腺皮质激素及 VP16 ；对进展迅速的 MAHS 则应针对细胞因子所致的损害进行治疗，可用前述HLH94 方案。嗜血细胞综合征 - 预后H