稳定性管理制度2015.01.10

1、药物制剂稳定性研究管理制度药物制剂稳定性研究管理制度制剂研究院制剂研究院 陶凤振陶凤振2015.011 目的目的2 适用范围适用范围3 有关责任有关责任4 制度内容制度内容4.1 稳定研究的试验范围及样品放置方法稳定研究的试验范围及样品放置方法4.2 工作流程工作流程 1.目的 建立样品的稳定性留样，取样管理制度，确保留样科学准确，取样及时到位。2.适用范围 适用于在研制剂项目中试样品的稳定性研究3.有关责任 1 小试分析项目负责人：负责起草稳定性考察方案。 2 办公室文员：负责稳定性考察放样、取样和送检。 3制剂项目负责人：负责提供稳定性样品和取样时取样时间表间表。 4中试分析项目负责人：负

2、责稳定性样品的检验，稳定性数据的汇总、分析和异常情况的汇报。 5.制剂研究院各所所长负责监督该制度的实施。药审中心的要求 药审中心只要求中试药审中心只要求中试0天样品与原研进行对比研天样品与原研进行对比研究，而稳定性考察期间没有对比研究的要求。究，而稳定性考察期间没有对比研究的要求。 所以我们现在中试3批样品除了检质量标准中项目，还要检溶出曲线，与原研对比；方法学中破坏试验同时要破坏原研制剂；都是为了丰富对比研究的内容，以完善我们的上报资料。 虽然没有硬性要求，但稳定性期间我们还是要放原研，并且放稳定性的这个批号的原研制剂最好和中试3批的样品一块检一下有关、溶出、含量、水分等标准中的项目，作为

3、原研0天的数据。稳定性放原研的目的稳定性放原研的目的 放原研的目的： 自制样品有关的稳定性考察结果一般有一下几种情况： 1. 整个稳定性考察期间，样品稳定，有关物质无明显的变化趋势。 2.整个稳定性考察期间，有关增加、但没有超限度。 3. 整个稳定性考察期间，有关增加、并超限度，这时，我们要拿出同时放稳定性的原研检一下看看，如果原研没有超限，说明我们的处方确实不如原研。如果原研也超限，我们也不能随波逐流！这也是我们放原研的主要目的。这也是我们放原研的主要目的。小结：稳定性考察放原研制剂的目的，一是万一自制产品稳小结：稳定性考察放原研制剂的目的，一是万一自制产品稳定性有问题时，可以对照原研的数据

4、，查找原因。二是当定性有问题时，可以对照原研的数据，查找原因。二是当自制产品的稳定性结果（主要是有关、溶出），优于原研自制产品的稳定性结果（主要是有关、溶出），优于原研时，可以将原研数据附在在上报资料中，给上报资料添加时，可以将原研数据附在在上报资料中，给上报资料添加正能量。正能量。4.制度内容制度内容 4.1稳定研究的试验范围及样品放置方法稳定研究的试验范围及样品放置方法 4.2 工作流程工作流程 4.1稳定研究的试验范围及样品放置方法稳定研究的试验范围及样品放置方法 4.1.1影响因素试验影响因素试验 对于口服固体制剂产品，一般包括高温、高湿、光照试验。采用除去内包装的最小制剂单位的1批样

5、品，分散为单层置适宜的条件下进行。原研原研每个条件只放每个条件只放10天一个点，每个条件放天一个点，每个条件放5片（其片（其中中4片用于检溶出度，片用于检溶出度，1片用于检有关物质，可根片用于检有关物质，可根据有关物质检验的用量酌情调整）。据有关物质检验的用量酌情调整）。中试样品每个条件每个时间点放置3倍的量，空白片适量（放样数量根据原辅料的稳定性情况酌情考虑）每个条件只放10天一个点，当有关物质检测怀疑辅料峰有影响时，取样送检。4.1.1影响因素试验影响因素试验 4.1.1.1高温试验 供试品置密封洁净容器中，在60条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化

6、，则在40下同法进行试验。如60无显著变化，则不必进行40试验。4.1.1影响因素试验影响因素试验 4.1.1.2高湿试验 供试品置恒湿密闭容器中，于25、RH905条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25、RH755下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。4.1.1影响因素试验影响因素试验 4.1.1.3光照试验 供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测，特别要注意特别要注意供试品颜色的变化。供试品颜色的变化。4.1.2

7、加速试验 4.1.2.1加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，同时做402、RH75%5%（以下简称条件）和中间条件302、RH65%5%（以下简称条件）两个条件的稳定性。条件在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标，条件在试验期间第0、1、2、3、6、9、12个月末取样检测考察指标，每次取样后条件的样品放冰箱冷藏，条件的样品送检。当条件的样品出现不合格时，取出条件的样品检验，之后，只检条件的样品。每个条件放置每个条件放置1倍量的原研样品倍量的原研样品及每个时间点的3倍量的中试样品，空白片适量（放样数量根据原辅料的稳定性情况酌情考虑）。当有关物质检测怀疑辅料峰有影响时，取样送检。

8、4.1.2 加速试验 4.1.2 加速试验 4.1.2.1加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，同时做402、RH75%5%（以下简称条件）和中间条件302、RH65%5%（以下简称条件）两个条件的稳定性。条件在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标，条件在试验期间第0、1、2、3、6、9、12个月末取样检测考察指标，每次取样后条件的样品放冰箱冷藏，条件的样品送检。当条件的样品出现不合格时，取出条件的样品检验，之后，只检条件的样品。每个条件放置每个条件放置1倍量的原研样品倍量的原研样品及每个每个时间点的时间点的3倍量的中试样品倍量的中试样品，空白片适量（放样数量根据原辅料的稳定性

9、情况酌情考虑）。当有关物质检测怀疑辅料峰有影响时，取样送检。4.1.2 加速试验 4.1.2.2当条件的中试样品出现不合格时，立即取出原研制剂进行检测，以对比变化趋势。若整个加速试验期内，条件的中试样品均检验合格，则在加速6个月时，取出和中试样品一块送检。4.1.2 加速试验 4.1.2.3 当条件的中试样品出现不合格时，立即取出原研制剂进行检测，以对比变化趋势。若整个加速试验期内，条件的中试样品均检验合格，则在加速12月时，将原研取出和中试样品一块送检。4.1.3 长期试验 取三批样品在252、RH6010条件进行试验，取样时间点在第一年一般为每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末

10、一次。放放置置2倍量的原研样品倍量的原研样品及每个时间点的3倍量的中试样品，若整个长期试验的前6个月，中试样品均检验合格，则在长期6月时，将原研样品取出1倍量和中试样品一起送检，另1倍量到产品有效期时与中试样品一起送检。空白片放置适量（放样数量根据原辅料的稳定性情况酌情考虑）。当有关物质检测怀疑辅料峰有影响时，取样送检。4.2 工作流程工作流程 4.2.1 小试3批样品全检及溶出曲线均检验合格后，小试分析项目负责人牵头起草稳定性考察方案，经制剂项目所长和分析项目所长审核后，转办公室文员存档，办公室文员通知制剂人员提供样品，并按稳定考察方案放置样品。稳定性考察方案模板见附件1。4.2 工作流程工作流程 4.2.2 取样 按照取样时