肠促胰素类药物

1、 糖尿病治疗药物最新进展 DPP4抑制剂 、GLP-1受体激动剂 SGLT2抑制剂 ：卡格列净 、恩格列净 糖皮质激素受体激动剂 蛋白酪氨酸磷酸酶非受体1型激动剂 糖皮质激素受体激动剂 AMP激酶激动剂 IL-1单抗 、 各种复方制剂 降糖药物的选择和治疗流程图或或或生活方式干预生活方式干预生活方式干预生活方式干预一线药物治疗一线药物治疗二甲双胍二甲双胍-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂二线药物治疗二线药物治疗胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂或或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-抑制剂抑制剂三线药物治疗三线药物治疗基础胰岛素基础胰岛素或或预混胰岛素预混胰岛素GLP-1受体激动受体激动

2、剂剂-糖苷酶抑制剂或胰岛素糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂或促分泌剂或噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类药物或药物或DPP-抑制抑制剂剂四线药物治疗四线药物治疗基础胰岛素基础胰岛素+餐时胰餐时胰岛素或每日岛素或每日3次次预混预混胰岛素类似物胰岛素类似物基础胰岛素基础胰岛素或或预混胰岛素预混胰岛素如血糖控制不达标如血糖控制不达标(HbA1c7.0%)则进入下一步治疗则进入下一步治疗主要治疗路径主要治疗路径备选治疗路径备选治疗路径中国中国2 2型糖尿型糖尿病防治指南病防治指南20102010版版中华医学会糖尿病学分会中国中国2 2型糖尿型糖尿病防治指南病防治指南2012013 3版版中华医学会糖尿病学分会老年2

3、型糖尿病降血糖药物治疗路径多重病理机制导致高血糖改编自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. Wolters Kluwer Health胰岛细胞脂解作用增强脂解作用增强葡萄糖重吸收增加葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌增多增多 肝糖生成增多肝糖生成增多神经递质功能障碍神经递质功能障碍葡萄糖利用减少葡萄糖利用减少胰岛细胞肠促胰素反应减低肠促胰素反应减低高血糖高血糖胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损何谓肠促胰素？ 1979年肠促胰素肠促胰素被定义为是一类肠源性激素，包括胃肠道（主要是回肠和结肠）L细胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K细胞生成的葡萄糖依赖

4、性促胰岛素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)等。 肠促胰素效应肠促胰素效应 1986年Nauck等的研究显示口服葡萄糖对胰岛素的促泌作用明显高于静脉注射葡萄糖。 促泌作用具有明显的葡萄糖依赖性。 GLP-1促泌作用明显强于GIP。 GLP-1还能发挥延迟胃排空、增加饱食感、从而减轻体重，对胰高血糖素也有葡萄糖依赖性抑制作用，GIP则无以上明显作用。历史历史: : 肠促胰素和肠促胰素效应肠促胰素和肠促胰素效应 1960年代 研究人员发现存在某些胃肠道(GI)因子，在口服摄入葡萄糖时这些因子能提高餐后的胰岛素反应 1969 Unger和Eisentraut将 “肠道的胰岛素

5、分泌”称为肠促胰肠促胰素效应素效应 参与肠促胰素效应的胃肠道因子被称为肠促胰素激素 1970-1980年代 发现了两种主要的肠促胰素： GLP-1（胰高血糖素样肽1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut

6、 AM. Arch Intern Med.1969;123:261266.肠促胰素效应的发现肠促胰素效应的发现n一项试验检测一项试验检测8名健康受试者口服葡萄糖（名健康受试者口服葡萄糖（50 g）和静脉注射葡萄糖的反应，结果，与静脉注射葡）和静脉注射葡萄糖的反应，结果，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应Nauck J. Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498.静脉血浆葡萄糖静脉血浆葡萄糖 (mmol/L)时间时间 (分钟分钟)C-肽肽 (nmo

7、l/L)115.500.00.51.01.52.0时间时间 (分钟分钟)016012018002口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖*01-02 = 葡萄糖输注时间016012018002肠促胰素效应肠促胰素效应*P 0.05;与与 静脉静脉注射葡萄糖相比注射葡萄糖相比01-02 = 葡萄糖输注时间Time, minIR Insulin, mU/L806040200180601200健康对照健康对照 (n=8)2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=14)Time, minIR Insulin, mU/L80604020018060120 0口服糖负荷口服糖负荷静脉葡萄糖输注静脉葡萄糖输注正常的肠促胰岛激素效

8、应正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱肠促胰素总结肠促胰素总结 肠促胰素是在摄食后由小肠分泌的激素 在达到相同血糖水平时，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌。这种作用被称为肠促胰素

9、效应。 肠促胰素效应占餐后总的胰岛素释放的60% 胰高血糖素样肽1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是 主要的两种肠促胰素激素。Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.;Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. GLP-1和和GIP 是两类主要的肠促胰素是两类主要的肠促胰素Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.GLP-

10、1GIP主要合成部位L 细胞(回肠和结肠)K 细胞 (十二指肠和空肠) 在2型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素分泌是否 食物摄入是 否延缓胃排空是 否促进 细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是GLP-1 在人体中的作用促进饱感促进饱感降低食欲降低食欲细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏肝脏: 胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出细胞细胞:减少餐后胰高糖素分泌减少餐后胰高糖素分泌胃胃: 帮助调节胃排空帮助调节胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapt

11、ed from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低细胞负荷增加细胞反应如何增强GLP-1的作用?抑制抑制 DPP-4 酶活性酶活性可降解多种趋化因子及肽类激素，包括GLP-11DPP-4 是循环中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要决定因子1激活激活GLP-1受体

12、受体当GLP-1受体被激活时，可产生多种糖调节作用2GLP-1 受体激动剂可激活 GLP-1 受体2GLP-1 受体激动剂不会被DPP-4降解1See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制 活性肠促胰岛激素活

13、性肠促胰岛激素GLP-1和和GIP释放释放 餐前及餐前及餐后餐后葡萄糖葡萄糖水平水平摄食摄食胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1) 肝糖生成肝糖生成胃肠道胃肠道DPP-4 酶酶失活的失活的GLP-1XDPP-4 inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素胰岛素(GLP-1& GIP) 葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的 葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.DPP-4 inhibi

14、tor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用作用Beta cellsAlpha cells 外周组织对外周组织对葡萄的摄取葡萄的摄取GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36(8):741-744.安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1*P5年的患者比例)Lina 5mg格列美脲 1-47.77.7Gallwitz et al2012 9二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类的降糖

15、疗效HbA1c自基线的变化自基线的变化(%)基线基线7.77.67.77.67.57.57.37.38.58.57.77.77.5 7.57.77.77.37.3二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类低血糖发生率低血糖发生率低血糖发生率(%)123456789二甲双胍基础上添加(1500mg/d)Sita 100Sita 100Sita 100Vilda 100Vilda 100Vilda 100Saxa 5Alo 25Lina 5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列齐特 80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-1

16、0格列美脲 1-4Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 S

17、ep;12(9):780-9.Filozof C,et al. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):318-26.Gke B,et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet. 2012 Aug 4;380(9840):475-83. 二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类对体重的影响体重自基线的变化体重自基线的变化(kg)123456789二甲双胍基础上添加(1500mg/天)Sita 100Si

18、ta 100Sita 100Vilda 100Vilda 100Vilda 100Saxa 5Alo 25Lina 5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列齐特 80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲 1-4Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2011

19、Feb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):318-26.Gke B,et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet.

20、 2012 Aug 4;380(9840):475-83. 新型降糖药物的主要CV研究TECOS(西格列汀)EXAMINE(阿格列汀)SAVOR（沙格列汀）CANVASELIXA（艾塞那肽）EXSCELCAROLINA(利格列汀)LEADERC-SCADE 8CARMELINA(利格列汀)REWINDDECLARESGLT抑制剂GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂DPP4抑制剂CV研究概要SAVOR研究研究EXAMINE研究研究CAROLINA研究研究TECOS研究研究研究药研究药物物沙格列汀沙格列汀阿格列汀阿格列汀利格列汀利格列汀西格列汀西格列汀样本例样本例数数16,4925,3806000

21、14000研究设研究设计计多中心、随机、双盲多中心、随机、双盲优效性设计优效性设计多中心、随机、双盲多中心、随机、双盲非劣性设计非劣性设计多中心、随机、双盲多中心、随机、双盲优效性设计优效性设计多中心、随机、双盲多中心、随机、双盲非劣性设计非劣性设计研究人研究人群群 40岁岁 2型糖尿病患者型糖尿病患者 HbA1c 6.5%-12.0%. 心血管疾病高风险心血管疾病高风险-确定的心血管疾病或确定的心血管疾病或多重危险因素多重危险因素 18岁岁 2型糖尿病患者型糖尿病患者 接受单药或联合治疗，接受单药或联合治疗，HbA1c 6.5% -11.0% 随机分组前随机分组前15-90天诊断天诊断急性急

22、性冠状动脉综合征冠状动脉综合征 40-85岁岁 2型糖尿病患者型糖尿病患者 初治或单药、联合用药方案初治或单药、联合用药方案中有二甲双胍和中有二甲双胍和(或或)糖苷酶糖苷酶抑制剂治疗：抑制剂治疗：HbA1c6.5%-8.5% ；磺脲类；磺脲类/格列奈类单药格列奈类单药或联合治疗：或联合治疗：HbA1c6.5%-7.5% 既往心血管疾病或糖尿病终既往心血管疾病或糖尿病终末器官损伤或年龄末器官损伤或年龄70岁或岁或2个既定个既定CV危险因素危险因素 50岁岁 2型糖尿病患者型糖尿病患者 服用稳定剂量降糖药包括胰服用稳定剂量降糖药包括胰岛素，糖化血红蛋白岛素，糖化血红蛋白 6.5%-8.0% 有心血

23、管病史有心血管病史主要终主要终点点心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点 发生主要不良心脏事件的时间，发生主要不良心脏事件的时间，定义为心血管死亡，心肌梗塞，定义为心血管死亡，心肌梗塞，卒中的复合终点卒中的复合终点入组至出现主要严重入组至出现主要严重CV 事件事件时间时间(CV相关死亡、非致死性相关死亡、非致死性MI和和非致死性卒中的复合终点非致死性卒中的复合终点)首次证实心血管事件的时间首次证实心血管事件的时间(复复合终点，定义为心血管相关死合终点，定义为心血管相关死亡、心肌梗死、卒中、不稳定亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛需要住院治疗型心绞痛需要住院治疗

24、) 结果结果主要终点发生率沙格列汀组主要终点发生率沙格列汀组vs. 安慰剂组安慰剂组(7.3%vs. 7.2%)，非劣效性，非劣效性P值值0.001主要终点发生率阿格列汀组主要终点发生率阿格列汀组vs. 安慰剂组安慰剂组(11.3%vs. 11.8%)，非劣效性非劣效性P值值50ml/min)中度中度(50CrCl30ml/min)重度重度(30CrCl19ml/min)轻轻/中度中度重度重度沙格列汀沙格列汀1 剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量)剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量) (中度患者需谨慎中度患者需谨慎)不推荐使用不推荐使用西格列汀西格列汀2 剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量)剂量调整

25、剂量调整(1/4剂量剂量) 缺乏缺乏临床用药经验临床用药经验维格列汀维格列汀3 剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量)不推荐使用不推荐使用包括给药前包括给药前ALT或或AST大于正常值大于正常值上限上限(ULN)3倍的患者倍的患者阿格列汀阿格列汀4 1/2剂量剂量1/4剂量剂量 不推荐使用不推荐使用利格列汀利格列汀5 肝肾功能不全患者肝肾功能不全患者不同不同DPP-4抑制剂的适用情况抑制剂的适用情况药物的不良反应及禁忌可能出现超敏反应；肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎。安立泽含有乳糖一水合物。罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用安立泽。与强效CYP3A

26、4/5抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、萘法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应将安立泽的剂量限制为2.5mg /天。对药物任何成份过敏者禁用。 孕妇及哺乳期妇女禁用 18岁禁用 肝肾功能不全患者的使用（略）GLP-1受体激动剂目前在上市或即将上市的GLP-1受体激动剂有，短效制剂艾塞那肽、利司那肽和利西拉来，长效制剂利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、他司鲁肽等。（注：艾塞那肽和利拉鲁肽是目前在我国已上市的2种GLP-1受体激动剂）。 艾塞那肽（百泌达） 起始剂量5ug一次,每天两次，持续一个月, 第二个月开始10ug每次并一直保持在这个

27、剂量. 每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内* (两餐之间至少间隔6小时) 无需根据进餐量或运动量调整剂量 无需额外监测血糖利拉鲁肽(诺和力）利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后，剂量应增加至1.2mg。推荐每日剂量不超过1.8mg。诺和力每日注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。诺和力经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。 不同基线不同基线HbA1c百泌达百泌达与基础胰岛素降低与基础胰岛素降低HbA1c相当相当基线HbA1c（%）1. Heine RJ,et al.Ann Intern Med.2005;143(8):559-569.2. Barnet

28、t AH et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2349.3. Presented at the 75th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; Boston, MA, June 59, 2015HbA1c自基线的变化（%）BID：每日两次，QD：每日一次*研究3采用艾塞那肽与基础胰岛素（包括甘精胰岛素）对比MET + SU26 周1MET + SU16 周2MET SU24 周3（n=138）每日平均胰岛素剂量每日平均胰岛素剂量27.3 IUGLP-1RA与基础 / 预混胰岛素降糖疗效相当M

29、eta分析：分析：GLP-1RA与基础胰岛素、预混胰岛素的降与基础胰岛素、预混胰岛素的降HbA1c效果相似效果相似从1965年-2014年间发表在PubMed、EmBase和Cochrane Library的研究中，筛选出17个符合标准的研究（N=5874例受试者），进行随机-效应模型分析，比较GLP-1RA、基础胰岛素、预混胰岛素对于MET+/SU治疗控制不佳的T2DM的血糖控制、体重情况GLP-1RA 较基础 / 预混胰岛素显著降低T2DM患者的体重GLP-1RA 较基础胰岛素、预混胰岛素显著降低体重较基础胰岛素、预混胰岛素显著降低体重随机效应模型随机效应模型预混胰岛素基础胰岛素安慰剂基础

30、胰岛素-2.43（1.43，3.43）预混胰岛素-1.53（0.56，2.51）3.96（2.84，5.08）GLP-1RA-5.27（-6.17，-4.36）-3.73（-4.52，-2.95）-1.31（-2.00，-0.61）从PubMed、EmBase和Cochrane Library筛选出符合标准的RCTs进行meta分析，比较GLP-1RA、基础胰岛素、预混胰岛素对于MET+/SU治疗控制不佳的T2DM的血糖控制、体重情况GLP-1RA 较基础 / 预混胰岛素显著减少低血糖风险基础胰岛素与预混胰岛素的低血糖风险为GLP-1 RA的5.2和和19.36倍倍一项Meta分析，检索了Pu

31、bMed和Cochrane数据库中至2011.12的RCT研究。共纳入39项RCT研究17860例T2DM患者，分析比较了不同治疗药物联合二甲双胍治疗对HbA1c、低血糖和体重的影响。OR(95%CI)磺脲类格列奈类DPP4iGLP-1 RA基础胰岛素 vs. 0.54 (0.17, 1.85)0.45 (0.09, 2.17)4.22 (1.24, 14.8)5.20 (1.77, 16.45)预混胰岛素 vs. 2.00 (0.62, 6.68)1.67 (0.32, 8.06)15.67 (4.45, 55.92)19.36 (5.73, 68.6)S.-C. Liu et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 810820, 2012. 最新公布的LEADER试验数据显示，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽能够显著降低糖尿病患者的主要不良心血管事件。 争议和警告2015年8月28日，FDA发布警示信息称，治疗 2型