PLATO研究及其临床意义

1、1会计学PLATO研究及其临床意义研究及其临床意义PLATO研究研究 验证以下假想验证以下假想与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血栓事件复发的风险，患者中进一步降低血栓事件复发的风险，而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.国家国家随机患者随机患者澳大利亚83中国416 香港16印度575印度尼西亚62马拉西亚56菲律宾78南韩120新加坡64台湾92泰国152Adapted fr

2、om James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.ACS 患者患者STEMI直接直接 PCI无再灌注无再灌注治疗治疗溶纤维蛋白溶纤维蛋白药治疗药治疗UA/NSTEMI初始侵入性治疗初始侵入性治疗PCI无血运重建无血运重建CABG初始非侵入性治疗初始非侵入性治疗PCICABG无血运重建无血运重建STEMI患者中仅纳入拟行患者中仅纳入拟行直接直接PCI的的180-mg 负荷剂量负荷剂量替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI .300-mg负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的

3、患者，额外300mg需基于研究者的决定PLATO研究较既往在ACS患者中进行的研究拓宽了主要出血的定义， 包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件。90 mg bid + 阿司匹林阿司匹林 维持剂量维持剂量300-mg 负荷剂量负荷剂量75 mg qd + 阿司匹林阿司匹林 维持剂量维持剂量氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)主要有效性终点主要有效性终点:心血管死亡、心梗心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）（排除无症状性心梗）和卒中的复合终点和卒中的复合终点 主要安全性终点主要安全性终点:总体总体PLATO定义的定义的主要出血主要出血N=18,624ACS患者患者(UA, N

4、STEMI, 或或 STEMI*)24小时小时第第1个月个月第第3个月个月第第6个月个月第第9个月个月第第12个月个月随访随访2随访随访 3随访随访 4随访随访 5随访随访 6初始治疗措施初始治疗措施 药物治疗 (n=5,216 28.0%) 侵入性治疗(n=13,408 72.0%)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.随机随机 所有患者在症状发作所有患者在症状发作24小时内住院小时内住院 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗在随机时患者可以接

5、受氯吡格雷治疗 James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605. James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.Cannon CP, et al. Lancet. 2010;375:283293.CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月有效性结果特征特征替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)氯吡格雷氯吡格雷 (

6、n=9,291)中位年龄（岁）中位年龄（岁）62.062.0年龄年龄 75 岁岁，n (%)1,396 (15.0)1,482 (16.0)女性女性，n (%)2,655 (28.4)2,633 (28.3)心血管危险因素心血管危险因素， n (%)习惯性吸烟者3,360 (36.0)3,318 (35.7)高血压6,139 (65.8)6,044 (65.1)血脂异常4,347 (46.6)4,342 (46.7)糖尿病2,326 (24.9)2,336 (25.1)病史病史，n (%)MI1,900 (20.4)1,924 (20.7)PCI1,272 (13.6)1,220 (13.1)

7、CABG532 (5.7)574 (6.2)入组时入组时ECG检查所见检查所见 ，n (%)持续ST段抬高3,497 (37.5)3,511 (37.8)ST段压低4,730 (50.7)4,756 (51.2)T波倒置2,970 (31.8)2,975 (32.0)肌钙蛋白肌钙蛋白-I 阳性阳性，n (%)7,965 (85.3)7,999 (86.0)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.两组均包含阿司匹林.*1年时的NN

8、T.处处于于风险风险中的患者数中的患者数氯氯吡格雷吡格雷替格瑞洛替格瑞洛9,2919,333随机后随机后时间时间（月）（月）8,5218,6288,3628,4608,1246,6506,7435,0965,1614,0474,1478,219024681012121110987654321013累累积发积发生率生率 (K-M%)11.7氯氯吡格雷吡格雷9.8替格瑞洛替格瑞洛ARR=0.6%RRR=12%P=0.045HR: 0.88 (95% CI, 0.771.00)030 天天4.85.4氯氯吡格雷吡格雷替格瑞洛替格瑞洛ARR=1.9%RRR=16%NNT=54*P0.001HR: 0.

9、84 (95% CI, 0.770.92)012 个月个月Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.所有患者所有患者*替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)替格瑞洛替格瑞洛 HR (95% CI)P值值*主要终点主要终点，n (%/年年) 心血管死亡心血管死亡 / 心肌梗死心肌梗死 / 卒中卒中864 (9.8)1,014 (11.7)0.84 (0.770.92)0.001次要终点次要终点， n (%/年年) 全因死亡全因死亡 / 心肌梗死心肌梗死/ 卒中卒中901 (10.2)1,065 (12

10、.3)0.84 (0.770.92)0.001心血管死亡心血管死亡/心肌梗死心肌梗死/卒中卒中/严重的复发性缺血严重的复发性缺血/复发性缺血复发性缺血/TIA或其他动脉血栓或其他动脉血栓 1,290 (14.6)1,456 (16.7)0.88 (0.810.95)0.001 心肌梗死心肌梗死504 (5.8)593 (6.9)0.84 (0.750.95)0.005 心血管性死亡心血管性死亡353 (4.0)442 (5.1)0.79 (0.690.91)0.001 卒中卒中125 (1.5)106 (1.3)1.17 (0.911.52)0.22 全因死亡全因死亡399 (4.5)506

11、(5.9)0.78 (0.690.89)0.001 名义显著性名义显著性两组均包含阿司匹林. 百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值*患者可能发生了1种类型以上的终点。血管原因死亡包括致死性出血。仅将创伤性致死性出血从心血管死亡的范畴内排除。* 将治疗作为因素并采用Cox回归分析计算。排除无症状性心梗; 全因死亡在卒中后进行检测，而该指标无显著性，因此结果可考虑为名义上的显著性随机后随机后时间时间（月）（月）02468101265432107累累积发积发生率生率 (K-M%)氯氯吡格雷吡格雷替格瑞洛替格瑞洛5.86.9024681012643210氯氯吡格雷吡格雷替格瑞洛

12、替格瑞洛4.05.175随机后随机后时间时间（月）（月）心肌梗死心肌梗死心血管死亡心血管死亡累累积发积发生率生率 (K-M%)替格瑞洛的卒中替格瑞洛的卒中发发生率与生率与氯氯吡格雷无差异吡格雷无差异 (1.3% vs 1.1% ), P=0.225.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. Supplement.BRILIQUE: Summary of Product 特征s, 2010.ARR=1.1%RRR=16%估算估算

13、NNT=91P=0.005HR: 0.84 (95% CI, 0.750.95)ARR=1.1%RRR=21%NNT=91P=0.001HR: 0.79 (95% CI, 0.690.91)两组均包含阿司匹林.1.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057. PLATO研究入选18,624例ACS患者，随机分为倍林达组和氯吡格雷组。其中，研究期间两组分别有60.4%（5640例）和60.8%（5649例）患者植入支架。该研究使用学术研究联盟(ARC)标准评估患者支架血栓发生情况P为名义P值12个月内确定的支架血栓确定的支架血栓的发生

14、率 （%）1.9%1.3%HR 0.67(95% CI 0.50-0.91)P*=0.009倍林达组(n=5,640)氯吡格雷组(n=5,649)CV-1205-Br-0369 有效期至2012年6月 仅供内部培训使用替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯氯吡格雷吡格雷 更好更好Ti.Cl.所有患者所有患者12个月个月时时的的KM %HR (95% CI)风险风险比比(95% CI)中度的同工中度的同工酶酶3A 抑制抑制剂剂(随机随机时时)NSTEMI最最终诊终诊断断降脂降脂药药物物 (随机随机时时)阻滞阻滞剂剂(随机随机时时)使用肝素使用肝素(指示事件至指示住院指示事件至指示住院结结束束)特征特征0.

15、51.02.081029.410.60.90 (0.78, 1.03)血管血管紧张紧张素素转换酶转换酶抑制抑制剂剂(随机随机时时)14,06010.111.70.86 (0.78, 0.96)是45649.011.60.79 (0.65, 0.95)否14,8569.511.80.80 (0.73, 0.89)是376811.011.21.02 (0.83, 1.24)否11,9289.511.10.85 (0.75, 0.95)是669610.412.60.84 (0.73, 0.98)否190710.412.10.85 (0.65, 1.12)是4899.114.70.58 (0.34,

16、1.00)否70268.510.10.84 (0.72, 0.98)其他795511.413.90.83 (0.73, 0.94)STEMI31128.69.10.96 (0.75, 1.22)不稳定性心绞痛否否否质质子子泵泵抑制抑制剂剂 (随机随机时时） ）273610.813.80.76 (0.61, 0.95)是15,8889.611.30.86 (0.78, 0.95)钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂 (随机随机时时)是164311.812.80.96 (0.72, 1.28)血管血管紧张紧张素素II 受体拮抗受体拮抗剂剂 (随机随机时时)16,9819.611.60.83 (0.76, 0.

17、92)是10,52210.112.50.81 (0.72, 0.91)0.2P值值（交互）（交互）0.410.930.980.040.400.270.370.33否是637511.012.90.86 (0.75, 1.00)12,2499.211.00.83 (0.74, 0.93)16,7179.711.60.84 (0.77, 0.93)0.69预定义亚组的主要终点预定义亚组的主要终点(1)Wallentin 2009-3:AWallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables替格瑞洛替格

18、瑞洛 更好更好氯氯吡格雷吡格雷 更好更好Ti.Cl.HR (95% CI)风险风险比比(95% CI)是是行行CABG的再血管化病史的再血管化病史性性别别体重体重组组65 岁特征特征0.51.02.017,2569.511.20.86 (0.78, 0.94)80 kg131213.117.30.75 (0.60, 0.99)60 kg528811.213.20.83 (0.71, 0.97)60 kg13,3369.211.10.85 (0.76, 0.95) 女性287816.818.30.94 (0.78, 1.12)男性15,7448.610.40.82 (0.74, 0.91)75

19、岁797913.216.00.83 (0.74, 0.94)75 岁10,6437.28.50.85 (0.74, 0.97)65 岁115219.020.80.87 (0.66, 1.13)年年龄组龄组17,4629.211.10.84 (0.76, 0.93)否110619.521.70.88 (0.67, 1.15)既往既往TIA/非出血性卒中病史非出血性卒中病史17,5189.211.00.84 (0.77, 0.93)否是中/南美洲80 kg北美洲123715.217.90.86 (0.65, 1.13)欧洲/中东/非洲171411.414.80.80 (0.61, 1.04)亚洲/

20、澳大利亚466214.116.20.88 (0.76, 1.03)地区地区13,9628.410.20.83 (0.74, 0.92)否95138.310.50.79 (0.69, 0.90)糖尿病史糖尿病史905511.412.80.90 (0.79, 1.01)0.2P值值（交互）（交互）0.760.840.860.220.820.360.170.05181411.99.61.25 (0.93, 1.67)13,8598.811.00.80 (0.72, 0.90)0.49Wallentin 2009-3:AWallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;36

21、1:1045-1057 and supplementary tables所有患者所有患者12个月个月时时的的KM %替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯氯吡格雷吡格雷 更好更好Ti.Cl.HR (95% CI)风险风险比比(95% CI)否阿司匹林指示事件前的抗血小板治指示事件前的抗血小板治疗疗高加索人其他否 特征特征0.51.02.0900111.412.50.93 (0.82, 1.05)男性 82 kg/女性 71 kg22114.421.40.63 (0.33, 1.21)男性82 kg/女性 71 kg109612.514.80.87 (0.62, 1.21)特定性特定性别别的中位体重的中位

22、体重22913.019.60.63 (0.32, 1.23)东方人17,0779.511.20.85 (0.77, 0.94)黑人506210.011.10.90 (0.76, 1.07)种族种族13,5629.711.90.82 (0.74, 0.92)是17,6979.711.60.84 (0.77, 0.93)GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院指示事件至指示住院结结束束)92711.613.80.87 (0.60, 1.27)是12,1478.210.00.82 (0.73, 0.93)随机当日服用阿司匹林随机当日服用阿司匹林 502411.814.00.84 (0.71, 0.

23、98)无139715.817.80.95 (0.73, 1.24)氯吡格雷 阿司匹林未知30 kg/m2腰腰围围分分组组51788.910.80.83 (0.69, 0.99)13,35410.111.90.86 (0.77, 0.95)30 kg/m2101912.613.40.95 (0.66, 1.35)BMI分分组组79789.712.10.79 (0.69, 0.91)100 cm96279.611.10.88 (0.77, 1.00)100 cm95678.210.80.76 (0.67, 0.87)0.2P值值（交互）（交互）0.430.860.410.660.040.440.7

24、3BMI=体重指数预定义亚组的主要终点预定义亚组的主要终点 (3)Wallentin 2009-3:AWallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables所有患者所有患者12个月个月时时的的KM %替格瑞洛组替格瑞洛组氯吡格雷组氯吡格雷组风险比风险比 (95% CI)p交互交互p心梗心梗 / 心血管死亡心血管死亡 / 卒中卒中 , K-M %PLATO (n=18,624)PLATO-侵入性亚组 (n=13,408)PLATO-药物治疗亚组(n=5,216)PLATO-STEMI亚组 (n=8

25、,430)PLATO-CABG 亚组(n=1,261)PLATO-糖尿病亚组 无糖尿病患者 (n=13,951) 糖尿病患者 (n=4,662)PLATO-遗传学亚组 无CYP2C19 功能缺失等位基因 (n=3554) 有CYP2C19 功能缺失等位基因(n=1384)9.89.012.09.310.58.414.18.88.611.710.714.511.012.610.216.210.011.20.84 (0.74-0.92)0.84 (0.75-0.97)0.85 (0.73-1.00)0.85 (0.74-0.97)0.84 (0.60-1.16)0.83 (0.74-0.93)0.

26、88 (0.76-1.03)0.86 (0.74-1.01)0.77 (0.60-0.99)0.0010.010.040.020.290.050.050.050.490.46PLATO : 总结总结* p for interactionWallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.BRILIQUE: Summary of Product 特征s, 2010.Supplement to: Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.CV-1207-Br-0225 ,有效期至201

27、3年7月安全性结果P=0.43HR: 1.04 (95% CI, 0.951.13)PLATO-定义的总体主要出血定义的总体主要出血(%)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.首次首次剂剂量后量后时间时间（天）（天）105015060120180240300360氯氯吡格雷吡格雷替格瑞洛替格瑞洛11.2%11.6%P=NS处处于于风险风险中的患者数中的患者数氯氯吡格雷吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛9,1869,2357,3057,2466,9306,8266,6705,2095,1293,8413,7833,4793,4336,545

28、两组均包含阿司匹林 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.所有数值均以PLATO标准表示 两组均包含阿司匹林.主要出血主要出血非非CABG相关的相关的主要出血主要出血 主要主要+次要出血次要出血危及生命危及生命/致命性出血致命性出血致命性出血致命性出血CABG相关的主相关的主要出血要出血K-M估计发生率估计发生率(/年）年）NSP = 0.03P = 0.008NSNSNSBRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.Wallentin L, et al. N Engl J

29、 Med. 2009;361:10451057.Storey R, et al. J Am Coll Cardio. 2010;55(Suppl 1):A108.E1007.PLATO研究中的呼吸困难，研究中的呼吸困难，%替格瑞洛替格瑞洛(n=9,235)氯吡格雷氯吡格雷(n=9,186)P 值值任何呼吸困难不良事件，任何呼吸困难不良事件，%13.87.80.001因呼吸困难而停药，因呼吸困难而停药，%0.90.10.001说明书的注意事项和警告：替格瑞洛慎用于存在心动过缓风险的患者Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.BRIL

30、IQUE: Summary of Product Characteristics, 2010. 在急性期，替格瑞洛组与氯吡格雷组患者中3秒室性间歇的发生率分别为 5.8% 和 3.6%，1个月后分别为 2.1% 和 1.7% 两组的不良临床结果无显著差异 (即置入起搏器、 晕厥、心动过缓和心脏传导阻滞)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.CV-1207-Br-0226,有效期至有效期至2013年年7月月 BRILIQUE: S

31、ummary of Product Characteristics, 2010.诊诊断断治治疗疗UA/NSTEMISTEMI药药物治物治疗疗PCICABG如果出现临床指征，替格瑞洛慎用于下列患者：在替格瑞洛给药24小时内与可导致出血风险增加的药物合用 (如, 非甾体类抗炎药物 (NSAIDs), 口服抗凝和/或纤维蛋白溶解药物)BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.BRILIQUE: Summary of Product Char

32、acteristics, 2010.BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.初始治疗: 180 mg早晨早晨 服用服用1片片负荷剂量负荷剂量持续治疗: 90-mg 一天2次 + 乙酰水杨酸(ASA): 75 mg-150 mg 一天1次维持剂量维持剂量2片 90-mg 的片剂初始给予替格瑞洛和初始给予替格瑞洛和 ASA起床后立即服用替格瑞洛起床后立即服用替格瑞洛 片剂片剂晚上晚上 服用服用1片片睡前服用替格瑞洛片睡前服用替格瑞洛片剂剂 服用替格瑞洛服用替格瑞洛和和 ASABRILIQUE: Summary of Product Ch

33、aracteristics, 2010.180-mg 负荷剂量负荷剂量替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI .300-mg负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外300mg需基于研究者的决定PLATO研究较既往在ACS患者中进行的研究拓宽了主要出血的定义， 包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件。90 mg bid + 阿司匹林阿司匹林 维持剂量维持剂量300-mg 负荷剂量负荷剂量75 mg qd + 阿司匹林阿司匹林 维持剂量维持剂量氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)主要有效性终

34、点主要有效性终点:心血管死亡、心梗心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）（排除无症状性心梗）和卒中的复合终点和卒中的复合终点 主要安全性终点主要安全性终点:总体总体PLATO定义的定义的主要出血主要出血N=18,624ACS患者患者(UA, NSTEMI, 或或 STEMI*)24小时小时第第1个月个月第第3个月个月第第6个月个月第第9个月个月第第12个月个月随访随访2随访随访 3随访随访 4随访随访 5随访随访 6初始治疗措施初始治疗措施 药物治疗 (n=5,216 28.0%) 侵入性治疗(n=13,408 72.0%)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 20

35、09;361:10451057.James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.随机随机 所有患者在症状发作所有患者在症状发作24小时内住院小时内住院 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗1.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057. PLATO研究入选18,624例ACS患者，随机分为倍林达组和氯吡格雷组。其中，研究期间两组分别有60.4%（5640例）和60.8%（5649例）患者植入支架。该研究使用学术研究联盟(ARC)标准评估患者支架血栓发生情况P为名义P

36、值12个月内确定的支架血栓确定的支架血栓的发生率 （%）1.9%1.3%HR 0.67(95% CI 0.50-0.91)P*=0.009倍林达组(n=5,640)氯吡格雷组(n=5,649)CV-1205-Br-0369 有效期至2012年6月 仅供内部培训使用替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯氯吡格雷吡格雷 更好更好Ti.Cl.HR (95% CI)风险风险比比(95% CI)是是行行CABG的再血管化病史的再血管化病史性性别别体重体重组组65 岁特征特征0.51.02.017,2569.511.20.86 (0.78, 0.94)80 kg131213.117.30.75 (0.60, 0.9