NHL淋巴瘤治疗进展

1、1会计学NHL淋巴瘤治疗进展淋巴瘤治疗进展概念恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤(malignant lymphoma, ML) 非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma, NHL)霍奇金病或霍奇金淋巴瘤霍奇金病或霍奇金淋巴瘤(Hodgkins disease, HD)。结外淋巴瘤结外淋巴瘤B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤T/NK细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（CD2+, CD56+, ）惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤/侵袭性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤/高度侵袭性淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤分子免疫学分子免疫学/分子遗传学（分子遗传学（FISH/PCR):TCR/IgH,染染色体移位，缺失，基因扩增与过表达等色体移位

2、，缺失，基因扩增与过表达等, (C-myc 100%BL;BCL-1/95%MCL,BCL2/80-90%FL,ALK-1/ 40-60%ALCL)淋巴瘤发病状况淋巴瘤发病状况 ML在我国死亡率居全部恶性肿瘤第11位。 NHL发病率在欧美国家逐年增加，主要是AIDS患者增多，3%AIDS发生NHL。我国我国MLML特点特点沿海和中部地区的发病和死亡率高于内地；HD发病年龄40岁左右，无双峰；HD所占比例低于西方（10%与40%）；在NHL中滤泡型所占比例很低5.5%；西方 4045%，弥漫型占绝大多数； T细胞淋巴瘤所占比例高28.5%；西方721%； 结外淋巴瘤所占比例2649.7%；西方1

3、015%。淋巴瘤有关病因与机理淋巴瘤有关病因与机理EB病毒与Burkitt淋巴瘤、HD有关；人类嗜T细胞病毒，HTLV-1-成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV-2毛细胞白血病，HTLV-3(HIV)-AIDS/NHL，kaposi肉瘤。免疫缺陷性疾病，多为NHL，90%为结外型，以中枢神经系统和胃肠道发生率多见。淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变最常见的染色体异位有t(14;18)(q32;q21)和t(8;14)(q24;32),60%的变异集中在14q32。Burkitts淋巴瘤80%有t(8;14)(q24;q32)易位,导致c-myc与高表达的免疫球蛋白重链或

4、轻链基因易位到癌基因活化.滤泡淋巴瘤t(14;18)(q32;q21)易位导致bcl-2基因表达，可见于90%滤泡淋巴瘤，50%Burkitts淋巴瘤，30%弥漫大细胞淋巴瘤。T细胞受体基因重排(TCR)。 B细胞抗原刺激后转化过程lukes(1978): 记忆细胞记忆细胞 BC小裂大裂小无裂大无裂B免疫母细胞 浆母细胞浆细胞 中心母细胞 中心细胞 成熟浆胞 B淋巴细胞 (无裂细胞) (裂细胞）免疫母细胞 浆细胞样淋巴细胞 浆细胞Lennert(1978)前体细前体细胞胞慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病/ /小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤 前前B B细胞白血病细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤脾

5、边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病毛细胞白血病 脾淋巴瘤脾淋巴瘤/ /白血病，未分类白血病，未分类* * 脾弥漫红髓的小脾弥漫红髓的小B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 毛细胞白血病毛细胞白血病- -变异型变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症 重链病：重链病：AlphaAlpha重链病；重链病；GammaGamma重链病重链病 ； MuMu重链病重链病 浆细胞瘤浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT(MALT淋巴瘤淋巴瘤) ) 结内边缘区淋巴瘤结内边缘区淋巴瘤 儿童

6、结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤惰性惰性B细胞细胞侵袭性侵袭性B细胞细胞成熟成熟T/NK细胞细胞HL和和PTLD霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增

7、殖性疾病移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD)早期病变早期病变浆细胞增生浆细胞增生 感染性单核细胞增多样感染性单核细胞增多样PTLD 多形性多形性 PTLD 单一形态的单一形态的 PTLD (B- 及及T/NK-细胞型细胞型) #典型霍奇金淋巴瘤类型典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD # 诊断诊断病理活检病理活检组织细胞型态学诊断为基础组织细胞型态学诊断为基础蛋白水平的免疫组化检查为必要补充蛋白水平的免疫组化检查为必要补充基因水平检查应当开展基因水平检查应当开展染色体水平检查更先进染色体水平检查更先进Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-194

8、7.ActivatedB-celllikeType 3Germinal-centerB-celllikeOverall survival (years)Probability02468101.00.50.0HighLevel of geneexpressionLowGerminal-centerB-celllikeType 3ActivatedB-celllikeGenesCD10GCBBcl6MUM1Non-GCBGCBNon-GCB+_+_+_-+-生发中心型生发中心型CD10+ 或BCL6+ 和 MUM1-非生发中心型非生发中心型CD10- 和 MUM1+或CD10- 和 BCL6-CD

9、10BCL6MUM1+ or -+ or -+ or -+-+ or -5 年 OS (Pre-R)生发中心非生发中心76%34%非霍奇金淋巴瘤的研究进展非霍奇金淋巴瘤的研究进展病理分类病理分类(1)70 年代前年代前：细胞形态学分类，如细胞形态学分类，如 Rappaport 分类分类70 年代后：细胞的形态与功能相结合分类，如年代后：细胞的形态与功能相结合分类，如 Lukes 与与Collins 分类，分类，Kiel 分类。分类。1982 年：国际工作分类法以细胞形态度学，自然病程、年：国际工作分类法以细胞形态度学，自然病程、预后、治疗反应及生存率进行的综合分类。预后、治疗反应及生存率进行的

10、综合分类。1994 年：年：根据细胞形态学、免疫表型、基因特征、肿瘤根据细胞形态学、免疫表型、基因特征、肿瘤的相应正常细胞来源及临床特点进行分类。的相应正常细胞来源及临床特点进行分类。REAL 分类分类病理分类病理分类(2)REAL 分类特点分类特点1.非单一疾病，包含不同的病理类型。非单一疾病，包含不同的病理类型。2.每一病理类型属于一种独立疾病并具有各自的形每一病理类型属于一种独立疾病并具有各自的形态学、 免疫表型、 基因特点、 相应的正常组织细胞来源，态学、 免疫表型、 基因特点、 相应的正常组织细胞来源，临床病程和预后等特点。临床病程和预后等特点。3.为综合治疗和个体化治疗原则提供了理

11、论基础。为综合治疗和个体化治疗原则提供了理论基础。Updated Kiel classification of non-Hodgkins lymphoma (1992)B-cell lineLow-grade malignant lymphomasLymphocytic Chronic lymphocytic leukemia Prolymphocytic leukemia Hair cell leukemia Lymphoplasmacytic/cytoid (immunocytoma)PlasmacyticCentroblastic-centrocytic (follicular +/-d

12、iffuse; diffuse)Centrocytic (mantle cell)Monocytoid,including marginal zone cellHigh-grade malignant lymphomasCentroblasticImmunoblasticBurkitts lymphomaLarge-cell anaplastic(Ki-1 +)LymphoblasticT-cell lineLow-grade malignant lymphomasLymphocytic Chronic lymphocytic leukemia Prolymphocytic leukemiaS

13、mall cell, cerebriform Mycosis fungoides/Szary syndromeLymphoepithelioid (Lennerts lymphoma)Angioimmunoblastic(AILD)T-zone lymphomaPleomorphic, small cell(HTLV-1+/-)High-grade malignant lymphomasPleomorphic, medium-sized and large cell (HTLV-1+/-)Immunoblastic (HTLV-1+/-)Large-cell anaplastic(Ki-1 +

14、)Lymphoblastic国际工作分类(1981)低度恶性A.小淋巴细胞型B.滤泡性小裂细胞为主型C.滤泡性小裂与大细胞混合型中度恶性D.滤泡性大细胞为主型E.弥漫性小裂细胞型F.弥漫性大、小细胞混合型G.弥漫性大细胞型高度恶性H.大细胞免疫母细胞型I.淋巴母细胞型：曲核细胞与非曲核细胞J.小无裂细胞型：Burkitt型其他修订欧美淋巴瘤分类修订欧美淋巴瘤分类(1994)(1994)B细胞肿瘤细胞肿瘤 I.前B细胞肿瘤 前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤II.外周B细胞肿瘤 1. B细胞性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 2.淋巴浆样细胞淋巴瘤(免疫母细胞瘤)3.套细胞淋巴瘤

15、4.滤泡中心淋巴瘤， 滤泡型：细胞学分级* 一级：小细胞 二级：小、大细胞混合 三级：大细胞为主 弥漫型：小细胞为主* 5.边缘带B细胞淋巴瘤 a. 结外(粘膜淋巴瘤型+/-单核样B细胞) b. 结内(+/-单核样B细胞)6.脾边缘带淋巴瘤(+/-绒毛状淋巴细胞)*7.毛细胞白血病8.浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤9.弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型：原发性纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤10.伯基特淋巴瘤11.高恶B细胞淋巴瘤，伯基特样*T/NK细胞肿瘤细胞肿瘤I. 前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病II.外周T细胞/NK细胞肿瘤 1. T细胞慢性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病 2.大颗粒淋巴细胞白血

16、病(LGL) T细胞型 NK细胞型 3.蕈样霉菌病/Szary综合症4.外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 细胞学类别*中等细胞、中等和大细胞混合、大细 胞、淋巴上皮细胞 肝脾T细胞淋巴瘤* 皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤*5.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AILD)6.血管中心性淋巴瘤7.肠T细胞淋巴瘤(+/-伴随肠病) 8.成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV1+ 9.间变性大细胞淋巴瘤，T细胞和N细胞型。 10.间变性大细胞淋巴瘤，何杰金样。B细胞肿瘤细胞肿瘤前前B细胞肿瘤细胞肿瘤 前前B淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤成熟成熟(外周外周)B细胞肿瘤细胞肿瘤 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞

17、白血病/ 小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病细胞前淋巴细胞白血病 淋巴浆细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤(免疫母细胞瘤免疫母细胞瘤)世界卫生组织世界卫生组织(WHO)淋巴瘤分类淋巴瘤分类(2001年年)滤泡淋巴瘤套细胞淋巴瘤结外粘膜相关淋巴瘤淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤脾边缘带B细胞淋巴瘤毛细胞白血病浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤弥漫大B细胞淋巴瘤 原发纵隔大B细胞淋巴瘤 血管内大细胞淋巴瘤 原发渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤/白血病未分类B细胞肿瘤淋巴瘤样肉芽肿病移植后淋巴增生病变 T/NK细胞肿瘤细胞肿瘤前前T细胞肿瘤细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(前 T 细胞急性淋巴母细胞白血病)

18、成熟成熟(外周外周)T细胞细胞/NK细胞肿瘤细胞肿瘤 T细胞前淋巴细胞白血病 T细胞颗粒淋巴细胞白血病 进展性NK细胞白血病成人T细胞淋巴瘤/白血病结外NK/T细胞淋巴瘤, 鼻腔型肠病型T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎型T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病/Sezary综合症原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤, 非特异型血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤原发全身性间变大细胞淋巴瘤(T细胞/裸细胞型)未分类T细胞肿瘤淋巴瘤样丘疹病医科院肿瘤医院医科院肿瘤医院19962004收治收治1125例淋巴瘤例淋巴瘤类型分析类型分析按按REAL/WHO分类方案分类方案病理类型病理类型例数例数(%)弥漫大B细胞淋巴瘤

19、368(32.7)原发纵隔大B细胞淋巴瘤59(5.2)外周T细胞淋巴瘤，非特殊型137(12.2)血管中心性淋巴瘤/鼻T/NK105(9.3)滤泡淋巴瘤98(8.7)B 细胞小淋巴细胞淋巴瘤52(4.6)T淋巴母细胞淋巴瘤51(4.5)结外黏膜相关淋巴瘤 69(6.1)间变大细胞淋巴瘤36(3.2)套细胞淋巴瘤 6( 1.0)B细胞淋巴母细胞淋巴瘤7( 1.0)伯基特淋巴瘤6( 1.0)皮下脂膜炎淋巴瘤5( 1.0)淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤3( 1.0)脾边缘带B细胞淋巴瘤3( 1.0)未分类或其他类型74 (6.6) B细胞淋巴瘤693(65.9)T淋巴细胞淋巴瘤 358(34.1)淋巴浆细

20、胞样淋巴瘤22(2.0)血管免疫母细胞淋巴瘤24(2.1)病史与体格检查病史与体格检查淋巴结肿大，肿块，淋巴结肿大，肿块，B症状等症状等病理形态学诊断病理形态学诊断病理活检病理活检 适当的免疫表型与分子遗传学诊断适当的免疫表型与分子遗传学诊断石蜡切片的免疫组化石蜡切片的免疫组化或流式细胞学检测细胞表面标志或流式细胞学检测细胞表面标志细胞遗传学细胞遗传学/FISH检测遗传学异常检测遗传学异常 临床分期，国际预后指数临床分期，国际预后指数 10 12 14 16 18 20 22 26WeeksACVBPRESPONSERESPONSE0 2(3) 4(6) 6(9) MTX 3 g/m Ara-

21、C S.C 100 mg/m/d x 4dI II III IVCONSOLIDATIONINDUCTIONDoxorubicin75 mg/m d1Cyclophosphamide 1200 mg/m d1Vindesine2 mg/m d1, d5Bleomycin10 mg d1, d5Prednisone60 mg/m d1 to d5MTX intra-thecal15 mg d2G-CSF 5 g/kg d6 to d13Doxorubicin50 mg/mCyclophosphamide 750 mg/mVincristine 1.4 mg/mPrednisone60 mg/m8

22、 cycles, d1 = d21 Standard CHOPIFM 1500 mg/mVP16 300 mg/mACVBPCHOPP = 0.030366039121315171819 21 23 25 2791521ACVBPCHOPMTX IFM - VP16 ARA-CWeekWeekACVBPCHOPP = 0.005OSDFS02040608010002468Years% survival02040608010002468Years% survivaln = 635; 6169 yearsaa-IPI 1 = 35%aa-IPI 2 = 43%aa-IPI 3 = 23%Tilly

23、 H, et al. Blood 2003; 102:42844289.Haioun C, et al. J Clin Oncol 2000; 18:30253030. MonthsDFSP = 0.02020406080100024487296120144% survival100Induction phase ACVBP: 4 cyclesCRSequential consolidationMTX / IFM- VP16 / L-Aspa / Ara-CMTX / CBV + autoRANDOMIZATIONIPI 23: n = 236OSP = 0.04020406080024487

24、296120144Monthsn = 6896 cyclesaa-IPI 01:76%020406080100CHOEP-21CHOP-21CHOEP-14CHOP-14Relative risk CHOP-14 vs CHOP-21 = 0.58(P 0.001)10020304050MonthsOverall survivalPfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:634641. 60研究方案研究方案随访时间随访时间中位无病生存中位无病生存总生存总生存R-CVP vs CVP53月月34月月: 15月月(TTP)(p 0.0001)(4年年) 83%

25、: 77%(p=0.029) R-CHOP vs CHOP48 月月60月月: 29月月(TTF)(p 0.0001)(4年年) 90% : 81%(p=0.016) R-MCP vs MCP48 月月未达到未达到: 29月月(PFS)(p 0.0001)(4年年) 87% : 74%(p=0.0096) R-CHVP vs CHVP42个月个月67% : 46% p 0.000191% : 84%p=0.029研究研究患者类型患者类型诱导治疗方案诱导治疗方案 维持治疗维持治疗 方案方案 / 疗程疗程 中位中位PFS (维持维持 : 观察观察)SAKK35/98初治初治/复发复发4 x R1x

26、R/ 2月月x 4疗程疗程23.2月：月：11.8月月(EFS)ECOG1496初治初治8 x CVP4xR/ 6月月x 4疗程疗程 61月：月：15月月EORTC20981复发复发 6 x CHOP / 6 x R - CHOP1xR/ 3月月x 8疗程疗程51.6月：月：14.5月月Hochster HS, et al. al. Blood 2005;106:Abs.349 van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353Ghielmini M, et al. Blood 2004;103: 4416 4423 .01234560.00.20.40.60.81.0012

27、34560.20.40.60.81.0Low-risk patientsHigh-risk patientsR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPYearsYearsP = 0.0008P = 0.004Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:41174126.0.0Probability1.0P = 0.02012345Post-rituximabPre-rituximabOverall survivalYearsPost-rituximabPre-rituximabOverall survival 60 years (n = 170) 60 ye

28、ars (n = 122)Sehn LH, et al. J Clin Oncol 2005; 23:50275033. P = 0.0003012345Years0.80.20.60.401.00.80.20.60.4050454035302520151050Time to treatment failure1.00.80.60.40.20.080% R-Chemo61% ChemoP 0.0001median follow-up: 22 months CR + CRu = 86%CR + CRu = 68%Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abs

29、tract 157. MonthsPfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157. Lymphoma-associated deaths:Chemo: 42R-Chemo: 13R-ChemoChemo95%86%P 60 y6 CHOP-148 CHOP-146CHOP-14+8R8CHOP-14+8R3y-EFS476653633y-OS68786672Time (years)0132P = 0.05Survival (%)020406080100BCL2+BCL2Time (years)0132P = 0.70BCL2BCL2+Mounier N, et al. Blood 2003; 101:42794284.CHOPR-CHOP3个月再内镜