新药申报资料文件系列片申报生产资料8处方、制备工艺、处方依据、处方筛选和工艺研究、影响因素试验、放大试验及处方工艺考察、各辅料在处方中的作用

1、.目 录8.1 处方8.2 制备工艺8.3 处方依据、处方筛选和工艺研究8.4 影响因素试验8.5 放大试验及处方工艺考察8.6 各辅料在处方中的作用8.7 参考文献8.1 处方规格：4mg 处方：*4.00g乳糖90.0g聚维酮k29/322.00g硬脂酸镁1.00g欧巴代85G68918，白色3.00g制成：1000片8.2 制备工艺8.2 .1工艺（1）乳糖过200目筛，备用。（2）*：乳糖（1：15）混匀，微粉化（粒径15m）。（3）称取处方量的*乳糖微粉化物、剩余处方量乳糖、聚维酮k29/32混合均匀，得混合物。（4）向混合物中加入70%乙醇，制软材。（5）过30目筛制粒。（6）湿颗

2、粒60鼓风干燥至失重小于3%。（7）干颗粒过30目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀。（8）测定颗粒中主药含量，确定片重。 （9）用6mm浅凹冲压片。（10）包衣（欧巴代85G68918，白色，15%的水溶液，包衣增重为3%5%）。（11）质检。（12）包装。8.2 .2工艺流程图微粉化PVPk29/32200目乳糖混匀70%乙醇制软材制粒干燥整粒硬脂酸镁混匀测颗粒含量压片质检包装包衣主药：乳糖=1：158.3处方筛选8.3.1规格的制定本品的规格参照哈药集团三精制药有限公司研制生产的商品名为司乐平®的*片1，司乐平®的规格为4mg。故我公司研究开发的*片规格为4mg。8.3.

3、2处方的筛选与确定本品的处方主要依据西班牙Boehringer Ingelheim Limitied研制生产的商品名为MOTENS®的*片的使用说明书2。在MOTENS®中，主要辅料为一水化乳糖、喷雾干燥乳糖、聚维酮k29/32、硬脂酸镁、二氧化钛和羟丙甲纤维素。我们参照MOTENS®的原辅料组成，经过若干处方的筛选，最终确定以乳糖作为填充剂，聚维酮k29/32作为粘合剂，硬脂酸镁作为润滑剂。筛选处方的依据一是制粒的难易程度、颗粒的流动性；二是片剂外观、崩解时限、硬度、脆碎度及体外溶出度。*不溶于水中，因此处方筛选主要提高主药体外溶出度。处方筛选试验中分别按下述处

4、方，见表8.1，制备了*片。表8.1*片处方筛选试验原辅料组成处方编号处方1处方2处方3*4.004.004.00*：乳糖（微粉化比例）4：60乳糖94.088.530.0聚维酮k29/321.001.002.00吐温80/1.50/硬脂酸镁1.001.001.00欧巴代（85G68918，white）3.003.003.00制备工艺：处方1：将主药过200目筛；聚维酮k30溶于100ml70%的乙醇中制得浓度为5%的粘合剂溶液；将*和乳糖按等量递加法混合均匀，加入粘合剂，制软材，过30目筛制粒，60干燥至失重小于3%，30目筛整粒。加入硬脂酸镁，混匀，用6浅凹冲头压片。将欧巴代85G6891

5、8（白色）配制成15%的水溶液，包衣增重控制在3%5%。处方2：主药过200目筛；聚维酮k30溶于100ml70%的乙醇中制得浓度为5%的粘合剂溶液，并取出少量加入处方量的吐温80。将*、乳糖按等量递加法混合均匀，加入粘合剂（先加含吐温80的溶液，再用聚维酮k30溶液补足），制软材，过30目筛制粒，60干燥至失重小于3%，30目筛整粒。加入硬脂酸镁，混匀，用6浅凹冲头压片。将欧巴代85G68918（白色）配制成15%的水溶液，包衣增重控制在3%5%。处方3：配制70%的乙醇溶液作润湿剂，主药过200目筛，将*和乳糖（4：60）按等量递加法混合均匀，进行微粉化（粒径约为15m）处理。称取处方量微

6、粉化物，加入处方量聚维酮k30、剩余乳糖混匀，加入润湿剂，制软材，过30目筛制粒，60干燥至失重小于3%，30目筛整粒。加入硬脂酸镁，混匀，用6浅凹冲头压片。将欧巴代85G68918（白色）配制成15%的水溶液，包衣增重控制在3%5%。各项检测结果分别见表8.28.4表8.2 处方筛选试验颗粒成型性考察考察项目处方编号处方1处方2处方3制粒过程易成粒易成粒易成粒休止角（°）32.733.131.3颗粒收率（%）88.9489.3596.12压片过程压片顺利压片顺利压片顺利从表8.2可知上述各处方制备的颗粒，流动性好，压片过程顺利，且颗粒收率高，均符合要求。 表8.3 处方筛选试验片剂

7、成型工艺参数考察项 目处方编号处方1处方2处方3片剂外观类白色，片面光滑类白色，片面光滑类白色，片面光滑硬度(N)476235584981脆碎度(%)0.400.370.32崩解时限4.01.55.0从表8.3可知上述各处方制备的素片，可压性好，硬度可控，且脆碎度、崩解时限等，均符合要求。表8.4 处方筛选试验包衣片工艺参数考察项目处方编号处方1处方2处方3片剂外观类白色，片面整洁类白色，片面整洁类白色，片面整洁包衣增重3.2%3.5%4.2%脆碎度0.12%0.13%0.10%崩解时限18min15min19min从表8.4可知上述各处方制备的薄膜衣片，包衣过程顺利，且脆碎度、崩解时限等，均

8、符合要求。进一步比较处方1、处方2和处方3的溶出度，并且与对照片进行溶出行为比较。按溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录XC）第二法，以0.5%的十二烷基硫酸钠（SDS）水溶液900ml为溶出介质；转速为100转/分，分别于5、10、20、30和60分钟取样，高效液相色谱法测定，计算溶出度，结果见表8.5。表8.5*片处方1、2、3和对照片溶出度比较（Q%±SD,n=6）时间（min）处方编号处方1处方2处方3对照片519.69±1.3527.21±2.0637.33±1.9355.32±2.851025.40±2.2642.7

9、5±2.2458.33±2.7565.64±1.642037.92±2.2154.20±2.1579.94±2.8484.18±2.983053.47±1.7663.45±1.1792.71±1.0390.71±1.016062.16±1.8470.78±1.7996.07±2.2997.04±2.31 处方1和处方2溶出慢，溶出度低，溶出不完全。处方3溶出均一性良好，30分钟溶出结果与对照片接近。故拟采用处方3为最终处方。处方筛选结果小结：处方

10、1按照国外*片处方，以乳糖为填充剂，聚维酮k30为粘合剂，所制的片剂外观好，硬度适宜，脆碎度合格，但溶出慢，溶出度低。处方2中加入了增溶剂吐温80，试图增加主药的溶出，并且加入表面活性剂，但实验表明溶出度还是较低。处方3将工艺修改，其中主药和部分乳糖混匀微粉化，制备的颗粒流动性好，片剂外观光洁，硬度适宜，脆碎度合格。溶出度符合要求，溶出均一性良好，溶出度与对照片接近。8.4 影响因素用样品制备及影响因素考察8.4.1影响因素用样品的制备采用处方3的制备工艺，制备了一批*片样品，批号：040525，用于影响因素试验。8.4.2影响因素考察8.4.2.1 试验样品、要求及批号取影响因素批样品（批号

11、：040525），参照中国药典2000年版二部附录XIX C药物稳定性指导原则的要求，进行影响因素试验。影响因素项下各项试验的HPLC图谱见附图8.18.11。8.4.2 .2强光照射试验将试验样品开放置于自制光照箱中，光照强度为4500lx±500lx，分别于第5天和第10天取样检查，结果见表8.6。表8.6光照试验*片考察结果时间（天）外观性状增失重(%)有关物质（%）溶出度(%)含量(%)0类白色片片面光洁/0.3595.6299.465类白色片片面光洁0.322.8192.3595.4110类白色片片面光洁0.332.9689.0293.62结果表明：样品经光照10天后有关物

12、质增加，其他各项指标均无明显改变，说明本品对光不稳定。8.4.2.3高温试验将试验样品开放置于玻璃平皿中，并放于60的恒温箱中，分别于第5天和第10天取样检查，结果见表8.5。表8.7高温试验*片考察结果时间（天）外观性状失重(%)有关物质（%）溶出度(%)含量(%)0类白色片片面光洁/0.3595.6299.465类白色片片面光洁-0.390.7494.3297.5610类白色片片面光洁-0.410.8092.1197.76结果表明，在60环境中放置10天，样品的外观、有关物质、溶出度、含量均无明显改变，表明本品对热较稳定。8.4.2.4 高湿度试验将试验样品开放置于玻璃平皿中，分别置于相对

13、湿度92.5%的高湿度环境（含饱和KNO3溶液的干燥器）和相对湿度75%高湿度环境（含饱和NaCl溶液的干燥器）下中，于25下放置，分别于第5和10天取样检查，结果见表8.8。表8.8*片RH92.5%试验结果时间（天）外观性状增重(%)有关物质（%）溶出度(%)含量(%)0类白色片片面光洁/0.3595.6299.465类白色片片面光洁2.820.6195.7298.8810片面有霉菌丝2.960.6692.0096.20结果表明：高湿度RH92.5%环境中放置10天后，片剂表面有霉菌丝，但其他指标均无明显变化，说明本品对高湿不稳定。表8.9*片RH75%试验结果时间（天）外观性状增重(%)

14、有关物质（%）溶出度(%)含量(%)0类白色片片面光洁/0.3595.6299.465类白色片片面光洁0.420.4693.4698.7510类白色片片面光洁1.210.6092.4695.52结果表明：在RH75%环境中放置10天的样品，其有关物质、溶出度、含量等均未见明显改变，表明本品在湿度RH75%的环境中比较稳定。8.4.2.4结论采用本处方和工艺制备的*片，经初步的稳定性考察，结果表明在RH75%、温度60°C条件下均较稳定，但对高湿92.5%以及光不稳定。稳定性进一步考察见加速试验和长期试验。8.5放大试验及处方工艺考察采用处方3的制备工艺，进行三批放大试验，每批按300

15、0片投料，批号分别为040601，040602，040703，三批放大试验的收率分别为84.5%，83.2%，85.7%。三批放大样品的含量均匀度检查结果见表8.10；溶出度测定结果分别见表8.118.13。溶出度均一性曲线见附图8.138.15，三批放大样品的溶出曲线比较见附图8.16。三批放大自身对照HPLC谱图以及三批样品有关物质检查HPLC谱图见附图8.178.22。表8.10 *片含量均匀度测定结果（%）序号批 号0406010406020407031102.3103.3102.82101.3100.6101.83102.5102.1103.04101.699.35102.1599.

16、6898.35101.16102.3103.3102.6799.61102.499.858101.1103.598.859101.4102.6103.31097.38100.797.54平均值100.9101.6101.3A+1.80S3.784.834.81是否合格合格合格合格结果表明：三批样品的含量均匀度都合格。取本品，以0.5%的十二烷基硫酸钠溶液为溶剂，照溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录X C第二法）测定，转速为每分钟100转，依法操作，在30分钟取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取*片对照品约22mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量，振摇使溶解，再用0

17、.5%的十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度；再取上述溶液1ml置50ml量瓶中用0.5%的十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部V D），取上述两种溶液各10ml注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算出每片中*片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。表8.11 *片溶出度测定结果（批号：040601）时间(min)溶出百分率(%)123456平均值±SD536.8639.4240.9440.3938.8735.8438.72±2.001054.9757.0859.2758.4856.2862.9658.17±2

18、.802080.9277.4981.3181.4375.1076.6178.81±2.753090.5291.5789.8089.6991.5988.6390.30±1.164592.9791.7394.6195.0695.9790.1693.42±2.21表8.12 *片溶出度测定结果（批号：040602）时间(min)溶出百分率(%)123456平均值±SD535.2237.6639.1138.5837.1334.2436.99±1.911056.6558.8361.0860.2758.0053.4858.05±2.742078.

19、0581.0476.0779.8079.9073.6778.09±2.773092.4793.5891.7191.6291.9490.4791.97±1.034592.6091.3994.2294.6995.6291.2793.30±1.81表8.13 *片溶出度测定结果（批号：040703）时间(min)溶出百分率(%)123456平均值±SD537.3739.4136.3439.9741.5040.9539.26±2.031061.6363.9966.4265.5663.1161.3763.68±2.052084.5584.707

20、8.9382.7785.9180.6182.91±2.683093.6794.7792.8692.7993.1591.6993.16±1.024594.8193.5596.4196.9297.9193.4995.51±1.84结论：三批*片30分钟溶出度均在90%以上。溶出度曲线均一性良好。从以上试验结果可以知道，三批放大试验批间重现性好，批内差异小，含量均匀度符合规定，说明采用的处方工艺合理可行，适于工业化生产。8.6各辅料在处方中的作用见表8.14表8.14各辅料在处方中的作用辅料名称作用乳糖填充剂聚维酮k30粘合剂硬脂酸镁润滑剂欧巴代85G68918，白色包衣材料8.7 参考文献1 哈药集团三精制药有限公司研制生产的商品名为司乐平®的*片的使用说明书。2 Boehringer Ingelheim Lim