ICU侵袭性真菌病及防治策略

1、1会计学ICU侵袭性真菌病及防治策略侵袭性真菌病及防治策略侵袭性曲霉感染的发生率侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升，占亦在逐渐上升，占所有所有IFI的的5.9%12%。ICU患者患者IFI的病死率很高，的病死率很高，侵袭性念珠菌侵袭性念珠菌感染的病死率达感染的病死率达30%60%，侵袭性曲霉感，侵袭性曲霉感染的病死率则更高。染的病死率则更高。 流行病学资料感染发生早，病情发展迅速。混合感染的比例高。确诊和治疗困难。非白念和曲霉感染率较高。IFI主要影响严重免疫缺陷的患者 患有血液系统恶性肿瘤，癌症，干细胞移植和实体器官 移植的患者 长时间中性粒细胞减少 免疫抑制治疗 移植物抗宿主病(GVHD)

2、及其治疗Vandewoude KH, Aspergillosis in the ICU - The new 21st century problem? Med Mycol. 2006 Sep;44 Suppl:71-6.可变的因素康复发热咳嗽胸痛光晕征或月牙征伴细菌感染中性粒细胞减少者非中性粒细胞减少者16(31%)50(96%)35(67%)17(33%)82%8(15%)3(8%)25(69%)10(28%)4(11%)5%20(56%)Cornillet A.CID Sept 2006.Vandewoude Crit Care 2006:Greene Clin Micro inf 200

3、3.经验性治疗经验性治疗Empirical Therapy预防性治疗预防性治疗(所有高危患者所有高危患者)Prophylaxis (Entire Population at Risk)目标性治疗True Infections抢先治疗抢先治疗Preemptive Therapy 有关治疗的基本问题I FD What？ 菌种？药物？When？我们应该在何时开始治疗? Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2004;170:621625.发生侵袭性曲霉感染的非血液恶性肿瘤患者，入住ICU后平均约21d确诊。When？时间控制感染的可能性感染的演

4、进 When？ 134例念珠菌血症例念珠菌血症Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:3640-3645起始治疗时间与侵袭性曲霉菌感染的预后 40% (n=330) 18% (n=144)Patterson et al. Medicine 2000有效率有效率()一项对侵袭性曲霉感染患者的开放性、前瞻性、多中心研究结果一项对侵袭性曲霉感染患者的开放性、前瞻性、多中心研究结果n=60n=56P=0.02Denning DW et al. Clin Infect Dis. 2002; 34: 563-571.Ostrosky-Zeichner

5、 L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.念珠菌是ICU中最常见致病真菌1.了解本部门致病真菌情况 Barcelona Barcelona 研究研究 02-0302-03年年 n=345n=345例例门诊病人门诊病人 11%ICU 患者患者 33%住院非住院非ICUICU患者患者56%56%Almirante B. J.Clin.Microbiol.2005全球全球ARTEMIS Disk研究结果显示：研究结果显示：1997-2003年非白色念珠菌分离率有所升高年非白色念珠菌分离率有所升高10.5%(n=2475)9.3%(n=20479.2%(n=11

6、12)10.7%(n=243110.2%(n=2635)11.5%(n=3974)分离率分离率(%) MA Pfaller, et al. J Clin Microbiology. 2005:5848-5859.非白念感染逐年增加1. Bassetti M et al. BMC infect dis. 2006;6:21-27.一项自1999-2003年，对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果140%40%23%23%15%15%9%9%13%13%白色念珠菌白色念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌热带念珠菌其它其它Hilmar Wisplinghoff, et

7、 al.Clinical Infectious Diseases 2004; 39:30917 念珠菌属（ 占分离菌的百分比 ）粗死亡率粗死亡率%白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌所有念珠菌Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641美国非艾滋病患者IFI死亡率念珠菌病曲霉菌病死亡率621病病例例 确诊确诊 (n=115) 拟诊拟诊(n=506)63%血液病房血液病房其它科室其它科室感染疾病感染疾病免疫科免疫科ICUAdapted from Cornet M et al.Am J Respir CVC-RIt Care Med， 2004

8、， 170: 621156412为什么 ？近年来，曲霉感染在非中性粒细胞减少的危重患者中发病率增高 随着在ICU的住院时间延长，伴随巨噬细胞的失活和细胞间应答方式的改变，危重患者显示出免疫功能的综合降低 。 外周中性粒细胞的免疫功能被高血糖水平所影响。 皮质激素抑制中性粒细胞对曲霉菌菌丝的作用。Jos Garnacho-Montero，Critical Care 2005, 9:R191-R199 非恶性肿瘤患者中侵袭性曲霉菌感染的发生率ICU收治1850例病例中127例确诊/临床诊断为曲霉感染Meersseman et al. Am J Resp Crit Care Med 2004;170

9、:621-57%Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2004;170:621625.发病率发病率尸检检出率尸检检出率6.9%127/185027/4659%百分率百分率(%)百分率百分率(%)80%死亡率死亡率71/89白色念珠菌白色念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌热带念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌隐球菌属隐球菌属烟曲菌属烟曲菌属黄曲霉菌黄曲霉菌土曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌黑曲霉菌接合菌属接合菌属镰刀孢菌属镰刀孢菌属毛孢子菌属毛孢子菌属 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 5-氟

10、胞嘧啶75%菌株敏感50%菌株中介50ml/min，不需调整；50ml/min，剂量减半。伊曲康唑：肌酐清除率30ml/min时，不推荐静脉给药。伏立康唑：肌酐清除率50ml/min时，不推荐静脉给药。应根据肌酐清除率来决定药物的应用及调整药物剂量血液净化时抗真菌药物剂量的调整药物名称药物名称CVVHCVVHD或或CVVHDF IHD氟康唑氟康唑200400mg q24h400800 mg q24h每次血透后给药一每次血透后给药一次次伏立康唑伏立康唑4mg/kg po q12h4mg/kg po q12h伊曲康唑伊曲康唑血液透析前给药血液透析前给药卡泊芬净卡泊芬净无需调整剂量无需调整剂量两性霉

11、素两性霉素B两性霉素两性霉素B脱氧胆酸盐脱氧胆酸盐两性霉素脂质复合体两性霉素脂质复合体两性霉素两性霉素B脂质体脂质体0.41.0mg/kg q12h0.41.0mg/kg q12h35mg/kg q24h35mg/kg q24h 35mg/kg q24h 35mg/kg q24h注：注：CVVH、CVVHD及及CVVHDF时，置换液、透析液均为时，置换液、透析液均为1L/h免疫调节治疗免疫调节治疗主要包括胸腺肽主要包括胸腺肽1、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒）、粒-巨噬细胞集落刺激因巨噬细胞集落刺激因子（子（GM-CSF）和巨噬细胞集落刺激）和

12、巨噬细胞集落刺激因子（因子（M-CSF）等，根据患者的情况）等，根据患者的情况确定。确定。促进胆囊收缩、胃肠蠕动;提高患者的免疫功能。防止肠道细菌、内毒素移位。加强营养支持-早期肠内营养优点: 病情危重度与念珠菌血症的治疗反应率 APACHE评分评分 - Rex et al. Clin Infect Dis 2003; 36:1221-1228.理想反应率%唑类唑类联合治疗联合治疗危重患者5 10 20 30 40 重危患者轻度患者危重患者0102030405060708090100IFI在在ICU发病率非常高，发病率非常高，尤其是非白念和曲霉感尤其是非白念和曲霉感染率的上升使治疗更加困难，染

13、率的上升使治疗更加困难，应引起高度重视。应引起高度重视。IFI患者的免疫功能低下是ICU患者IFI发病率和死亡率高的重要原因，因此应采取药物治疗、增强免疫力及实施有效的肠内营养等综合性措施。谢谢谢谢可变的因素康复发热咳嗽胸痛光晕征或月牙征伴细菌感染中性粒细胞减少者非中性粒细胞减少者16(31%)50(96%)35(67%)17(33%)82%8(15%)3(8%)25(69%)10(28%)4(11%)5%20(56%)Cornillet A.CID Sept 2006.Vandewoude Crit Care 2006:Greene Clin Micro inf 2003. 134例念珠菌血

14、症例念珠菌血症Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:3640-3645为什么 ？近年来，曲霉感染在非中性粒细胞减少的危重患者中发病率增高 随着在ICU的住院时间延长，伴随巨噬细胞的失活和细胞间应答方式的改变，危重患者显示出免疫功能的综合降低 。 外周中性粒细胞的免疫功能被高血糖水平所影响。 皮质激素抑制中性粒细胞对曲霉菌菌丝的作用。Jos Garnacho-Montero，Critical Care 2005, 9:R191-R199曲霉菌曲霉菌念珠菌2008 IDSA指南指南（曲霉病和念珠菌病）（曲霉病和念珠菌病）各指南均认为卡泊芬净

15、副作用小，安各指南均认为卡泊芬净副作用小，安全性全性更好更好均推荐卡泊芬净作为中性粒细胞减少均推荐卡泊芬净作为中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗用药伴发热患者的经验性治疗用药2008 BCSH 指南指南（恶性血液病患者）（恶性血液病患者）2007 ECIL指南指南（中性粒细胞减少伴发热患（中性粒细胞减少伴发热患者）者）2007 ECIL指南指南（血液病患者）（血液病患者）卡泊芬净是美国卡泊芬净是美国FDA最早批准用于经验性治疗最早批准用于经验性治疗粒缺伴发热的新一类抗真菌药物粒缺伴发热的新一类抗真菌药物中华内科杂志编委会中华内科杂志编委会 (2007)中国侵袭性真菌感染工作组中国侵袭性真菌感染工作组两性霉 素B两性霉素B脂质体两性霉素B脂质复合物脂质体两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净肝毒性 + + + + + + + + +肾毒性 + + + + - - - - -血液毒性 + + + +