(郑州)药品生产质量管理规范(修订)

1、河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（20102010年修订）年修订）第九章第九章 生产管理生产管理 二二一三年三月一三年三月河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心 GMP GMP的中心指导思想：任何药品质的中心指导思想：任何药品质量的形成是设计和量的形成是设计和生产生产出来的，而不是出来的，而不是检验出来的。检验出来的。 当一种药品完成产品注册，也就是当一种药品完成产品注册，也就是设计阶段，这个药品的质量属性就确定设计阶段，这个药品的质量属性就确定了。了。 生产管理的严密程度就决定了一个生产管理的严密程度就决定了一个药品质量的好与坏。质量

2、是生产过程的药品质量的好与坏。质量是生产过程的积累，只有生产过程中做到层层把关，积累，只有生产过程中做到层层把关，点点控制，所生产的药品才有可能保证点点控制，所生产的药品才有可能保证质量。质量。河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心内容内容v一、生产管理的基本要求一、生产管理的基本要求v二、工艺规程和批生产、批包装记录有关要求二、工艺规程和批生产、批包装记录有关要求v三、三、用风险管理的原则确定生产管理关键点用风险管理的原则确定生产管理关键点v四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理v五、原料药生产管理五、原料药生产管理v六、中药制剂的生产管理六、中药制剂的生产管理v七、七、防止污染和交

3、叉污染防止污染和交叉污染v八、注重生产管理的科学性、系统性八、注重生产管理的科学性、系统性河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心一、生产管理的基本要求一、生产管理的基本要求v 药品生产是产品的实现过程，为贯彻药品设药品生产是产品的实现过程，为贯彻药品设计的安全、有效和质量可控，必须严格执行药计的安全、有效和质量可控，必须严格执行药品注册批准的要求和质量标准。品注册批准的要求和质量标准。v 为确保药品质量的持续稳定，并最大限度减为确保药品质量的持续稳定，并最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。的风险。v 对药品生产全过程控制，能够

4、实现药品制造对药品生产全过程控制，能够实现药品制造过程的有效和适宜的的确认、执行和控制。过程的有效和适宜的的确认、执行和控制。 v 在药品执行和监控过程中应设定关键的控制在药品执行和监控过程中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态可重现。和状态可重现。河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心二、工艺规程和批生产记录、批包装记录有关要求二、工艺规程和批生产记录、批包装记录有关要求v （一）工艺规程的文件化要求：（一）工艺规程的文件化要求：v 1 1每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺每种药品的每个生产批量均应当有经企业

5、批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。操作要求。v 2 2工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心二、工艺规程和批生产记录、批包装记录二、工艺规程和批生产记录、批包装记录有关要求有关要求v （一）工艺规程的文件化要求：（一）工艺规程的文件化要求：v 3 3工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制定的书工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。面规程修订、审核和批准。v 4 4制剂的工艺规程的内容应包

6、括三个部分的文件内容：制剂的工艺规程的内容应包括三个部分的文件内容：v 生产处方生产处方v 生产操作要求生产操作要求v 包装操作要求包装操作要求河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心二、工艺规程和批生产记录、批包装记录二、工艺规程和批生产记录、批包装记录有关要求有关要求v（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：v1 1原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，制和发放均应当按照操作

7、规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。录的复制件。v2 2批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。批号。河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心二、工艺规程和批生产记录、批包装记录二、工艺规程和批生产记录、批包装记录有关要求有关要求v（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：（二）批生产记录、批包装记

8、录的文件化要求：v3.3.每批产品或每批中部分产品的包装，都应用批每批产品或每批中部分产品的包装，都应用批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况量有关的情况。v4 4批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。称、规格、包装形式和批号。河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心三、三、用风险管理的原则确定生产

9、管理关键点用风险管理的原则确定生产管理关键点v 危害的定义：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全危害的定义：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。v 风险是危害风险是危害发生的可能性发生的可能性及危害的及危害的严重性严重性的集合体。的集合体。v 可能性：危害的可能性可能性：危害的可能性/ /频率。频率。v 严重性：危害的后果的严重程度。严重性：危害的后果的严重程度。v 质量风险管理：是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾质量风险管理：是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控

10、制、沟通、审核的系统的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。过程。河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心可能性可能性高高中中低低风险风险严重性严重性风险风险=可能性可能性 x 严重性严重性风险要素：风险要素：三、三、用风险管理的原则确定生产管理关键点用风险管理的原则确定生产管理关键点河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心风险及可测性的相关性风险及可测性的相关性High riskLow detectabilityLow riskHigh detectability风险风险= 可能性可能性 X R=P X S低可测性低可测性高风险高风险高可测性高可测性低风险低风险三、三

11、、用风险管理的原则确定生产管理关键点用风险管理的原则确定生产管理关键点河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心三、三、用风险管理的原则确定生产管理关键点用风险管理的原则确定生产管理关键点v从以下三个方面控制药品质量风险：从以下三个方面控制药品质量风险：v关键质量属性（关键质量属性（ CQACQA ）v关键工艺参数（关键工艺参数（ CPPCPP ）v关键控制区域（关键控制区域（ CCACCA ）河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心三、三、用风险管理的原则确定生产管理关键控制点用风险管理的原则确定生产管理关键控制点v确定关键控制点的基本思路：确定关键控制点的基本思路：药物制剂药物制剂关

12、键质量属性关键质量属性潜在关键参数潜在关键参数关键控制区域关键控制区域关键步骤关键步骤关键工艺参数关键工艺参数河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心三、三、用风险管理的原则确定生产管理关键控制点用风险管理的原则确定生产管理关键控制点CQA关键性理由剂型外观中产品外观可以指示处药品的治疗效果是否与目标患者人群相符鉴别高对患者的安全性非常重要含量高高剂量-副反应，低剂量-有效性差含量均匀度高血药浓度的变化可能导致副反应或无疗效，溶出度高低溶解性的原料药（BCS 级）- 溶解性对生物利用度影响很大，然而，很多时候，溶解度与生物利用度的关系不明确杂质高杂质C是工艺过程中产生的杂质，必须限量；原料

13、药在制剂中的水解物应进一步研究微生物水平低固体制剂本身水分较少采用干燥工艺原辅料均有质量控制口服水分中水分可能会使剂型产生变化，例如：溶解度、API的稳定性等。脆碎度低薄膜包衣硬度低药片小，薄膜包衣包装中水分可能会使剂型产生变化，例如：溶解度、API的稳定性等。研发过程的研发过程的CQACQA研究研究- -以某片剂为例以某片剂为例河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心三、三、用风险管理的原则确定生产管理关键控制点用风险管理的原则确定生产管理关键控制点片剂成品的属性检验是否关键控制方式鉴别所有鉴别测试关键质量体系外观物理测试关键过程控制物料控制颜色厚度完整性硬度脆碎度药片完整性、硬度、厚度

14、测试对产品质量关键，对安全和有效不关键工艺过程脆碎度含量和含量均匀度片重差异关键工艺过程和原料药含量均匀度纯度有机杂质关键原料药溶出度释放度崩解时限关键原料药溶出度微生物限度微生物总量关键工艺过程、物料和环境控制菌生产性能（混合流动性和压片粘冲）压片过程中的物料流动性关键原料药和工艺片重差异药片表面缺陷（麻片）通过通过CQACQA寻找潜在的关键参数和关键区域寻找潜在的关键参数和关键区域- -以某片剂为例以某片剂为例河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心关注关键属性的风险管理方法关注关键属性的风险管理方法工序操作工序操作制粒干燥混合压片配制分散度崩解度硬度含量含均降解稳定性外观鉴别水份微生

15、物控制策略控制策略处方和工艺处方和工艺已有知识已有知识质量属性质量属性三、用风险管理的原则确定生产管理关键控制点三、用风险管理的原则确定生产管理关键控制点河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理v20102010版药品版药品GMPGMP定义定义v无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌原料药。v无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的终灭菌工艺的最终灭菌产品最终灭菌产品；部分或全部；部分或

16、全部工序采用无菌生产工艺的工序采用无菌生产工艺的非最终灭菌非最终灭菌产品产品。河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理v无菌药品特性：无菌药品特性：v无菌无菌v无热原或细菌内毒素无热原或细菌内毒素v无不溶性微粒无不溶性微粒v高纯度高纯度河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理v无菌药品生产管理原则：无菌药品生产管理原则： 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染原的污染。生产人员的

17、技能、所接受的培训及其。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。菌检查）。河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理（一）（一）最终灭菌最终灭菌产品产品v常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂常见的有：大容量注射剂、小容量

18、注射剂v产品通常是耐热的，能通过热处理的方式产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去除产品中可能存在的微生物；去除产品中可能存在的微生物；v保证产品无菌性的主要措施是完成内包装保证产品无菌性的主要措施是完成内包装后的产品在工艺过程的最终有一个可靠的后的产品在工艺过程的最终有一个可靠的灭菌措施，通常采用湿热灭菌。灭菌措施，通常采用湿热灭菌。河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心（一）最终灭菌产品（一）最终灭菌产品大容量注射剂大容量注射剂起始物料起始物料制造制造工艺工艺/ /设备设备注射用水注射用水微生物控制微生物控制APIAPI及辅料及辅料受控的生物负荷、受控的生物负荷、内毒素内毒素溶液制备

19、：溶液制备：加入并搅拌至溶解加入并搅拌至溶解为降低生物负荷为降低生物负荷进行过滤进行过滤灌装及加塞灌装及加塞直接接触药品直接接触药品包装材料包装材料无菌无热原无菌无热原放置时间放置时间经确认的经确认的C C或或D D级环境，级环境，微生物监测，微生物监测，设备清洁及消毒（灭菌设备清洁及消毒（灭菌）过滤完成前后的过滤完成前后的过滤器测试过滤器测试经确认的经确认的C C级环境，级环境，微生物监测微生物监测四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心（一）最终灭菌产品（一）最终灭菌产品大容量注射剂大容量注射剂起始物料起始物料制造制造工艺工艺/ /设备设备轧盖轧

20、盖灭菌灭菌目检目检放置时间灭菌前微生物水平监测，灭菌前微生物水平监测，设备及灭菌工艺的确认，设备及灭菌工艺的确认，过程监测过程监测包装包装经确认的经确认的D D级环境，级环境，微生物监测微生物监测检漏检漏四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心大容量注射剂无菌控制思路大容量注射剂无菌控制思路大容量大容量注射剂注射剂无菌保证无菌保证灭菌灭菌前微前微生物生物污染污染控制控制人人员员物料物料空气空气设备设备灭菌工艺灭菌工艺验验证证过程过程控制控制验证验证状态状态保持保持灭菌过灭菌过程和灭程和灭菌后混菌后混淆、污淆、污染染控制控制方法方法二次二次污染污染无菌

21、检查无菌检查取样取样培养基培养基异常状异常状况处理况处理灭菌前微灭菌前微生物监测生物监测监测频率监测频率可接受标准可接受标准趋势分析趋势分析灭菌设备灭菌设备灭菌工艺灭菌工艺监测参数监测参数监测位置监测位置校验校验预防性维护预防性维护再验证再验证变更控制变更控制菌菌种种OOS四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心灭菌前微生物污染控制：灭菌前微生物污染控制：人员人员现场现场操作操作卫生卫生着装着装培训培训监测监测有调查表明，在大容量注射剂生产有调查表明，在大容量注射剂生产中，有中，有70%70%的污染是来自于人！的污染是来自于人！人体携带很多的微生物人

22、体携带很多的微生物在没有消毒的情况下，手部大约有在没有消毒的情况下，手部大约有1000-60001000-6000个微生物个微生物/cm/cm2 2一个喷嚏可以射出一个喷嚏可以射出100,000-100,000-1,000,0001,000,000个微生物个微生物健康人群也向环境中散布颗粒（例如健康人群也向环境中散布颗粒（例如人体的脱落物：）人体的脱落物：）站着不动也可以每分钟散布站着不动也可以每分钟散布100,000100,000个颗粒，移动时数量会猛增个颗粒，移动时数量会猛增四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心灭菌前微生物污染控制：灭菌前微生

23、物污染控制：确认确认验证验证日常日常监测监测结果结果分析分析注射用水是大容量注射注射用水是大容量注射剂主要的原材料剂主要的原材料水中主要为革兰氏阴性水中主要为革兰氏阴性菌，其细胞壁上的脂多菌，其细胞壁上的脂多糖，是细菌类毒素的主糖，是细菌类毒素的主要来源要来源注射用水注射用水在线在线离线离线温度温度电导率电导率TOC取样点取样点取样频率取样频率取样方法取样方法四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心灭菌前微生物污染控制：灭菌前微生物污染控制：洁净洁净度度OOSOOS监监测测验验证证大容量注射剂在灌装过程是大容量注射剂在灌装过程是暴露在空气中的，有些配

24、制暴露在空气中的，有些配制过程也不是在密闭容器中进过程也不是在密闭容器中进行的。行的。空气中大多为革兰氏阳性空气中大多为革兰氏阳性菌，这种菌容易形成孢子菌，这种菌容易形成孢子，孢子一旦和尘埃结合，孢子一旦和尘埃结合，其耐热程度就会增加。其耐热程度就会增加。四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理空气空气河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心（二）非最终灭菌药品（二）非最终灭菌药品v常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射剂剂v制品通常是不耐热的，不能通过最终热处制品通常是不耐热的，不能通过最终热处理的方式去除制品中可能存在的微生物；理的方式去除制品中可能存

25、在的微生物；v保证产品无菌性主要是通过对生产的每个保证产品无菌性主要是通过对生产的每个阶段微生物污染的控制。阶段微生物污染的控制。四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心（二）非最终灭菌产品（二）非最终灭菌产品冻干制剂冻干制剂起始物料起始物料制造制造工艺工艺/ /设备设备注射用水注射用水微生物控制微生物控制APIAPI及辅料及辅料受控的生物负荷、受控的生物负荷、内毒素内毒素溶液制备：溶液制备：加入并搅拌至溶加入并搅拌至溶解解无菌过滤（无菌过滤（2 2级柱式级柱式过滤器，过滤器，0.20.2m m）灌装及加塞灌装及加塞直接接触药品直接接触药品包装材料包

26、装材料无菌无热原无菌无热原放置时间放置时间经确认的经确认的C C级环境，级环境，微生物监测，微生物监测，设备清洁及消毒（灭菌设备清洁及消毒（灭菌）经验证的无菌过滤；经验证的无菌过滤；过滤器试验：过滤器试验：无菌过滤器在滤前滤后无菌过滤器在滤前滤后预过滤器在过滤后预过滤器在过滤后经确认的经确认的B B级背景下的级背景下的A A级级微生物监测微生物监测放置时间四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心（二）非最终灭菌产品（二）非最终灭菌产品冻干制剂冻干制剂起始物料起始物料制造制造工艺工艺/ /设备设备使用灭菌的盖子使用灭菌的盖子冻干冻干加盖及轧盖加盖及轧盖

27、目检目检放置时间在经确认的在经确认的A A级环境中级环境中运送，装载及卸载，运送，装载及卸载，对微生物进行检测对微生物进行检测加盖及轧盖需在加盖及轧盖需在A A级级环境下或环境下或A A级送风级送风环境中进行环境中进行包装包装检漏检漏四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心v培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺操作能培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺操作能力的最有用方法之一。力的最有用方法之一。v通过模拟灌装试验，可以证明：通过模拟灌装试验，可以证明： 1.1.采用无菌工艺生产无菌药品的能力采用无菌工艺生产无菌药品的能力 2.2.无菌工艺人员的资格

28、无菌工艺人员的资格 3.3.符合现行的符合现行的GMPGMP要求要求（三）培养基模拟灌装试验（三）培养基模拟灌装试验四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心 培养基模拟灌装试验应当培养基模拟灌装试验应当尽可能模拟常规的无菌生尽可能模拟常规的无菌生产工艺产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 模拟灌装试验设计重点要关注以下内容：模拟灌装试验设计重点要关注以下内容：v 是否能体现生产线上产生的污染危险因子是否能体现生产线上产生的污染危险因

29、子v 是否能够准确评价生产过程控制状况是否能够准确评价生产过程控制状况v 是否采用是否采用“最差条件最差条件”，有目的地对工艺、系统、设备在，有目的地对工艺、系统、设备在更高条件下进行挑战。更高条件下进行挑战。四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理（三）培养基模拟灌装试验（三）培养基模拟灌装试验河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行行3 3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模大变更后

30、，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1 1次，每次，每次至少一批。次至少一批。 验证频率验证频率 首次验证首次验证 变更后验证变更后验证 周期性验证周期性验证四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理（三）培养基模拟灌装试验（三）培养基模拟灌装试验河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心v 灌装数量及试验可接受标准：灌装数量及试验可接受标准：v 培养基灌装容器的数量应当培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性足以保证评价的有效性。批量较小。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。

31、培养基的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的模拟灌装试验的目标是零污染目标是零污染，应当遵循以下要求：，应当遵循以下要求：v 1 1. .灌装数量少于灌装数量少于50005000支时，不得检出污染品。支时，不得检出污染品。v 2 2. .灌装数量在灌装数量在50005000至至1000010000支时：支时： a.a.当当有有1 1支污染支污染时时，需调查，可考虑重复试验；，需调查，可考虑重复试验； b.b.当当有有2 2支污染支污染是是，需调查后，进行再验证。，需调查后，进行再验证。v 3 3. .灌装数量超过灌装数量超过1000010000支时：支时： a.a

32、.有有1 1支污染，需调查；支污染，需调查； b.b.有有2 2支污染，需调查后，进行再验证。支污染，需调查后，进行再验证。v 4 4. .发生任何微生物污染时，均应当进行调查。发生任何微生物污染时，均应当进行调查。四、无菌药品生产管理四、无菌药品生产管理（三）培养基模拟灌装试验（三）培养基模拟灌装试验河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心五、原料药生产管理五、原料药生产管理 原料药生产的特点：原料药生产的特点：v 往往包含复杂的化学变化和往往包含复杂的化学变化和/ /或生物变化过程或生物变化过程v 具有较为复杂的中间控制过程具有较为复杂的中间控制过程v 生产过程中往往会产生副产物，通常

33、需要有纯化过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程v 不同品种的生产设备与操作工艺大为不同不同品种的生产设备与操作工艺大为不同v 同一反应设备有时会于不同的反应同一反应设备有时会于不同的反应v 自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多术的应用越来越多v 有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了v 污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中带到别的设备中（一）原料药的（一）原料药的工艺流程和生产特点工

34、艺流程和生产特点河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心起始原料或中间体合成反应过滤萃取、分层溶剂、试剂或催化剂脱色一般生产区D级洁净区过滤水解、分层脱色过滤结晶离心过筛干燥包装碱液盐酸精制用溶剂冷纯化水冷盐水母液去回收塔有机层去回收塔有机层去回收塔化化学学原原料料药药的的典典型型工工艺艺流流程程五、原料药生产管理五、原料药生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心（二）中间控制和取样（二）中间控制和取样 1.1.必要的必要的中间控制：中间控制：v 中间控制数据有助于对工艺过程进行监控中间控制数据有助于对工艺过程进行监控v pHpH控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干燥检查控

35、制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干燥检查v 应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。五、原料药生产管理五、原料药生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心（二）中间控制和取样（二）中间控制和取样 1.1.必要的必要的中间控制：中间控制：v 有资质的生

36、产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。查。五、原料药生产管理五、原料药生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心（二）中间控制和取样（二）中间控制和取样 2.2.取样取样v有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。药的取样方法。v应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完应当按

37、照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。v取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用时，应当被恰当地储存以避免污染。在不使用时，应当被恰当地储存以避免污染。v在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低。在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低。 - - 当对中间产品取样时，应当考虑使用原位取样探头，或者采用保护性遮盖当对中间产品取样时，应当考虑使用原位取样探头，或者采用保护性遮盖物来对有生产设备打开的区域进行保护。至少在取样点的周围区域应当进行物来对有生产设备打开的区

38、域进行保护。至少在取样点的周围区域应当进行很好的维护，以证明不存在剥落的油漆、铁锈、灰尘或其他可能的污染源。很好的维护，以证明不存在剥落的油漆、铁锈、灰尘或其他可能的污染源。五、原料药生产管理五、原料药生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心（二）中间控制和取样（二）中间控制和取样 2. 2.取样取样v 取样应科学合理，考虑的风险因素如下：取样应科学合理，考虑的风险因素如下： 物料的关键程度（与关键质量属性相关）物料的关键程度（与关键质量属性相关） 包装控制包装控制 历史数据历史数据 均匀性均匀性v 不同性质物料的取样不同性质物料的取样 - -固体固体 - -浆体浆体 - -均匀的

39、液体均匀的液体 - -托盘干燥产品托盘干燥产品五、原料药生产管理五、原料药生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心（三）混合（三）混合 1.1.定义：定义：v 将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。一产品的工艺过程。v 将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部产品合并在一起作进一步加工，可作为生产

40、工艺的组成部分，不视为混合。分，不视为混合。五、原料药生产管理五、原料药生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心（三）混合（三）混合 2. 2.要求：要求：v 拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。，并符合相应质量标准。v 不得将不合格批次与其它合格批次混合。不得将不合格批次与其它合格批次混合。v 物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合

41、批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。度和堆密度）的检测。v 混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。合的批次进行稳定性考察。v 混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。产日期确定。五、原料药生产管理五、原料药生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心（三）混合（三）混合 3.3.情形情形v将数个小批次混合以增加批量；将数个小批次混合以增加批量；v将同一

42、原料药的多批零头产品混合成为一个批次将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。五、原料药生产管理五、原料药生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心（四）不合格中间产品或原料药的处理（四）不合格中间产品或原料药的处理 1.1.返工和重新加工返工和重新加工v 不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。析、粉碎方法。v 多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的多数批次都要进行的返工，应当

43、作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。生产工艺中。v 除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响。影响。v 经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。继续操作，不属于返工。五、原料药生产管理五、原料药生产管理河南省药品审评认证

44、中心河南省药品审评认证中心（四）不合格中间产品或原料药的处理（四）不合格中间产品或原料药的处理 2. 2.物料和溶剂的回收物料和溶剂的回收v 回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。的质量标准。v 溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的用的，应当

45、对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。不利影响。v 未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。的适用性。v 回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。追溯的记录，并定期检测杂质。五、原料药生产管理五、原料药生产管理河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心六、中

46、药制剂的生产管理六、中药制剂的生产管理（一）中药材前处理、中药提取工艺的检查（一）中药材前处理、中药提取工艺的检查v 应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应当采取措施控制微生物污染，防止变质和运输过程中，应当采取措施控制微生物污染，防止变质。v 中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化应当与注册申报资料中的产地

47、一致，并尽可能采用规范化生产的中药材。生产的中药材。v 鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料，可存放的鲜鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料，可存放的鲜用中药材应当采取适当的措施贮存，贮存的条件和期限应用中药材应当采取适当的措施贮存，贮存的条件和期限应当有规定并经验证，不得对产品质量和预定用途有不利影当有规定并经验证，不得对产品质量和预定用途有不利影响。响。河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心六、中药制剂的生产管理六、中药制剂的生产管理（二）在生产过程中应当采取防止微生物污染的措施二）在生产过程中应当采取防止微生物污染的措施v 处理后的中药材不得直接接触地面，不得露天干燥；处理后的

48、中药材不得直接接触地面，不得露天干燥；v 应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容不得用于洗涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。器中洗涤。v 毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。的措施。v 中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。v 中药提取用溶剂需回收使用的，应

49、当制定回收操作规程。中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。品的质量和安全性有不利影响。河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心七、七、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v污染的分类：污染的分类： - -物理的物理的 - -化学的化学的 - -生物或微生物的生物或微生物的 - -对环境和人员的对环境和人员的vGMPGMP中列举了多种防止污染和交叉污染的措中列举了多种防止污染和交叉污染的措施：施： 河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心第一百九十七

50、条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的

51、防护服；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时（九）生产和清洁过程中应当避免使

52、用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。存期和贮存条件。七、七、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心v1.1.可根据实际情况采用一种或数种防止污染和交可根据实际情况采用一种或数种防止污染和交

53、叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。染的措施。v应注意：应注意： 1. 1. 企业管理体系是否正常有效运行企业管理体系是否正常有效运行 2. 2. 是否根据风险级别选择了不同方式。是否根据风险级别选择了不同方式。七、七、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染河南省药品审评认证中心河南省药品审评认证中心七、七、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v2. 2. 确定风险的程度确定风险的程度 - -不同产品的风险不同产品的风险? ? 颗粒物污染（如颗粒物污染（如. . 来自于设备、环境的颗粒）来自于设备、环境的颗粒） 微生物污染（如微生物污染（如. . 物料易于微生物生长）物料易于微生物生长） 交叉污染（交叉污染（ 如如. . 清洁不彻底和（或）清洁不彻底和（或） 物料物料, ,空调系统空调系统, , 使用密