药物微粒分散系的制备技术

1、第十八章第十八章药物微粒分散系的制备技术药物微粒分散系的制备技术(1)(1)第一节第一节 概述概述第二节第二节 聚合物胶束聚合物胶束第三节第三节 纳米乳与亚微乳纳米乳与亚微乳第一节第一节 概述概述分散系分散系(disperse system)：一种或几种物质分散在另：一种或几种物质分散在另一种介质中所形成的体系称为散体系。一种介质中所形成的体系称为散体系。分散系分散系分散质直径分散质直径溶溶 液液1nm（能透过半透膜）能透过半透膜）胶胶 体体1nm100nm亚微粒、亚微乳亚微粒、亚微乳1001000nm悬浊液悬浊液1100m（不透过滤纸）不透过滤纸）乳浊液乳浊液微粒分散体系在药剂学中的意义微粒

2、分散体系在药剂学中的意义粒径小，可提高药物的溶解速率及溶解粒径小，可提高药物的溶解速率及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度；度，有利于提高难溶性药物的生物利用度；改善药物在体内外的稳定性；改善药物在体内外的稳定性；不同大小微粒在体内分布具有一定的选不同大小微粒在体内分布具有一定的选择性；择性；具有一定的缓释作用，减少剂量和降低具有一定的缓释作用，减少剂量和降低副作用副作用第第二二节节 聚合物胶束聚合物胶束一、概述一、概述聚合物胶束聚合物胶束（polymeric micelles）是由合是由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液

3、。的一种热力学稳定的胶体溶液。聚合物胶束在医药中的应用：聚合物胶束在医药中的应用：增溶疏水性药物溶解度（增溶）增溶疏水性药物溶解度（增溶）实现靶向给药实现靶向给药实现大分子药物的口服给药实现大分子药物的口服给药运送药物通过血脑屏障运送药物通过血脑屏障在医学影像中作为造影剂在医学影像中作为造影剂例：例：难溶于水的两性霉素难溶于水的两性霉素B B，用，用PEG-PEG-聚（聚（- -苯苯甲酰甲酰- -天冬氨天冬氨 酸酯）制成聚合物胶束，酸酯）制成聚合物胶束，溶解度可提高到溶解度可提高到5 g/L5 g/L，是原来溶，是原来溶 解度解度的的1 1万倍。万倍。将将P388P388白血病大鼠用阿霉素及其

4、聚合物白血病大鼠用阿霉素及其聚合物胶束进行药理对照实验，阿霉素中毒剂胶束进行药理对照实验，阿霉素中毒剂量是量是30 mg/kg30 mg/kg，而其聚合物胶束是，而其聚合物胶束是600 600 mg/kgmg/kg，即胶束使其毒性大为降低。，即胶束使其毒性大为降低。二、二、聚合物胶束的聚合物胶束的载体材料载体材料两亲性两亲性聚合物聚合物亲水区材料亲水区材料：聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）、聚氧乙烯）、聚氧乙烯（PEOPEO）或聚乙烯吡咯烷酮（）或聚乙烯吡咯烷酮（PVPPVP）疏水区材料疏水区材料：聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、短链磷脂等。聚乳酸、短链磷

5、脂等。这两类材料可以构成各种二嵌断（这两类材料可以构成各种二嵌断（ABAB）或三嵌）或三嵌断（断（BABBAB）两亲性共聚物。）两亲性共聚物。三三、聚合物胶束的分类聚合物胶束的分类1.1.嵌段聚合物胶束：嵌段聚合物胶束：两亲性嵌段聚合物在两亲性嵌段聚合物在水性环境里自组装形成的聚合物胶束。水性环境里自组装形成的聚合物胶束。2.2.接枝聚合物胶束：接枝聚合物胶束：通常由疏水骨架链和通常由疏水骨架链和亲水支链构成的两亲性接枝聚合物胶束。亲水支链构成的两亲性接枝聚合物胶束。三三、聚合物胶束的分类聚合物胶束的分类3.3.聚电解质胶束：聚电解质胶束：将嵌段聚电解质与带相反电荷将嵌段聚电解质与带相反电荷的

6、另一聚电解质混合时，形成以聚电解质复合的另一聚电解质混合时，形成以聚电解质复合物为核，以溶解的不带电荷的嵌段为壳的水溶物为核，以溶解的不带电荷的嵌段为壳的水溶性胶束。性胶束。4.4.非共价键胶束：非共价键胶束：一种基于大分子间氢键作用，一种基于大分子间氢键作用，促使多组分高分子在某种选择性溶剂中自组装促使多组分高分子在某种选择性溶剂中自组装形成胶束的方法。形成胶束的方法。四四、聚合物胶束的形成原理聚合物胶束的形成原理1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似理相似疏水核心与亲水区疏水核心与亲水区2. 临界临界聚集聚集浓度浓度 （CAC）小，疏水核心小，疏水核心更

7、稳定，故聚合物胶束可以更稳定，故聚合物胶束可以 经稀释而不经稀释而不易解聚合易解聚合，因而可以用作药物载体。因而可以用作药物载体。五五、聚合物胶束的形态聚合物胶束的形态浓度稍大于浓度稍大于CACCAC时，呈球形时，呈球形；浓度增加，变为棒状、六角束状；浓度增加，变为棒状、六角束状；浓度更大时，成为平型排列的板层状浓度更大时，成为平型排列的板层状 与表面活性剂胶束相似与表面活性剂胶束相似12六、聚合物胶束的载药方法和释药机制六、聚合物胶束的载药方法和释药机制（一）载药方法（一）载药方法1.1.物理包裹法物理包裹法（1 1）直接溶解法）直接溶解法（2 2）透析法：）透析法：两亲性聚合物溶解在两亲性

8、聚合物溶解在N,N-N,N-二甲二甲基甲酰胺（基甲酰胺（DMFDMF）、二甲基亚砜（）、二甲基亚砜（DMSODMSO）或）或N,N-N,N-二甲基乙酰胺（二甲基乙酰胺（DMAcDMAc）中，溶解后加入难溶于）中，溶解后加入难溶于水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析析袋中，用水透析5-9 h5-9 h，透析后冷冻干燥即得，透析后冷冻干燥即得。13（3 3）乳化）乳化- -溶剂挥发法溶剂挥发法 将难溶药物溶于将难溶药物溶于有机溶剂，同时将聚合物以合适方法制成澄清的聚有机溶剂，同时将聚合物以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，再在剧烈搅拌下

9、将有机溶液倒入合物胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形成聚合物胶束溶液中，形成O/WO/W型乳状液，继续搅拌型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其它小分子后使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其它小分子后，冷冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比，冷冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透析法略高。透析法略高。（4 4）自组装溶剂蒸发法）自组装溶剂蒸发法 将材料与药物溶将材料与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中，形成聚合于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。142.

10、2.化学结合法化学结合法 利用药物与聚合物疏水链上的活性基团利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上，所制得载药聚合物胶束。，所制得载药聚合物胶束。3.3.静电作用静电作用 药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区通过静电作用结合，将药物包封在胶束内。通过静电作用结合，将药物包封在胶束内。制备简单，制的胶束稳定。制备简单，制的胶束稳定。15（二）胶束释药机制（二）胶束释药机制1.1. 扩散；扩散；2.2. 胶束解离；胶束解离；3.3. 化学键断裂。化学键断裂。七、聚合物胶束的影响因素七、聚合物胶束

11、的影响因素1. 聚合物材料的种类及组成聚合物材料的种类及组成2. 温度温度3.外加电解质外加电解质八、聚合物胶束的质量评定八、聚合物胶束的质量评定1. 形态和粒径及分布形态和粒径及分布形态表征：电镜形态表征：电镜(TEM, SEM), 原子力显微原子力显微镜。镜。粒径分布粒径分布：激光散射粒度分析仪。激光散射粒度分析仪。2. CAC的测定的测定CAC的测定多用荧光探针法，芘。的测定多用荧光探针法，芘。3. 载药量与包封率测定：载药量与包封率测定：参考药典参考药典4. 有机溶剂的限度有机溶剂的限度 第三节第三节 纳米乳与亚纳米乳纳米乳与亚纳米乳纳米乳纳米乳(nanoemulsion)(nanoe

12、mulsion)是粒径为是粒径为10-100nm10-100nm的的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统。透明或半透明，可滤过除菌、热压灭菌。统。透明或半透明，可滤过除菌、热压灭菌。亚微乳亚微乳(submicroemulsion) (submicroemulsion) 粒径在粒径在100-100-1000nm1000nm之间，外观不透明。之间，外观不透明。二、常用乳化剂与助乳化剂二、常用乳化剂与助乳化剂（一）乳化剂（一）乳化剂1.1.天然乳化剂天然乳化剂如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵

13、磷脂及白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等胆固醇等2.2.合成乳化剂合成乳化剂纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦（亲油性）、聚山梨酯梨坦（亲油性）、聚山梨酯( (亲水性）、亲水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯聚氧乙烯脂肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯脂肪酸

14、酯类聚山梨酯醚类聚氧乙烯脂肪酸酯类聚山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：聚山梨酯聚山梨酯20 20 聚山梨酯聚山梨酯6060聚山梨酯聚山梨酯4040聚山梨酯聚山梨酯80.80.（二）助乳化剂（二）助乳化剂助乳化剂的作用：助乳化剂的作用：1.1.使乳化剂具有超低表面张力，有利于使乳化剂具有超低表面张力，有利于纳米乳的形成和热力学稳定。纳米乳的形成和热力学稳定。2.2.改变油水界面的曲率改变油水界面的曲率3.3.增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，有利于纳米乳的形成。有利于纳米乳的形成。助乳化剂应为药用短链醇或适宜助乳化剂应

15、为药用短链醇或适宜HLBHLB值的值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、低分子聚乙二乙二醇、丙二醇、甘油、低分子聚乙二醇、聚甘油酯等。醇、聚甘油酯等。三、纳米乳的形成三、纳米乳的形成（一）纳米乳的相图和结构（一）纳米乳的相图和结构1.1.伪三元相图：伪三元相图：乳化剂乳化剂/ /助乳化剂作为三角形的一个顶点，水和助乳化剂作为三角形的一个顶点，水和油作为三角形的另外两个顶点。油作为三角形的另外两个顶点。用滴定法制备伪三元相图。用滴定法制备伪三元相图。2.2.分类分类（1 1）油包水型：微小的水滴分散在油中，表面）油包水型：微小的水滴分散在油

16、中，表面覆盖一层乳化剂和助乳化剂分子构成的单分子覆盖一层乳化剂和助乳化剂分子构成的单分子膜。膜。（2 2）水包油型：微小的油滴分散于水相中。）水包油型：微小的油滴分散于水相中。（3 3）双连续相型：是纳米乳特有的结构。）双连续相型：是纳米乳特有的结构。（二）纳米乳的形成机制（二）纳米乳的形成机制1.1.混合膜理论混合膜理论 纳米乳能自发形成的原因，是表面活性剂纳米乳能自发形成的原因，是表面活性剂和助表面活性剂的混合膜可在油水界面和助表面活性剂的混合膜可在油水界面上形成暂时的负界面张力。油相和水相分上形成暂时的负界面张力。油相和水相分别在表面活性剂两侧，形成水膜和油膜两别在表面活性剂两侧，形成水

17、膜和油膜两个界面，称双成膜。个界面，称双成膜。2.2.增溶理论增溶理论 增溶作用是纳米乳自发形成的原因之一。增溶作用是纳米乳自发形成的原因之一。纳米乳是油相和水相分别增溶与胶束或反纳米乳是油相和水相分别增溶与胶束或反胶束中，溶胀到一定粒径范围形成的。胶束中，溶胀到一定粒径范围形成的。3.3.热力学理论热力学理论 当分散过程中的熵变大于分散体表面积增当分散过程中的熵变大于分散体表面积增加所需的能量时，就会发生自乳化。加所需的能量时，就会发生自乳化。四、纳米乳的处方设计和制备四、纳米乳的处方设计和制备1.1. 纳米乳的处方设计纳米乳的处方设计1.纳米乳的形成条件纳米乳的形成条件(1)需要大量乳化剂

18、需要大量乳化剂 一般为油量的一般为油量的2030。而普通乳剂低。而普通乳剂低于油量的于油量的10%。微乳乳滴小，界面大，需。微乳乳滴小，界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。要更多的乳化剂才能乳化。(2)需加助乳化剂：需加助乳化剂：助乳化剂插入到乳化剂助乳化剂插入到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚膜提高膜的牢固的介面膜中形成复合凝聚膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增加乳化剂的溶解度，进性和柔顺性，又增加乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于微乳的稳定。一步降低界面张力，有利于微乳的稳定。W/O型微乳所需乳剂型微乳所需乳剂HLB值值36，O/W微微乳所需乳化剂乳所需乳化剂HLB值值818 （二）纳米乳的

19、制备（二）纳米乳的制备1.1.制备纳米乳的步骤制备纳米乳的步骤（1 1）确定处方：油、水、乳化剂和助乳化剂。）确定处方：油、水、乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可当油、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过三相图找出纳米乳区域，从而确定它通过三相图找出纳米乳区域，从而确定它们的用量。们的用量。（2 2）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳，且与各成分按比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。通常制备成分加入的次序无关。通常制备W/OW/O型纳米型纳米乳比乳比O/WO/W型纳米乳容易。型纳米乳容易。2.2.制

20、备方法制备方法u高能乳化法：高速搅拌器、高压均质机和高能乳化法：高速搅拌器、高压均质机和超声波发生器超声波发生器u低能乳化法：相变温度法低能乳化法：相变温度法(PIT)、相转变发、相转变发法法3.制备实例制备实例环孢素前纳米乳软胶囊环孢素前纳米乳软胶囊【处方处方】环孢素环孢素100mg100mg；无水乙醇；无水乙醇100mg100mg；1,2-1,2-丙二醇丙二醇320mg320mg；聚氧乙烯（；聚氧乙烯（4040）氢化蓖）氢化蓖麻油麻油380mg380mg；精制植物油；精制植物油320mg320mg。【制备制备】环孢素粉末溶于无水乙醇中，加乳环孢素粉末溶于无水乙醇中，加乳化剂聚氧乙烯（化剂聚

21、氧乙烯（4040）氢化蓖麻油和助乳化剂）氢化蓖麻油和助乳化剂1,2-1,2-丙二醇，混匀得澄清液体，测定乙醇含丙二醇，混匀得澄清液体，测定乙醇含量合格后，加精制植物油混合均匀得澄清油量合格后，加精制植物油混合均匀得澄清油状液体。由胶皮轧丸机制的状液体。由胶皮轧丸机制的环孢素前纳米乳环孢素前纳米乳软胶囊。软胶囊。五、影响纳米乳和亚微乳形成的因素五、影响纳米乳和亚微乳形成的因素1.1.稳定剂的影响：稳定剂的影响：稳定剂可增大膜的强度、增大药物的溶解度增稳定剂可增大膜的强度、增大药物的溶解度增大、使亚纳米乳的大、使亚纳米乳的 电位绝对值升高，有利电位绝对值升高，有利于亚纳米乳的稳定。于亚纳米乳的稳定

22、。2.2.混合乳化剂的影响混合乳化剂的影响单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂，单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂，使用两种或两种以上的乳化剂可在油使用两种或两种以上的乳化剂可在油- -水界面水界面形成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。形成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。六、纳米乳与亚微乳的质量评价六、纳米乳与亚微乳的质量评价（一）理化性质（一）理化性质1.1.黏度：黏度的要求因给药途径而异；黏度：黏度的要求因给药途径而异；2.2.折光度：纳米乳的折光度一般使用阿折光度：纳米乳的折光度一般使用阿贝折光仪，恒温贝折光仪，恒温2020条件下测定。条件下测定。3.3.电导率：电导率是鉴别

23、纳米乳结构类电导率：电导率是鉴别纳米乳结构类型的重要方法。型的重要方法。（二）乳滴粒径及其分布（二）乳滴粒径及其分布乳滴粒径是衡量静脉注射用的亚纳米乳的质量指乳滴粒径是衡量静脉注射用的亚纳米乳的质量指标之一。标之一。已报道的静脉注射用纳米粒亚纳米粒产品的平均已报道的静脉注射用纳米粒亚纳米粒产品的平均粒径小于粒径小于1 1mm，无聚集合并现象；在，无聚集合并现象；在1 1滴乳液中滴乳液中（0.05ml0.05ml），），1015 1015 mm的乳滴不多于的乳滴不多于2 2粒，无大粒，无大于于15 15 mm的的 乳滴。乳滴。乳滴粒径的常用测定方法：乳滴粒径的常用测定方法：1.1.电镜法：透射电

24、镜（电镜法：透射电镜（TEMTEM）法）法 扫描电镜扫描电镜（SEMSEM）法）法 TEMTEM冷冻碎裂法冷冻碎裂法2.2.其他方法：光子相关光谱法和计算机调控的其他方法：光子相关光谱法和计算机调控的 激激光测定法等。光测定法等。（三）影响稳定性的因素（三）影响稳定性的因素1.1.乳化剂乳化剂: :加入乳化剂可提高稳定性。加入乳化剂可提高稳定性。2.2.分散相比例：纳米乳分散相的质量分数一般分散相比例：纳米乳分散相的质量分数一般小于小于50%.50%.3.3.贮存温度与时间：提高温度和贮存时间会使贮存温度与时间：提高温度和贮存时间会使纳米乳的分散逐渐不稳定。纳米乳的分散逐渐不稳定。4.4.黏度：高粘度的分散相减缓乳滴的聚集。黏度：高粘度的分散相减缓乳滴的聚集。5.5.其它：乳化时的温度、机械力、时间、内外其它：乳化时的温度、机械力、时间、内外相和表面活性剂的混合顺序等，均对纳米乳的相和表面活性剂的混合顺序等，均对纳米乳的稳定性有影响。稳定性有影响。（四）药物的含量（四）