提取车间生产线清洁验证方案

1、起草：日期：审核：日期：批准：日期：生效日期：颁发部门：质量部拷贝号：变更记载修订号批准日期生效日期变更内容000102质量部 QA质量部 QC提取前处理车间 固体制剂车间 分发部门动力维修室采购仓储部行政部 销售部财务部提取车间生产线清洗验证方案验证小组会签验证起草工艺员验证审核质量管理员工艺员质量部 QA签名签名日期日期质量部 QC动力维修室主任固体制剂车间主任生产部经理验证批准签名日期质量部经理目录1 概述 .41.1产品相关信息 .41.2生产设备信息 .42 验证目的 .53 验证范围 .54 引用标准 .55 验证管理 .55.1验证计划 .55.2验证小组人员名单 .55.3验证

2、小组职责矩阵 .65.4验证记录和数据 .65.5验证文件要求 .66 设备的清洁程序 .77 风险评估 .78 最难清洗关键部位 .79 验证原理 .810 清洁验证项目.811 验证方法及接受标准 .911.1目检 .911.1.1设备整体目检 .911.1.2棉签取样目检 .911.1.3颜色比对目检 .1011.2化学检验取样 .1011.2.1 PH 值测试 .1011.2.2终淋水不挥发物检测 .1011.2.3 TOC 检测 .1012 取样方法 .1012.1棉签擦拭法 .1012.2淋洗法.1112.3样品编号原则 .1113 检验 .1114 清洁验证执行.1114.13m

3、3 多功能提取罐清洁验证 .1214.2提取液储罐清洁验证 .1514.3双效节能浓缩器清洁验证 .1814.4高位贮罐清洁验证 .2114.5醇沉罐清洁验证 .2414.6单效浓缩器清洁验证 .2714.7上清液缓冲罐清洁验证 .3014.8 1000L 配制罐清洁验证 .3314.9中药浸膏喷雾干燥机清洁验证.3615 有效期的验证.3916 偏差报告 .3917 验证结果评价与建议 .4018 再验证 .401 概述四川宇妥藏药股份有限公司提取生产线目前主要用于赶黄草提取物的生产，于2013年 6月启动新建，并购进了相关设备，以适应生产与GMP 要求。GMP 要求，在每次提取中药材时，要

4、认真按清洗规程，对设备、容器、生产场地进行清洁。设备清洁在制药生产中有特殊地位， 是防止交叉污染的有效措施。 生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。 这些物质包括中药材活性成分及杂质、环境污染物质、 冲洗水残留物及设备运行过程中释放出的异物。 为正确评估清洗程序的效果， 需定期对直接接触药品的设备进行清洗验证。 中药生产环境相对于化学药生产环境更适宜微生物繁殖和生长， 特别是提取浓缩设备及管道，设备死角处如果清洁不彻底，残留药液不仅会污染下批产品，而且还非常容易滋生霉菌、细菌等微生物，从而污染药品。中药材提取及制剂生产过程中直接接触药品的生产设备、容器、管道，在生产完成后，就

5、要对其进行清洗，以防药物活性成分残留物及微生物对下一生产批次物料的污染。 但由于药材原料成分复杂，有的中药材有效成分可以检测含量，有的中药材有效成分却没有含量检测， 只能作一些定性分析检查， 所以应根据生产品种的具体情况确定清洁验证方法及清洁验证可接受的标准。我们根据已制定的清洁规程要求，对中药提取液设备、管道进行在线进行清洁，视镜、孔板等能拆下的拆下清洗， 管道能拆的逐段拆开清洗，以避免管道接口、盲管及某些死角清洁不干净而造成污染。1.1 产品相关信息产品参数赶黄草提取物产品批量（ kg）1500罐投料量（ kg）250罐加水量（ kg）2500*3乙醇用量约 660L1.2 生产设备信息设

6、备名称设备型号用途提取罐DT-3m3中药煎煮提取提取液储罐ZJ-8000提取液储存双效节能浓缩器SJN-2000B提取液浓缩高位贮罐ZJ-1m3浓缩液储存醇沉罐JC-3000浓缩液醇沉上清液储罐JC-3000醇沉后上清液储存单效浓缩器DJN-500A上清液再浓缩1000L 配制罐PYG-1000浸膏配制喷雾干燥机ZLPG-100喷雾干燥2 验证目的按相关设备清洗清洁 SOP 进行清洗后，能将设备上残留污染物的量清除到规定的限度标准要求，以证实提取车间清洁 SOP 的有效性、可靠性。以保证设备上残留物量符合规定的限度标准要求，消除了生产产品受前批产品遗留物及清洗过程中所带来的污染的风险， 从而给

7、患者提供安全、有效的药品3 验证范围本方案适用于提取车间生产线设备的清洗验证。4 引用标准药品生产质量管理规范(2010 年修订 )药品生产验证指南5验证管理5.1 验证计划工作内容负责人实施时间备注VP验证管理员2014 年 10 月清洁 SOP工艺员2014 年 10 月风险评估验证管理员2014 年 10月验证实施车间主任2014 年 11月VP 总结验证管理员2014 年 11月5.2 验证小组人员名单成员姓名部门职务c生产部制剂车间主任兼工艺员生产部提取车间主任兼饮片车间主任质量部QC室QC主任质量部 QC 室理化检验员质量部 QC 室微生物限度检验员质量部 QA 室QA质量部 QA

8、 室QA 主任兼现场 QA质量部 QA 室验证管理员设备部主任生产部经理质量部经理培训：由部门负责人组织对参加验证的人员进行全面性的培训，并记录。验证检查人经过系统的 IQ/OQ/PQ 培训后，可以在验证过程中进行操作及记录工作。5.3 验证小组职责矩阵工作内容生产部设备部QAQC验证管理员生产负责人质量负责人VPW 、 ERRRRASOPW 、 ERRERRA风险评估W 、 ERRERRA验证实施EERERRAVP 总结RW 、 RRA备注W: 编写R: 审核E: 执行A: 批准5.4 验证记录和数据该方案中必须包括来自确认和测试中的原始数据，以及其它系统相关的文件。在验证执行中产生的原始数

9、据，包括收集的附加数据单， 计算机建立和打印的数据、 系统产生的数据单、色谱图等，必须作为验证报告的附件。这些附加的数据单必须附加索引号、日期和执行者的签名。5.5 验证文件要求书写或打印应清晰 .所有的工作只使用不退色的笔记录。修改时要求在错处划单线，签名、日期和必要时的说明。该方案相关的数据单，用于填写数据前必须由验证团队确定。数据单必须用不褪色的笔手写。6 设备的清洁程序 3m3 多功能提取罐清洁 SOP双效节能浓缩器清洁 SOP高位贮罐清洁 SOP单效浓缩器清洁 SOP醇沉罐清洁 SOP上清液缓冲罐清洁 SOP中药浸膏喷雾干燥机清洁 SOP 1000L 配制罐清洁 SOP酒精回收塔清洁

10、 SOP稀酒精贮罐清洁 SOP回收乙醇储罐清洁 SOP 95%乙醇储罐清洁 SOP乙醇配制罐清洁 SOP7 风险评估为确保本次验证的可靠性、规范性， 本次验证的范围和程度是根据提取车间赶黄草提取物工艺风险评估确定的。8 最难清洗关键部位根据风险评估确定，设备最难清洗关键部位见下表：设备名称最难清洗关键部位3m 多功能提取罐设备内壁拐弯抹角处、接缝处、滤网、密封圈、药液管道出3料口、循环管道出料口及双联过滤器滤网提取液储罐药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接缝处双效节能浓缩器加热器管壁、蒸发器内壁、出液口、回液弯管、管与管之间的接口高位贮罐药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接

11、缝处单效浓缩器加热器管壁、蒸发器内壁、出液口、回液弯管、管与管之间的接口醇沉罐搅拌桨、上清液抽液管（管道内外）、药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接缝处上清液缓冲罐药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接缝处中药浸膏喷雾干燥机设备内壁、内壁拐弯抹角处、旋风分离器螺旋叶片、出料口1000L 配制罐搅拌桨、上清液抽液管（管道内外）、药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接缝处9 验证原理本方案根据公司提取车间赶黄草提取物生产的实际情况而制定的，该生产线用于赶黄草提取物的提取、浓缩、醇沉和喷雾干燥，为了达到清洗验证的目的，我们在生产后按相应设备清洗SOP 对设备清洁后， 对设备

12、整体进行物理外观检查，最难清洗部位用棉签擦拭检查和相应的化学检验，将检验结果与可接受限度比较，若低于残留物限度或符合规定标准，则可证实清洁的有效性。SOP10 清洁验证项目清洁验证主要针对的与产品直接接触的设备表面的清洁。 通常在清洁验证中应重点关注如下项目：清洁后目视检查是否有可见异物化学活性成分的残留清洗剂的残留因提取生产线在连续生产4 批后或停产半个月以上再对生产线设备进行B 类清洁，才使用1%氢氧化钠溶液作为清洁剂，在本次清洁验证验证中， 采用同步验证，在连续批工艺验证每批次生产结束后进行清洁、 取样和检验，在本次清洁验证中均采用 A 类清洁方法，只使用清洁剂饮用水和纯化水，无需考虑清

13、洗机的残留。根据上述要求，总结得出提取车间设备清洁验证项目矩阵表：验证项目设备名称污物清洁剂外观检查化学残留3药液饮用水3m多功能提取罐提取液储罐药液饮用水双效节能浓缩器药液饮用水高位贮罐药液饮用水单效浓缩器药液饮用水醇沉罐药液饮用水上清液缓冲罐药液饮用水中药浸膏喷雾干燥机药液饮用水纯化水1000L 配制罐药液饮用水注：目检棉签擦拭目检PH测试终淋水不挥发物检测TOC检测11 验证方法及接受标准11.1 目检设备整体目检按设备清洁操作规程清洁后， 对所有与产品直接接触的设备的立即进行目视检查， 表面应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物。棉签取样目检用棉球擦拭设备关键性最难清洁的部位，进行

14、外观检查，应无污迹。颜色比对目检取最终冲洗的水及空白终淋水10ml，置 25ml 纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致。11.2 化学检验取样值测试取设备终淋水，测定PH 值，应显中性。终淋水不挥发物检测取最后一次淋洗溶液100ml，置 105恒重蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105干燥至恒重，同法做溶液空白试验。遗留残渣不得过空白溶液的不挥发物。检测TOC 检测针对喷雾干燥机，该设备清洗时先用饮用水冲洗，再用纯化水作为终淋水清洗设备内壁，取终淋水检测TOC，该检测值不得过纯化水的标准12 取样方法12.1 棉签擦拭法根据设备的特点， 对设备最

15、难清洁部位用 75%乙醇润湿的棉签用力按下擦拭， 在擦拭过程中首先横向擦拭，然后翻转棉签再纵向擦拭，注意在擦拭时棉签一定沿一个方向擦拭。取样位置：设备最难清洁部位取样工具：普通棉签（ 15cm）取样面积： 10cm×10cm取样方法：将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。 擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。棉签擦拭取样图示意图。12.2 淋洗法淋洗法对设备按清洁操作规程清洗后，取最终冲淋水，按颜色比对目检法、PH 测试法、不挥发物检测法和TOC 法检测设备按清洁程序执

16、行后，验证能否达到预期的标准或可接受限度。能对清洗用水进行循环、 加热等处理的设备在取样时应避免直接简单地取终淋水，应先经过适当的循环、搅拌等的处理后再取样。取样位置：出液口取样工具： 25ml 纳氏比色管、 100ml 锥形瓶 250ml 锥形瓶取样方法：在清洁结束后，在设备出液口用直接接取淋洗液，及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号及取样目的。12.3 样品编号原则不挥发物测试样品编码原则为 TBG-测试批次顺序号 -样品序列号，例如 TBG-1-01，代表提取车间不挥发物测试第一批的第一支样品。 空白对照测试样品编码原则为 TBK- 测试批次顺序号 - 样品序列号，例如

17、 TBK-1-01 代表提取车间空白样品不挥发物测试第一批的第一支样品TOC 测试样品编码原则为TT- 测试批次顺序号 -样品序列号，例如TT-1-01，代表提取车间TOC 测试第一批的第一支样品。13 检验在本次清洁验证中，目检、 PH 测试可由现场人员现场操作， QA 复核，终淋水不挥发物和 TOC 检测由 QA 取样，送至 QC 实验室按相应的检验方法检验， 做好检验记录， 并将检验记录附在本方案相应的位置。14 清洁验证执行314.13m 多功能提取罐清洁验证产品名称赶黄草提取物产品批号生产日期清洁开始时间清洁结束时间3m3 多功能提取罐设备编码项目检查位置可接受标准检查结果设备整体目

18、检与药液接触的所应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗有部位留物取样位置取样面积可接受标准检查结果设备内壁10cm x 10cm内壁拐弯抹角处10cm x 10cm棉签取样目检设备出渣门10cm x 10cm应无污迹药液管道出料口/循环管道出料口/双联过滤器内壁10cm x 10cm取样位置取样量可接受标准测试结果颜色比对目检最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致PH测试/应显中性终淋水不挥发取样位置取样编号可接受标准检验结果物检测TB-1-01限度不得过空白溶液的不挥TBK-1-01发物执行人 / 日期复核人 / 日期备注/ 附页产品名称赶黄草提取物产品批号生产日期清洁开始时间清洁结束时间

19、3m3 多功能提取罐设备编码项目检查位置可接受标准检查结果设备整体目检与药液接触的所应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗有部位留物取样位置取样面积可接受标准检查结果设备内壁10cm x 10cm内壁拐弯抹角处10cm x 10cm棉签取样目检设备出渣门10cm x 10cm应无污迹药液管道出料口/循环管道出料口/双联过滤器内壁10cm x 10cm取样位置取样量可接受标准测试结果颜色比对目检最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致PH测试/应显中性终淋水不挥发取样位置取样编号可接受标准检验结果物检测TB-2-01限度不得过空白溶液的不挥TBK-2-01发物执行人 / 日期复核人 / 日期备注

20、/ 附页产品名称赶黄草提取物产品批号生产日期清洁开始时间清洁结束时间3m3 多功能提取罐设备编码项目检查位置可接受标准检查结果设备整体目检与药液接触的所应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗有部位留物取样位置取样面积可接受标准检查结果设备内壁10cm x 10cm内壁拐弯抹角处10cm x 10cm棉签取样目检设备出渣门10cm x 10cm应无污迹药液管道出料口/循环管道出料口/双联过滤器内壁10cm x 10cm取样位置取样量可接受标准测试结果颜色比对目检最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致PH测试/应显中性终淋水不挥发取样位置取样编号可接受标准检验结果物检测TB-3-01限度不得过空

21、白溶液的不挥TBK-3-01发物执行人 / 日期复核人 / 日期备注/ 附页14.2 提取液储罐清洁验证产品名称赶黄草提取物产品批号生产日期清洁开始时间清洁结束时间提取液储罐设备编码项目检查位置可接受标准检查结果设备整体目检与药液接触的所应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗有部位留物取样位置取样面积可接受标准检查结果药液管道进料口/棉签取样目检/药液管道出料口应无污迹设备内壁10cm x 10cm取样位置取样量可接受标准测试结果颜色比对目检最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致PH测试/应显中性取样位置取样编号可接受标准检验结果终淋水不挥发TB-1-02物检测限度不得过空白溶液的不挥TBK

22、-1-02发物执行人 / 日期复核人 / 日期备注/ 附页产品名称赶黄草提取物产品批号生产日期清洁开始时间清洁结束时间提取液储罐设备编码项目检查位置可接受标准检查结果设备整体目检与药液接触的所应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗有部位留物取样位置取样面积可接受标准检查结果药液管道进料口/棉签取样目检药液管道出料口/应无污迹设备内壁10cm x10cm取样位置取样量可接受标准测试结果颜色比对目检最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致PH测试/应显中性取样位置取样编号可接受标准检验结果终淋水不挥发TB-2-02物检测限度不得过空白溶液的不挥TBK-2-02发物执行人 / 日期复核人 / 日期备

23、注/ 附页产品名称赶黄草提取物产品批号生产日期清洁开始时间清洁结束时间提取液储罐设备编码项目检查位置可接受标准检查结果设备整体目检与药液接触的所应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗有部位留物取样位置取样面积可接受标准检查结果药液管道进料口/棉签取样目检/药液管道出料口应无污迹设备内壁10cm x 10cm取样位置取样量可接受标准测试结果颜色比对目检最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致PH测试/应显中性取样位置取样编号可接受标准检验结果终淋水不挥发TB-3-02物检测限度不得过空白溶液的不挥TBK-3-02发物执行人 / 日期复核人 / 日期备注/ 附页14.3双效节能浓缩器清洁验证产品名

24、称赶黄草提取物产品批号生产日期清洁开始时间清洁结束时间双效节能缩水器设备编码项目检查位置可接受标准检查结果设备整体目检与药液接触的所应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗有部位留物取样位置取样面积可接受标准检查结果一效加热室内壁10cm x 10cm二效加热室内部10cm x 10cm棉签取样目检一效蒸发室内部10cm x 10cm应无污迹二效蒸发室内壁10cm x 10cm出料口/管接口/取样位置取样量可接受标准测试结果颜色比对目检最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致PH测试/应显中性取样位置取样编号可接受标准检验结果终淋水不挥发TB-1-03物检测限度不得过空白溶液的不挥TBK-1-03发物执行人 / 日期复核人 / 日期备注/ 附页产品名