医学探究中统计思想

1、医学研究中的统计学思想医学研究中的统计学思想 例例2. 1962年美国明尼苏达医学院外科教授年美国明尼苏达医学院外科教授Wagensteen根据动物根据动物实验结果，认为将胃冷冻在零下实验结果，认为将胃冷冻在零下510能明显减少胃酸分泌能明显减少胃酸分泌。相当于胃切除术。随后，又对。相当于胃切除术。随后，又对24名胃溃疡病人进行胃冰冻名胃溃疡病人进行胃冰冻治疗，多数病人症状改善，溃疡愈合。作者由此肯定了胃冰治疗，多数病人症状改善，溃疡愈合。作者由此肯定了胃冰冻的方法，并在国际学术会上报告。以后，该疗法风行一时冻的方法，并在国际学术会上报告。以后，该疗法风行一时，先后制造胃冰冻机，先后制造胃冰冻

2、机2500台，治疗病人上万人。但该疗法最台，治疗病人上万人。但该疗法最终被严格的临床试验否定。终被严格的临床试验否定。 例例3. 某地肝癌发病率为某地肝癌发病率为0.5%，已知肝癌病人用甲胎蛋白，已知肝癌病人用甲胎蛋白（AFP）法检验呈阳性为法检验呈阳性为95%，健康人用甲胎蛋白法检，健康人用甲胎蛋白法检验呈阴性为验呈阴性为90% 。现在人群中进行筛查，问。现在人群中进行筛查，问:在甲胎蛋在甲胎蛋白呈阳性的人中，真患有肝癌病的可能性是多大？白呈阳性的人中，真患有肝癌病的可能性是多大？ A. 5% B. 60% C. 90% 医学研究中，由于生物现象的变异较大，各种因医学研究中，由于生物现象的变

3、异较大，各种因素又错综复杂，实验与观察的结果往往会受到许多随素又错综复杂，实验与观察的结果往往会受到许多随机因素的影响，而统计学的重要作用就在于能够透过机因素的影响，而统计学的重要作用就在于能够透过偶然现象来探索其规律性，并用容易理解的方式将研偶然现象来探索其规律性，并用容易理解的方式将研究结果表达出来（概括性）。统计分析的核心是将实究结果表达出来（概括性）。统计分析的核心是将实际问题转化为统计学问题，正确地选用统计分析方法，际问题转化为统计学问题，正确地选用统计分析方法，并结合专业知识做出科学的结论。并结合专业知识做出科学的结论。是探索性问题还是验证性问题是探索性问题还是验证性问题? 探索性

4、问题探索性问题(exploratory study) 通常是科学问题通常是科学问题: A药对血压有什么影响药对血压有什么影响? 抗毒素是否减低动物的死亡率抗毒素是否减低动物的死亡率? 验证性问题验证性问题(confirmative study)通常是实际问题通常是实际问题: A药和药和B药应选哪一个药应选哪一个? A方法是否能够替代方法是否能够替代B方法方法? 不同性质问题与统计设计紧密关联不同性质问题与统计设计紧密关联动物实验：主要决定种类和品系动物实验：主要决定种类和品系 更多是出于专业方面的考虑。更多是出于专业方面的考虑。临床试验：早期研究范围比较窄，很可能是最容易临床试验：早期研究范围

5、比较窄，很可能是最容易显示疗效的一小部分，后期验证性的试验要更具代显示疗效的一小部分，后期验证性的试验要更具代表性。要从统计学上仔细考虑选择的试验对象是否表性。要从统计学上仔细考虑选择的试验对象是否具有代表性？具有代表性？目标总体目标总体实际总体实际总体研究样本研究样本(study sample) 随机样本随机样本试验结果试验结果(hypothesis test)统计推论统计推论假设检验假设检验 随机分组随机分组限制条件限制条件(纳入标准纳入标准+剔除标准剔除标准) 问题：问题： 图图1 选择性偏倚的产生及影响选择性偏倚的产生及影响表表 两组不同病型中医证候评分疗效观察与比较两组不同病型中医证

6、候评分疗效观察与比较 试验组试验组 对照组对照组 病病 型型 例数例数 总有效率总有效率(%)(%) 例数例数 总有效率总有效率(%)(%) 单纯性脂肪肝单纯性脂肪肝 177 85.31 56 92.86 单纯性酒精性脂肪肝单纯性酒精性脂肪肝 75 94.67 24 91.67 非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎 54 79.63 12 66.67 酒精性脂肪性肝炎酒精性脂肪性肝炎 15 86.67 10 100.00 合计合计 321 86.60 102 90.20 问题：我的实验需要多大的样本？问题：我的实验需要多大的样本？ 难以回答的问题，没有一个简单的办法能够告诉临床难以回答的问题，

7、没有一个简单的办法能够告诉临床医生合适的答案！一般而言，探索性研究和确认性研究医生合适的答案！一般而言，探索性研究和确认性研究情况不同情况不同。动物实验：动物实验：通常根据经验法。变异、实际差别可能多大通常根据经验法。变异、实际差别可能多大？临床试验：临床试验：由统计学专业人员确定（由统计学专业人员确定（GCP)。 注意：注意：临床上有临床上有期（期（10 30）、）、 期（期（100）、）、 期期(300)和和 期期(2000)试验，各期要求的基础样本量试验，各期要求的基础样本量不同。主要出于样本代表的人群和安全性方面的考虑。不同。主要出于样本代表的人群和安全性方面的考虑。 试验试验1：早产

8、儿眼晶状体后纤维增生早产儿眼晶状体后纤维增生(ROP)，注射注射 ACTH后，后，70%治愈治愈(英国英国50年代年代) 试验试验2：新生儿眼晶状体后纤维增生，脱离富氧环境新生儿眼晶状体后纤维增生，脱离富氧环境 后，后，75%治愈治愈 问题问题: :临床试验是否应该设立安慰剂对照？临床试验是否应该设立安慰剂对照？ 据国内学者报道：安慰剂治疗慢性头痛有效率为据国内学者报道：安慰剂治疗慢性头痛有效率为60% , 60% , 心绞心绞痛发作减少率为痛发作减少率为80% , 80% , 甚至术后剧痛也有甚至术后剧痛也有20% 20% 的止痛率。国外的止痛率。国外也有类似报道：美国也有类似报道：美国69

9、006900名患有哮喘、十二指肠溃疡、疱疹的名患有哮喘、十二指肠溃疡、疱疹的病人中，在使用了并无实际效果的治疗手段的条件下，有病人中，在使用了并无实际效果的治疗手段的条件下，有70%70%取得了极好或良好的进步；澳大利亚一项研究显示：在经过了取得了极好或良好的进步；澳大利亚一项研究显示：在经过了假的激光治疗后，约有假的激光治疗后，约有72%72%的类风湿关节炎患者的指关节疼痛的类风湿关节炎患者的指关节疼痛有所减轻。有所减轻。(Heeg et al., 1997)。此外有国外学者通过一系列研此外有国外学者通过一系列研究报道：安慰剂还能够产生显著的抗焦虑作用，因此对于治疗究报道：安慰剂还能够产生显

10、著的抗焦虑作用，因此对于治疗抑郁或精神分裂患者都有良好的效果（抑郁或精神分裂患者都有良好的效果（Ader, 1997 and in Sher, 1997)。 主要变量主要变量(endpoint)：提供与临床最有关且可提供与临床最有关且可信的证据变量，一般只选信的证据变量，一般只选12 2个个主要变量。主要变量。次要变量次要变量：与主要目的相关的有限几个支持：与主要目的相关的有限几个支持性指标，或与次要目的相关的疗效指标。性指标，或与次要目的相关的疗效指标。辅助变量辅助变量：其他各种指标，如基础检查、体：其他各种指标，如基础检查、体征、安全性检查等。征、安全性检查等。问题问题1：为什么要事先规定

11、主要变量？：为什么要事先规定主要变量？ 避免试验结果的任意性，增强结论的可靠性！避免试验结果的任意性，增强结论的可靠性！问题问题2：临床试验如何选择主要变量？：临床试验如何选择主要变量？ 重点考虑指标的灵敏性、特异性、客观性！重点考虑指标的灵敏性、特异性、客观性！ 治疗脂肪肝试验治疗脂肪肝试验:B超、超、CT、肝功、血脂、病理、肝功、血脂、病理、 ？ 治疗肾功不全试验：肌酐、尿素氮、硫酸吲哚酚、治疗肾功不全试验：肌酐、尿素氮、硫酸吲哚酚、 ？ 治疗急性心肌梗死试验治疗急性心肌梗死试验:冠冠动脉开通率、动脉开通率、溶栓后溶栓后3030天死亡率天死亡率 ？ 治疗脑梗死治疗脑梗死 :CT、核磁、核磁

12、、血液流变、血液流变、ESS 、NIHSS量表、量表、 ？ 设计类型：设计类型：主要依据有多少因素、是否重复等。主要依据有多少因素、是否重复等。一般探索性研究通常可以采用更为灵活的设计。一般探索性研究通常可以采用更为灵活的设计。 数据管理数据管理与分析方案：与分析方案： 资料的一般统计学描述：表格、图形、指标资料的一般统计学描述：表格、图形、指标 资料的统计学检验：资料的统计学检验： 调整与非调整调整与非调整 P 值值 资料的进一步分析：资料的进一步分析： 影响因素分析影响因素分析 问题：如何处理脱落数据？问题：如何处理脱落数据？ intention-to-treat, ITT分析：意向性分析

13、（分析：意向性分析（FAS) per protocol set , PP分析：分析： 符合方案数据分析符合方案数据分析(PPS)125130135140145150155前2周0周2周4周6周收缩压(mmHg)复方缬沙坦缬沙坦/kTable Data from The Clinical Trials of Coronary Heart Disease Test Group Standard Group Course of of Disease/Y ear Number Effective Ineffective Number Effective Ineffective 1 46 30 16 18 12 6 1 205 105 100 72 30 42 6 28 10 18 7 2 5 10 33 10 23 9 5 4 Total 312 158 154 106 49 57 Table Two analysis re