Survivin综述

1、SurvivinSurvivin基因是1997年Altieri等(52)利用效应细胞蛋白酶受体-1 (EPR-l) cDNA 筛选克隆出的一种凋亡抑制基因。Survivin基因定位于人 17号染色体顶端(17q25),靠近端粒，包含3个内含子和4个外显子，全长14.7kb, survivin蛋白 由142个氨基酸组成，分子量大小是16.kd,是凋亡抑制蛋白(Inhibitor of Apoptosis Proteins,IAP)家族的最小成员。Survivin 有杆状病毒重复结构 (BaeulovirusIApRepeat,BIR),为 IAP 家族所必须含有的结构，BIR 是 Survivi

2、n 发 挥抗凋亡必需的结构。与其他IAP家族成员不同的是，survivin仅含有一个BIR 结构域和一个C末端的a螺旋结构，且C末端没有环指结构，具结构呈二聚体 化排列，是Survivin基因抗凋亡作用必需的。a螺旋结构是Survivin在细胞周期 中与纺锤体微管结合的位点，主要调节Survivin基因的定位分布，抑制细胞凋亡。 若此处突变则丧失与微管结合的能力而不能发挥抗凋亡的作用。在结构上Survivin是同源二聚体，Survivin蛋白单体结合成对称的二聚体，是Survivin抗凋 亡所必需的。由于 Survivin蛋白单体和对称二聚体的稳定性及抗凋亡功能的不 同,二聚体连接处是干扰Su

3、rvivin蛋白功能的靶位之一。与IAP家族其他成员不 同的是，survivin仅含有一个列BIR结构域，缺乏其他成员所特有的环指结构 15。而且survivin基因缺乏一个 caspase相关招募区，该区对于结合和灭活 caspase (凋亡效应器)起到重要的作用16。Survivin有维持有丝分裂和抑制细 胞凋亡的双重功能17 O52 Ambrosini G, Adida C, Altieri DC. A novel Anti-apoptosis gene, Survivin, expressed in cancer and lymphoma J. Nature Med, 1997, 3(

4、8): 91792115. LaCasse EC, Baird S, Korneluk RG , et al. The inhibitors of apoptosis (IAPs)and their emerging role in cancer. Oncogene. 1998, 17(25): 3247-59.16. Schimmer A. Inhibitor of apoptosis proteins: translating basic knowledge intoclinical practice. Cancer Res. 2004, 64(20): 7183-90.17. Altie

5、ri DC and Marchisio Pcet al. Survivin apoptosis: an interloper between celldeath and cell proliferation in cancer. Lab Invest. 1999, 79(11): 1327-33.Survivin在组织中的表达Survivin除了在胚胎组织显著表达外，在大多数正常组织中 Survivin均不表达， 仅在造血干细胞、胸腺、子宫内膜组织的细胞中可检测到有Survivin的低表达。Survivin在多几乎所有恶性肿瘤组织中均高表达，如乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、结肠癌等60余种肿瘤组织或

6、细胞86。因为survivin在肿瘤细胞的特异性表达，其可作为肿瘤早期诊断的标志物，所以，检测尿液中survivin可作为一种早期非侵入性的膀胱癌的方法之一。有 研究结果表明19,在膀胱癌患者尿液中可检测到survivin的表达，敏感性为100%,特异性为95%,呈阳性表达的患者复发率高。在正常组织中未检测到Survivin的表达说明在正常成人组织中Survivin表达是静 止的。一但细胞发生转化或细胞恶变时Survivin又重新获得表达，应用多种方法证实，Survivin的mRNA和蛋白在近乎所有的恶性肿瘤组织都有高表达，这一现 象显示Survivin在恶性肿瘤组织中处于失控的表达状态。一般

7、认为，细胞核中 的Survivin控制有丝分裂，细胞质或线粒体中Survivin则保护细胞免于凋亡30。在保守的输出蛋白exportin-1细胞核输出信号(NES)控制下，survivin由细胞 核进入细胞浆；如果NES发生突变，survivin蓄积于细胞核内，细胞就不再发生分裂，survivin就丧失了抗肿瘤凋亡的功能28。定位于肿瘤细胞线粒体内膜 的Survivin,遇到凋亡信号的刺激，survivin由线粒体进入细胞浆内以阻止肿瘤 细胞凋亡的发生25。由于在肿瘤组织中survivin过量表达的高度特异性，以及它为恶性肿瘤细 胞生存所必需的，因而它很可能是将抗细胞凋亡和细胞恶变直接联系起来

8、的桥 梁，因此survivin被认为是抗肿瘤治疗的一个重要靶点。30 Li F, Yang J, Ramnath N, et al. Nuclear or cytoplasmic expression of Survivin: whatis the significance? J.Int J Cancer 2005;114:509-12.86. Altieri DC. Validating survivin as a cancer therapeutic target. Nat Rev Cancer. 2003,3(1): 46-54.19Smith SD, Wheeler MA, Plesc

9、ia J, et al. Urine detection of Survivin and diagnosis of bladder cancerJ. JAMA, 2001;17; 285(3):324-8.28. Knauer SK, Kramer OH, Knosel T, et al.Nuclear export is essential for the tumor-promoting activity of survivin. FASEB J. 2007, 21(1): 207-16.25. Dohi T, Beltrami E, Wall NR, Plescia J and Altie

10、ri DC: Mitochondrial surviving inhibits apoptosis and promotes tumorigenesis. J Clin Invest. 2004, 114(8): 1117-27.Survivin主要功能是抑制细胞凋亡和调控有丝分裂。当 survivin位于线粒体内时 起到保护细胞抑制凋亡的作用，当 survivin位于胞浆内时影响间期微管的稳定， 在细胞周期中起着重要的调节作用。Survivin的二聚体结构及其带负电荷的伸展 表面决定了 survivin对细胞凋亡和有丝分裂周期具有双重调控功能61。l.survivin抑制细胞凋亡细胞增殖与凋

11、亡之间的动态平衡对于维持真核细胞生物的发育及稳态是至 关重要的。Survivin是IAP家族中目前发现最强的凋亡抑制因子。在有效沉默 survivin后，通过对肿瘤细胞凋亡变化的研究，结果显示肿瘤细胞的凋亡率明显 提高16。在哺乳动物细胞内上调survivin的表达可以抑制细胞的死亡；抑制肿 瘤细胞中Survivin的表达，可以导致肿瘤细胞的死亡。Survivin可调控凋亡的通路十分复杂，可能主要通过几种通路抗凋亡。 caspase级联式激活并溶解蛋白质是凋亡发生的核心机制。Survivin通过P21抑制caspase能抑制细胞色素 c从线粒体中释放，抑制caspase活性而抗凋亡(113)。

12、Survivin通过与辅助性线粒体源性 caspase激活因子(SMAC )结合，并 对抗SMAC的作用，而抑制caspase活性，并且保护其他IAP家族成员免受 SMAC抑制而维持其抗凋亡功能，从而增强IAP家族成员的抗凋亡功能。survivin通过抑制caspase-7和caspase-3的活性，阻断细胞凋亡过程。Survivin 通过与纺锤体纤维特异结合，间接抑制纺锤体被Caspase水解，从而保护有丝分裂 细胞器完整性，抑制细胞凋亡。2. survivin参与细胞周期调控Survivin不仅具有抑制细胞凋亡的作用，还能调控细胞周期。细胞周期运动的过程其实就是细胞增殖的过程。Surviv

13、in主要在G2/m期集中表达46,具有细胞周 期依赖性，是细胞周期 G2/M期的调节基因。Survivin的过表达促进肿瘤细胞 通过G2/M期的检查点(checkpoint),促进有丝分裂61,从而促使肿瘤的发生。 Survivin高表达还可引起有丝分裂异常，Survivin异常表达可导致细胞内出现多 个中心体、胞质分裂障碍、并发生多极有丝分裂纺锤体和多核巨细胞的产生等 异常表型117 118,这些改变在肿瘤细胞中是很常见的，导致染色体的不稳定性， 从而使癌基因过度表达或使已经肿瘤抑制基因表达。3. survivin促进血管生成血管内皮细胞增殖与凋亡的动态平衡决定了血管形成过程。体内肉芽组织中

14、新 生毛细血管survivin的表达量很高，而在正常皮肤非增殖性毛细血管内皮的细胞 中survivin表达量极低。有研究表明，survivin可能是血管形成过程中生长因子 诱导的保护性基因，维持血管内皮细胞的正常增殖，调节病理性或生理性的血 管形成。研究发现127,使用RNA干扰和反义Survivin寡核甘酸均可促进恶性 肿瘤组织血管内皮细胞的凋亡，抑制肿瘤血管内皮细胞的迁移，减少肿瘤组织 内毛细血管形成。Survivin的表达与依赖新生血管形成的细胞生长、浸润及转移 有着密切的关系69, 70, 71。61 Ingo T,Karin S,Bernd D,et al.Survivin is n

15、egatively regulated by early growth response(Egr)-1 transcripion factor in acute myeloid leukemiaJ.Blood (ASH Annual Meeting Abstracts),2006,108:1943.113 MESRI M, WALL NR, LI J, et al. Cancer gene therapy using a survivin mutant adenovirus J. J Clin Invest, 2001, 108 (7):981-990.16Zhenxian D, Haiyan

16、 Z, Daxin G et al. AntiSurvivin oligonucleotides inhibit growth and induce apoptosis in human medullary thyroid carcinoma cellsJ. Experimental and molecular medicine, 2006, 38(3): 230-240.46. Reed JC, Bischoff FR. BIRinging chromosomes through cell division and survivinthe experience. Cell. 2000, 10

17、2(5): 545-8.67 Li F,Ambrosini G,Chu EY,et al.Control of apoptosis and mitotic spindle checkpoint by survivinJ.Nature,1998,396:580-584.68 Uren AG,Wong L,Pakuach M,et al.Survivin and the inner centromere protein INCENP show similar cell-cycle localization and gene knockout phenotypeJ.Curr Biol,2000,10

18、:1319-1328.61 Rosa J, Canovas P, Islam A, et al. Survivin Modulates Microtubule Dynamics and Nucleation throughout the Cell CycleJ. Mol Biol cell, 2006, 17 (3):14831493.69 O Connor DS,Schechner JS,Adida C,et al.Control of apoptosis during angiogenesis by survivin expression in endothelial cellsJ.Am

19、J pathol, 2000,156:393-398.57. Mehrotra S, Languino LR, Raskett CM, et al. IAP regulation of metastasis.Cancer Cell. 2010, 17(1):53-64.58. McKenzie JA, Liu T, Goodson AG,et al. Survivin enhances motility ofmelanoma cells by supporting Akt activation and-re5giunltaetgiorltaetgiorinn. uCpancerRes. 201

20、0, 70(20): 7927-37.apoptosis117 KALLIO MJ, NIEMINEN M, ERIKSSON JE. Human inhibitor of protein survivin participates in regulation of chromosome segregation and mitotic exit J. FASEB J, 2001, 15(14):2721-2723.118 LI F, ACKERMANN EJ, BENNETT CF, et al. Pleiotropic cell-division defects and apoptosis

21、induced by interference with survivin function J. Nat cell Biol, 1999, 1(8):461-466.127 COMA S, NOE V, LAVARINO C, et al. Use of siRNAs and antisense oligonucleotides against survivin RNA to inhibit steps leading to tumor angiogenesis J. Oligonucleotides, 2004, 14(2):100-113.Surviving与膀胱肿瘤Survivin相关

22、的肿瘤基因治疗由于在肿瘤中Survivin高表达，因而抑制Survivin可以诱导肿瘤细胞的自身凋 亡，可以增强化疗或放疗对肿瘤细胞凋亡的诱导，增加肿瘤细胞对化疗或放疗 的敏感性，这是其它抑制肿瘤凋亡的基因不具备的特点。survivin在正常组织中的不表达和低表达，而在多数肿瘤细胞上的高表达，因此抑制survivin的表达对 正常组织不产生副作用。而且 survivin是肿瘤细胞生存和增殖中扮演重要角色， 通过参与多种信号途径促进肿瘤的形成，抑制survivin的治疗方法能够抑制肿瘤 的生长和转移。因此survivin已经成为抗肿瘤治疗的理想靶点32。关于肿瘤治疗方法种反义寡核甘酸作用于sur

23、vivin的mRNA ,阻断其翻译，导致转录产物降解， 抑制其在肿瘤细胞上的表达60。靶向survivin的核酶载体转染肿瘤细胞能使细 胞survivin表达下降，抑制肿瘤增殖，并增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性79。 采用Survivin的显性负突变转染到肿瘤细胞中，诱导细胞的凋亡38。RNAi靶向干扰survivin基因，使其沉默，具有高度的稳定性、特异性和穿透性、 细胞毒性低、作用强大持久83。将Survivin做为肿瘤相关抗原，诱导将 树突状细胞致敏进行免疫治疗86。32NamNH,ParangK.Current targets for antieancer drugd iseovery.Curr Drug Targets 2003;4:159 179.60. Pennati M, Folini M, and Zaffaroni N. Targeting survivin in cancer therapy:fuelled promises and open questions. Carcinogenesis. 2007, 28(6): 1133-39.59. Ryan BM, O ' Donovan N and Duffy MJ. Survivin: a new target f