他汀药物应用中肝功能受损的处理策略-严晓伟

1、提纲提纲美国国家脂质协会美国国家脂质协会(NLA) (NLA) 他汀安全性工他汀安全性工作组报告肝脏安全性作组报告肝脏安全性临床实践中如何正确处理他汀的肝脏安临床实践中如何正确处理他汀的肝脏安全性问题全性问题他汀是挽救生命的药物他汀是挽救生命的药物 但是，患者必须坚持长期治疗才能获得这但是，患者必须坚持长期治疗才能获得这种益处种益处对危险的担忧会影响患者长期坚持服药对危险的担忧会影响患者长期坚持服药一些因素如对药物的熟悉和控制有利于危险管一些因素如对药物的熟悉和控制有利于危险管理，相反，缺乏这些，再加上恐惧理，相反，缺乏这些，再加上恐惧/ /厌恶，会厌恶，会产生很强的负面影响产生很强的负面影响

2、服用他汀患者在肝脏方面的问题服用他汀患者在肝脏方面的问题l他汀治疗增加肝功能检测（他汀治疗增加肝功能检测（LFTLFT）次数吗？）次数吗？l他汀相关的他汀相关的LFTLFT次数升高预示肝功能异常或损伤吗次数升高预示肝功能异常或损伤吗? ?l他汀引起肝功能衰竭，需要做肝脏移植或者会导致他汀引起肝功能衰竭，需要做肝脏移植或者会导致死亡吗？死亡吗？l在接受长期他汀治疗的患者，应当进行常规在接受长期他汀治疗的患者，应当进行常规LFTLFT监测监测吗？吗？l如果患者发生如果患者发生LFT3 LFT3 倍正常上限的情况，该怎么处倍正常上限的情况，该怎么处理？理？ALT 3 x ULN的患者数的患者数/10

3、0,000 /100,000 病人年病人年(21项大型他汀研究，项大型他汀研究， 共共180,000名患者，平均进行名患者，平均进行3年年)治疗组治疗组安慰剂组安慰剂组净风险净风险单次测量单次测量300300200200100 100 例例连续两次测量连续两次测量 110110404070 70 例例首先假定他汀能够引起肝功能衰竭首先假定他汀能够引起肝功能衰竭, , 为了从为了从110110位位ALTALT持续升高的患者中找出持续升高的患者中找出统计学上的统计学上的0.10.1位可能发展成肝功能衰竭的患者，每位可能发展成肝功能衰竭的患者，每100,000100,000个患者中将有个患者中将有1

4、 1人人需要每年监测需要每年监测ALTALT，平均监测，平均监测3 3年。年。Law M, Rudnicka AR. Am J Cardiol. 2006;97:52C-60C急性肝衰竭和他汀应用之间的关系急性肝衰竭和他汀应用之间的关系lFDAFDA报告了报告了1313个与洛伐他汀相关的急性肝衰竭个与洛伐他汀相关的急性肝衰竭(ALF)(ALF)案案例例 ，默克公司报告了默克公司报告了 9 9个个 与洛伐他汀相关的急性肝与洛伐他汀相关的急性肝衰竭案例，衰竭案例， 报告率为报告率为1/1141/114万病人年万病人年l该比率约等于美国先天性该比率约等于美国先天性ALFALF的发病率的发病率l截止截

5、止19991999底，底， FDAFDA报告了报告了3030例例ALFALF，等于等于1/1/百万病人年百万病人年的发病率的发病率l在未服用他汀的普通人群中，在未服用他汀的普通人群中，ALFALF的危险为的危险为1-2/1-2/百万人百万人l在在1999-20021999-2002年中接受过肝移植的年中接受过肝移植的5174151741名患者中，名患者中，1 1 名正在服用他汀治疗名正在服用他汀治疗3 31Tolman KG. Am J Cardiol. 2002;89:1374-13802Law M, Rudnicka AR. Am J Cardiol. 2006;97:52C-60C3Ru

6、sso MW et al. Liver Transpl. 2004;10:1018-1023NLANLA肝脏专家组的结论肝脏专家组的结论在无症状患者中，无需常规肝脏生化检查，因为在无症状患者中，无需常规肝脏生化检查，因为: :l他汀治疗导致的不可逆肝脏损害极其罕见他汀治疗导致的不可逆肝脏损害极其罕见l常规检查也不大可能能检查出这些非常罕见的、可常规检查也不大可能能检查出这些非常罕见的、可能发生显著肝损伤的患者能发生显著肝损伤的患者l常规检查能够检查出转氨酶水平的升高，据此，医常规检查能够检查出转氨酶水平的升高，据此，医师可以换用另一种他汀治疗或停止他汀治疗师可以换用另一种他汀治疗或停止他汀治疗

7、Cohen DE et al. Am J Cardiol. 2006;97:77C-81C已有肝脏疾病患者，他汀应限制使用吗已有肝脏疾病患者，他汀应限制使用吗? ?分组分组6 6个月后转氨酶升高的患者比率个月后转氨酶升高的患者比率组组 #1#1基线基线LFTsLFTs升高，处方他汀升高，处方他汀(n=342)(n=342)4.7%4.7%组组#2#2基线基线LFTsLFTs正常，处方他汀正常，处方他汀(n=1437)(n=1437)1.9%1.9%组组 #3#3基线基线LFTsLFTs升高，不处方他汀升高，不处方他汀(n=2245)(n=2245)6.4%6.4%Chalasani N et

8、al. Gastroenterology. 2004;126:1287-1292NLANLA肝脏安全性专家组的建议肝脏安全性专家组的建议l无需监测肝功能，但需监测肝中毒的各种症状，如黄疸、无需监测肝功能，但需监测肝中毒的各种症状，如黄疸、不适、疲乏、无力等不适、疲乏、无力等l考虑应用游离胆红素检测肝功能异常考虑应用游离胆红素检测肝功能异常 ( (而不是而不是 ALT/AST)ALT/AST)l如果发现肝脏损伤的客观证据，停止他汀的使用如果发现肝脏损伤的客观证据，停止他汀的使用l如果在他汀治疗期间，如果在他汀治疗期间，ALTALT或或ASTAST在在1 13 3倍正常上限之间，倍正常上限之间，不

9、必停用他汀；不必停用他汀；ALTALT或或ASTAST超过正常上限超过正常上限3 3倍，随访病人并倍，随访病人并重复测试，不必停用他汀重复测试，不必停用他汀l慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者和慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者和代偿期肝硬化患者可以安全地接受他汀治疗代偿期肝硬化患者可以安全地接受他汀治疗McKenney JM et al. Am J Cardiol. 2006;97:89C-94C结论结论 他汀象阿司匹林一样安全，其降低心血管疾病危险的作用他汀象阿司匹林一样安全，其降低心血管疾病危险的作用即使不比阿司匹林好，也是和它一样的即使不比阿司匹林好，也是和

10、它一样的 每百万个胆固醇升高的每百万个胆固醇升高的“危险危险”患者使用他汀治疗：患者使用他汀治疗： 每年约避免每年约避免 10,000 10,000 例例 心脏病发作或脑卒中心脏病发作或脑卒中 1-2 1-2 个患者可能发生严重不良反应个患者可能发生严重不良反应 问题并不是太多的患者使用他汀有不良反应问题并不是太多的患者使用他汀有不良反应问题是太问题是太多的人可能对他汀的不良反应无谓的恐惧而拒绝使用他汀多的人可能对他汀的不良反应无谓的恐惧而拒绝使用他汀提纲提纲美国国家脂质协会美国国家脂质协会(NLA) (NLA) 他汀安全性工他汀安全性工作组报告肝脏安全性作组报告肝脏安全性临床实践中如何正确处

11、理他汀的肝脏安临床实践中如何正确处理他汀的肝脏安全性问题全性问题他汀治疗期间出现肝酶异常他汀治疗期间出现肝酶异常l 他汀药物相关肝脏损害？他汀药物相关肝脏损害？l 肥胖症、糖尿病、酒精滥用、脂肪肝等？肥胖症、糖尿病、酒精滥用、脂肪肝等？l 肝、胆、胰疾病等？肝、胆、胰疾病等？l 其他可能引起肝功能损害的药物？其他可能引起肝功能损害的药物？l 非肝源性转氨酶升高？非肝源性转氨酶升高？ 心肌损害、肺栓塞；溶血、再障；肌肉疾病（心肌损害、肺栓塞；溶血、再障；肌肉疾病（ 皮肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良等）；进行性肌营养不良等）； 甲状腺疾病；剧烈运动；巨甲状腺疾病；剧烈运动；巨-AST-AST血症血

12、症（特点：（特点：ASTAST升高为主，升高为主，AST/ALT1AST/ALT1，一般，一般5xULN3xULN（%）00.51.01.52.02.53.0304050607020LDL-C降低幅度，降低幅度，(%)Atorvastatin(10-80mg/日日)Simvastatin(40-80mg/日日)Lovastatin(20-80mg/日日)* *持续：连续持续：连续2 2次次发生率发生率 10% , 18 10% , 18例例 10%, 4 3xULN 3xULN，减量或换药，减量或换药l其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀

13、l联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷肝酶异常患者能否使用他汀？肝酶异常患者能否使用他汀？他汀在他汀在NAFLDNAFLD治疗中的应用治疗中的应用0510152025Percent of PopulationPrevalence of Chronic Liver Disorders in the United States1. Hilden M et al. Scand J Gastroenterol. 1977;12:593-597.2. Ground KEU. Aviat Spac Environ Med. 1982;53;14-18.3

14、. Alter MF et al. N Engl J Med. 1999;341:556-562.4. Venkataramani A et al. In: Maddrey WC, Feldman M, eds. Atlas of the Liver. Philadelphia: Current Medicine;1999:9.0.5. Adapted from /new/press/01/09 -25.htm. Accessed 11/01/02.6. McQuillan GM et al. Am J Public Health 1999;89:14-18.Nona

15、lcoholic Fatty Liver DisorderNonalcoholic steatohepatitisChronic Hepatitis CAlcoholic Liver DiseaseHemochromatosisChronic Hepatitis B123456NAFLD-当代医学领域的新挑战患病率高，新发病例不断增加且呈低龄化趋势，已成为慢患病率高，新发病例不断增加且呈低龄化趋势，已成为慢性肝病和肝酶异常的首要病因。性肝病和肝酶异常的首要病因。单纯性脂肪肝可促进慢性肝炎进展；导致移植肝无功能；单纯性脂肪肝可促进慢性肝炎进展；导致移植肝无功能；影响胆汁生成和胆囊动力。影响胆汁生

16、成和胆囊动力。脂肪性肝炎可致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝复发。脂肪性肝炎可致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝复发。 NAFLD NAFLD 10-20%？NASH NASH 15-25%肝硬化肝硬化30-40% 肝病残疾和死亡。肝病残疾和死亡。脂肪肝可通过成脂性改变、加剧脂肪肝可通过成脂性改变、加剧IRIR，促进糖尿病和动脉粥，促进糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展。样硬化的发生和发展。NAFLDNAFLD可使可使5050岁以下患者寿命缩短岁以下患者寿命缩短4 4岁，岁，5050岁以上者缩短岁以上者缩短1010岁，死因主要为心脑血管事件而非肝硬化。岁，死因主要为心脑血管事件而非肝硬化。NAFLDNAFL

17、D的治疗目标的治疗目标 -中国脂肪肝诊疗指南中国脂肪肝诊疗指南20062006鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此， 首要目标：控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件； 次要目标：逆转肝细胞脂肪变，减少症状性胆石症的发生； 附加要求：防治NASH，阻止肝病进展，减少肝硬化的发生。亚太地区亚太地区NAFLDNAFLD处理原则处理原则20072007年年寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制2 2型糖尿病型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊

18、乱。NAFLDNAFLD患者使用他汀类药物是安全的，患者使用他汀类药物是安全的， 根据需要可正常用根据需要可正常用于代谢综合征患者的防治，通常无需加强肝酶监测。于代谢综合征患者的防治，通常无需加强肝酶监测。Chalasani et al., Hepatology 2005APP-NAFLD，JGH，2007中国中国NAFLDNAFLD诊疗指南：调脂药物诊疗指南：调脂药物参照参照IDF2005IDF2005推荐代谢综合症的治疗目标推荐代谢综合症的治疗目标 用药目的用药目的 ：防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？：防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？ 在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动

19、在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动3 36 6月后月后 TCTC6.46mmol/L6.46mmol/L LDL-CLDL-C4.16mmol/L4.16mmol/L HDL-CHDL-C0.90mmol/L0.90mmol/L TG TG 2.26mmol/L 2.26mmol/L 药物选择药物选择 他汀类（他汀类（II-2)II-2)：高：高LDL-CLDL-C、低、低HDL-CHDL-C，如立普妥，如立普妥 贝特类（贝特类（II-2II-2）：）：TGTG增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐 普罗布考（普罗布考（II-1II-1）：降脂兼胰岛素增敏及抗

20、氧化特性）：降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性他汀治疗他汀治疗NAFLDNAFLD临床试验临床试验作者作者/ /年份年份药物药物例数例数研究类型研究类型疗程疗程剂量剂量改善结改善结果果HorlanderHorlander20012001立普妥立普妥7 7 开放开放1212月月10-30mg/d10-30mg/d组织学组织学RallidisRallidis20042004普伐他汀普伐他汀5 5开放开放6 6月月20mg/d20mg/d肝酶和组肝酶和组织学织学EkstedtEkstedt20062006他汀类他汀类15/5315/53开放对照开放对照6.56.5年年组织学组织学NAFLDNAFLD的疗效

21、评估的疗效评估 症状积分：原发疾病和肝病相关症状积分症状积分：原发疾病和肝病相关症状积分 人体学指标：人体学指标：BMIBMI、腰围、血压、腰围、血压、肝脾大小、肝脾大小 临床事件：肝病和临床事件：肝病和代谢紊乱相关事件代谢紊乱相关事件，特别是血管事件，特别是血管事件 实验室指标：肝功能、实验室指标：肝功能、血脂、血糖血脂、血糖/IR/IR，必要时查氧应激，必要时查氧应激/ /脂质过氧化、炎症、脂质过氧化、炎症、纤维化血清学标记物纤维化血清学标记物 影像学：体脂和肝脏脂肪多少及分布，有无肝硬化、肝占位、胆道病变征象，影像学：体脂和肝脏脂肪多少及分布，有无肝硬化、肝占位、胆道病变征象，有无动脉硬化有无动脉硬化 肝活检：肝组织学损伤的真实变化肝活检：肝组织学损伤的真实变化 不良反应：不良反应：药物副反应、药源性疾病药物副反应、药源性疾病他汀治疗过程中的监测他汀治疗过程中的监测-国外国外n 肝脏安全性检查：肝脏安全性检查：基线检查