药理抗恶性肿瘤药PPT学习教案

1、会计学12v肿瘤是人体器官组织的细胞在外来和内在有肿瘤是人体器官组织的细胞在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物度增殖为主要特点的新生物 (neoplasm) v这种新生物与受累器官的生理需要无关，不这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，能，低分化，高增长。低分化，高增长。关于肿瘤第1页/共39页3第2页/共39页4v肿瘤是肿瘤是常见病、多发病常见病、多发病,可以发生于几乎全身可以发生于几乎全身所有的组织器官所有的组织器官,对机体危害极大。

2、对机体危害极大。v我国人口主要死亡原因：我国人口主要死亡原因： 恶性肿瘤：将是新世纪人类的第一杀手恶性肿瘤：将是新世纪人类的第一杀手 发病顺位依次为肺癌发病顺位依次为肺癌 乳腺癌乳腺癌 结直肠癌结直肠癌 胃癌胃癌 我国最常见的恶性肿瘤以消化道肿瘤为主我国最常见的恶性肿瘤以消化道肿瘤为主v治疗方法：外科手术、放射治疗和治疗方法：外科手术、放射治疗和化学治疗化学治疗（chemotherapy,化疗）化疗）肿瘤流行病学第3页/共39页5第4页/共39页6肿瘤的化学治疗肿瘤的化学治疗第5页/共39页71.毒性反应：毒性反应：现今临床使用的细胞毒类抗肿现今临床使用的细胞毒类抗肿瘤药物对肿瘤细胞的选择性不

3、强，在杀伤瘤药物对肿瘤细胞的选择性不强，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也有肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也有不同程度的损伤。不同程度的损伤。毒性反应是化疗时药物毒性反应是化疗时药物用量受限的关键因素。用量受限的关键因素。2. 耐药性：耐药性：化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感的现象。肿瘤药物产生不敏感的现象。肿瘤化疗失肿瘤化疗失败的重要原因。败的重要原因。第6页/共39页8第7页/共39页91.烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等 2.抗代谢物：叶酸、嘧啶等3.抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等 4.抗肿瘤植物药：喜树碱类、紫杉醇类等 5.激素：肾上腺皮

4、质激素、雌激素等 6.杂类：铂类配合物和酶等 第8页/共39页10第9页/共39页11（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。第10页/共39页12细胞增殖周期概念：细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止。增殖周期中的细胞分期：根据增殖周期细胞群发生的一系列生物化学和生物学的变化，将此期细胞分成为四期: DNA合成前期：G1期，DNA合成准备时期. DNA合成期：，DNA复制的时期 DNA合成后期：，有丝分裂作准备 有丝分裂期：M期，细胞一分为二第11页/共39页13细胞周

5、期与肿瘤的关系第12页/共39页141.增殖细胞群： 不断按指数分裂 生长比率（growth fraction，GF）= 增殖cell群/全部肿瘤cell增长迅速的肿瘤，其GF较大，对药物敏感增长缓慢的肿瘤，其GF较少，对药物不敏感根据细胞生长繁殖的特点，肿瘤细胞可分为二类细胞群：第13页/共39页15G0期细胞：指暂不增殖的后备细胞，它是肿瘤复发的根源，对药物不敏感。2. 非增殖细胞群：已分化的细胞死亡细胞静止期细胞 （G0）第14页/共39页16R 周期特异性药物（CCSA）能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物，这期细胞的量效曲线呈渐进线型。R 周期非特异性药物（CCNSA）对增

6、殖周期各期,甚至对G0期都有作用，这类药物多能与细胞现成的DNA结合，阻碍其功能，其量效曲线呈指数性。第15页/共39页17（二）根据抗肿瘤作用的生化机制第16页/共39页181. 天然耐药（natural resistance）：G02. 获得性耐药（acquired resistance)多药耐药（multidrug resistance）：肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他药物产生交叉耐药性（天然来源的抗肿瘤药物）。遗传学基础：肿瘤细胞有固定的突变率，每次突变都可导致耐药性瘤珠的出现耐药生化机制： 肿瘤细胞内活性物质减少 受体或靶酶改变 利用替代代

7、谢途径 肿瘤细胞DNA修复增加第17页/共39页19第18页/共39页20一、影响核酸生物合成的药物一、影响核酸生物合成的药物抗代谢药，主要作用于S期细胞，属细胞周期特异性药物。1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）二氢叶酸还原酶抑制剂 作用原理：与二氢叶酸还原酶结合，使 5，10-甲撑四氢叶酸不足，dTMP合成受阻 不良反应: 1.骨髓抑制 2.口腔及肠道粘膜损害第19页/共39页21第20页/共39页22制药第21页/共39页23第22页/共39页24第23页/共39页25第24页/共39页26（二）破坏DNA的铂类配合物顺铂与卡铂作用原理：与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶

8、形成交叉联结不良反应：有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，还能致听力减退及神经症状第25页/共39页27博来霉素（bleomycin,BLM）作用特点l 在A-T配对处与DNA结合，引起DNA断裂l 作用于G2及M期l 肺及鳞癌分布较多l 鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等）不良反应1.肺纤维化，与剂量有关2.过敏性休克样反应（三）破坏DNA的抗生素类第26页/共39页28喜树碱类干扰DNA拓扑异构酶I作用与S期，延缓G2向M期的转变（四）DNA拓扑异构酶抑制剂第27页/共39页29喜喜 树树第28页/共39页30放线菌素D（dactinomycin,DACT更生霉素)嵌入DNA链中相邻的G-C碱基

9、对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶功能，阻止mRNA合成柔红霉素（daunorubicin，DNR） 阿霉素（doxorubicin，adriamycin，ADM）普卡霉素（plicamycin；光辉霉素，mithramycin） 三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物 第29页/共39页311.长春碱类: 长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺锤丝形成作用于M期急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌 四、干扰蛋白质合成与功能的药物第30页/共39页32第31页/共39页33被剥皮的红豆杉在流泪 第32页/共3

10、9页34肾上腺皮质激素抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好常用有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等 雌激素抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素前列腺瘤治疗五、激素类五、激素类第33页/共39页35第34页/共39页36（一）从细胞增殖动力学考虑1. 招募（recruitment）作用 ：设计细胞周期特异性和细胞周期非特异性药物的序贯应用方法，驱动更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。2. 同步化（synchronization）作用：先用细胞周期特异性药物，将肿瘤细胞阻滞于某时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时期，再用作用于后一时相的药物。一、 联合应用抗恶性肿瘤药的原则第35页