药物制剂质量研究PPT学习教案

1、会计学1安全有效质量可控第1页/共85页、方法学验证方法学验证产品考察产品考察确定质量限度确定质量限度检测方法选择检测方法选择质量目标质量目标是是/ /否否订入标准订入标准QbD终产品工艺研究工艺研究放行标准放行标准关键中间体质控关键中间体质控药物质量研究第2页/共85页研究对象是什么？研究对象是什么？研究目的是什么？研究目的是什么？如何达到目的？如何达到目的？达到何种程度？达到何种程度？安全有效质量可控什么样的药物是安全的？什么样的药物是安全的？如何证明药物是安全的？如何证明药物是安全的？什么样的药物是有效的？什么样的药物是有效的？如何保证药物的有效性？如何保证药物的有效性？好药好药第3页/

2、共85页【鉴别鉴别】【检查检查】【含量测定（效价）含量测定（效价）】【性状性状】 外观外观色、臭、溶解度色、臭、溶解度化学化学色谱色谱光谱光谱杂质的定量或限度检查（有关物质、杂质的定量或限度检查（有关物质、 无机元素、残留溶剂）无机元素、残留溶剂）制剂中其他成分（降解产物、防腐剂）制剂中其他成分（降解产物、防腐剂）溶出度、释放度等功能检查的检测方法溶出度、释放度等功能检查的检测方法有效成分的含量测定有效成分的含量测定 目视目视资料留存资料留存是否专属是否专属是否存在干扰是否存在干扰内毒素、无菌、微生物限度内毒素、无菌、微生物限度其他方法（起码证实方法的专属性）其他方法（起码证实方法的专属性）方

3、法准确性方法准确性精密性精密性第4页/共85页【鉴别鉴别】【检查检查】【含量测定（效价）含量测定（效价）】【性状性状】 UV、旋光、密度、熔点化学、UV、IR、NMR、旋光HPLC、GC、容量法、酶法、生物测定法化学、比色、pH、HPLC、GC、TLC、IC、CE、溶出（释放）度、原子吸收、水分第5页/共85页第6页/共85页仪器有确定的技术指标，经过检测证实其适用于需要验证的方法证明方法能够实现预期目的，证明方法能够实现预期目的，按预期要求运行按预期要求运行证实系统运行能够达到预期目标，证实系统运行能够达到预期目标，得到准确实验结果得到准确实验结果证明样品分析结果的准确性证明样品分析结果的准

4、确性系统适用性系统适用性试验试验质量控制质量控制检查检查分析仪器分析仪器确认确认分析方法分析方法验证验证影响数据质量的因素第7页/共85页适用性适用性先进性经济性经济性通用性通用性方法与技术方法与技术的的“更新换代更新换代”方法能够满足实验室方法能够满足实验室间方法传递的要求间方法传递的要求方法能够充分反映质控目标方法能够充分反映质控目标方法准确、灵敏、简便、易行方法准确、灵敏、简便、易行第8页/共85页第9页/共85页第10页/共85页化学对照品生物标准品生物参考品对照药材/对照提取物体外诊断试剂标准品药用辅料对照品药包材对照物质第11页/共85页供供鉴鉴别别用用供供检检查查用用供供含含量量

5、测测定定用用供系统供系统适用性适用性用用第12页/共85页均匀均匀量值准确量值准确稳定稳定第13页/共85页药典药典管理机构管理机构品种品种中国药典中国食品药品检定研究院（NIFDC）2780国际药典（Ph. Int）WHO委托欧洲药事管理局（EDQM、NIBSC）542美国药典（USP）美国药典会（USP）3048欧洲药典（Ph. Eur）欧洲药事管理局（EDQM）2548英国药典（BP）英国药典会（BPCL）英国政府化学分析实验室（LGC）3109日本药典（JP）日本公定书协会（PMRJ）246第14页/共85页第15页/共85页第16页/共85页制定标化方案标化实验分装标化报告发放/储存

6、/稳定性第17页/共85页第18页/共85页第19页/共85页第20页/共85页第21页/共85页第22页/共85页n含量测定：对照品和原料各平行2份，每份不低于20mg 第23页/共85页第24页/共85页第25页/共85页第26页/共85页第27页/共85页标化报告第28页/共85页3. 检查检查纯度纯度 TLC、HPLC、 GC、DSC干燥失重或者水分干燥失重或者水分残留溶剂残留溶剂炽灼残渣炽灼残渣4. 含量测定含量测定容量法容量法UV法法 HPLC法法第29页/共85页第30页/共85页第31页/共85页第32页/共85页第33页/共85页第34页/共85页第35页/共85页第36页/

7、共85页第37页/共85页第38页/共85页第39页/共85页第40页/共85页项目内容项目内容鉴别鉴别杂质定量测定杂质定量测定杂质限度检查杂质限度检查含量测定及溶出度测定含量测定及溶出度测定准确度+精密度+重复性+中间精密度+专属性检测限定量限线性范围耐用性 已有重现性验证，不需验证中间精密度。 如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。 视具体情况予以验证。第41页/共85页第42页/共85页第43页/共85页第44页/共85页部分数据可以套用！说法不一！斟酌考虑！第45页/共85页第46页/共85页第47页/共85页第48页/共85页第49页/共85页第50页/共85页猪去氧胆酸+胆

8、酸胆酸 RT: 0.00 - 40.0002468101214161820222426283032343638Time (min)05101520253035404550556065707580859095100Relative Abundance15.5715.4615.7314.3415.8914.2016.1513.3116.4417.4918.757.0425.8512.7821.499.838.7224.2826.93 28.9832.465.964.943.222.0036.7238.5935.86NL:1.19E7Base Peak F: ITMS - c ESI Full ms

9、 50.00-1000.00 MS dansuan+zhu2m/z=391.44猪去氧胆酸m/z=407.43胆酸m/z=407.38胆酸异构体？胆酸猪去氧胆酸第51页/共85页第52页/共85页第53页/共85页第54页/共85页准，不精不准，精准，精第55页/共85页第56页/共85页第57页/共85页第58页/共85页10012080线性回收精密度范围第59页/共85页第60页/共85页第61页/共85页恰当的方案恰当的方案适用的方法适用的方法精密的验证精密的验证优质的产品优质的产品第62页/共85页第63页/共85页第64页/共85页峰序号峰序号溶剂峰溶剂峰对照药对照药自制品自制品峰性

10、质峰性质新增杂质总量新增杂质总量10.20.20.2溶剂峰24.2/0.2%新增杂质新增杂质38.2/0.5%8.2/0.3%原有杂质411.8/0.5%苯乙胺518.2/0.5%新增杂质（苯乙醇）杂质总量1.2%1.0%0.7%第65页/共85页系统图实际图第66页/共85页第67页/共85页原方法原方法新方法新方法第68页/共85页第69页/共85页杂质研究首选HPLC-DAD；建议HPLC-DAD-CAD联用！第70页/共85页第71页/共85页第72页/共85页第73页/共85页第74页/共85页杂质杂质对照品法对照品法加校正因子的加校正因子的主成分自身对照法主成分自身对照法不加校正因子的不加校正因子的主成分自身对照法主成分自身对照法峰面积峰面积归一化法归一化法优点定量准确定量准确，无需长期提供对照品可用于未知杂质简便特点需用杂质对照品杂质与主成分的响应值超出0.91.1范围，宜采用杂质对照品法计算含量假定杂质与主成分的响应因子基本相同，响应因子