药物的毒物代谢动力学分析PPT学习教案

1、会计学1毒物吸收、分布、生物转化与排泄的相互关毒物吸收、分布、生物转化与排泄的相互关系系FreeBound组织器官组织器官体循环体循环吸收吸收生物转化生物转化排泄排泄游离型游离型结合型结合型代谢物代谢物第1页/共53页（一）经消化道吸收：（一）经消化道吸收：是药物吸收最重要的部位之是药物吸收最重要的部位之一，主要在小肠内进行。一，主要在小肠内进行。影响消化道对药物吸收速度的因素：影响消化道对药物吸收速度的因素：1. 药物的理化性质药物的理化性质2. 胃肠道存留食物的多少胃肠道存留食物的多少3. 胃肠道局部的胃肠道局部的pH4. 药物在胃肠道各部位的停留时间药物在胃肠道各部位的停留时间5. 胃肠

2、道的吸收面积和吸收能力胃肠道的吸收面积和吸收能力6. 胃肠道的分泌能力胃肠道的分泌能力7. 肠道的微生物菌丛肠道的微生物菌丛一、吸收（一、吸收（absorption ） 第2页/共53页胃胃肠肠道道血血液液（二）（二） 经呼吸道吸收经呼吸道吸收 气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给药、喷雾给药，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用药、喷雾给药，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。鼻鼻咽咽支支气气管管肺泡肺泡药药物物第3页/共53页药物通过皮肤吸收的机制药物通过皮肤吸收的机制1. 单纯扩散单纯扩散2. 毛发区的毛囊吸收毛发区的毛囊吸收3.

3、 汗腺管吸收汗腺管吸收4. 经破损皮肤部位吸收经破损皮肤部位吸收影响药物通过皮肤吸收的因素影响药物通过皮肤吸收的因素1. 药物的性质和浓度药物的性质和浓度2. 皮肤的酸碱度、水分含量、面积皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。和厚度。3. 皮肤的解剖和生理特性皮肤的解剖和生理特性（三）（三） 经皮肤吸收经皮肤吸收第4页/共53页第5页/共53页（四）（四） 注射吸收注射吸收 静脉注射可使药物迅速而准确地进入体循环，没静脉注射可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程。有吸收过程。肌内注射及皮下注射的吸收速度取决于局部循环肌内注射及皮下注射的吸收速度取决于局部循环。动脉注射可将药物输送至该动脉分

4、布部位发挥局动脉注射可将药物输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。部疗效以减少全身反应。第6页/共53页药物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转药物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。运的过程称为分布。 二、分布（二、分布（distribution）（一）分布容积（一）分布容积 (distribution volume)体内药物总量和血浆药物浓体内药物总量和血浆药物浓度之比，度之比，Vd非体内生理空间非体内生理空间，因此也叫表观分布容积，因此也叫表观分布容积 (Apparent volume of distribution) )/()(LmgCmgAVdA：体内药物总量

5、：体内药物总量 C：平衡时血药浓度：平衡时血药浓度第7页/共53页1. 药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合（Protein binding）影响转运、无药理活性影响转运、无药理活性 可逆性可逆性不同药物与血浆蛋白结合率不不同药物与血浆蛋白结合率不同同（二）药物（毒物）在组织中的储存（二）药物（毒物）在组织中的储存第8页/共53页2. 药物在肝脏和肾脏的储存药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶药物、毒物药物、毒物有机酸有机酸肝脏、肾脏中的肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属硫蛋白金属金属离子离子第9页/共53页3. 药物在脂肪组织中的储存药物在脂

6、肪组织中的储存 高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。4. 药物在骨骼组织的储存药物在骨骼组织的储存含有氟、铅等金属的化合物含有氟、铅等金属的化合物第10页/共53页血脑屏障血脑屏障 Blood Brain Barrier胎盘屏障胎盘屏障 Placental barriers第11页/共53页 药物在机体内发生化学结构的改变过程药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径。，是药物在体内消除的重要途径。三、生物转化（三、生物转化（Biotransformation） 1. 药物代谢的部位药物代谢的部位 肝脏：肝脏： 肝外部位：肝外部位：肠、肾、脑肠、

7、肾、脑 等等第12页/共53页2.2.药物在体内转化的两个步骤：药物在体内转化的两个步骤： I I相反应相反应 IIII相反应相反应 药物药物 代谢物代谢物 结合物结合物 （氧化、水解、还原等）（氧化、水解、还原等） （结合）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：药物经生物转化后，其结局如下： （1 1）毒性降低和极性增加）毒性降低和极性增加 （2 2）产生毒性代谢物）产生毒性代谢物第13页/共53页3. 生物转化酶的特点及种类：生物转化酶的特点及种类：第14页/共53页CYP2D6家族家族亚家族亚家族酶酶细胞色素细胞色素 P450药物代谢酶系，药物代谢酶系，CYP450是是相反应中促进药物生

8、物转化的主要酶系统，相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。有许多种同工酶。第15页/共53页Fe3+-O DP-450HOH P-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2- HFe2+-O2 DDDDFe2+ Fe3+ Fe3+ DHHHHO2 e e 2H+ H2O(1)(2)(3)(4) D（结合结合）（活化活化）（加氧加氧）（药物氧化药物氧化）细胞色素细胞色素 P450催化物质循环催化物质循环第16页/共53页药物药物RH在细胞色素在细胞色素 P450药物代谢酶药物代谢酶系的作用下，进行如下反应系的作用下，进行如下反应RH +O2 ROH +H2ONA

9、DPH + H+ NADP+第17页/共53页 四、排泄（四、排泄（excretion）药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程官排出体外的过程排泄途径排泄途径尿液尿液粪便粪便肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁第18页/共53页201.经尿液排泄经尿液排泄 绝大部分药物经肾脏排出体外绝大部分药物经肾脏排出体外 只有非与血浆蛋白结合的药物只有非与血浆蛋白结合的药物可被可被肾小球滤过肾小球滤过肾小管分泌：肾小管分泌：主动分泌，同类药物之间有竞争主动分泌，同类药物之间有竞争性，如丙磺舒和青霉素性，如丙磺舒和青霉素肾小管的重吸收：肾小管的重吸收：脂溶性药物

10、在排泄过程中可被肾脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的、血和尿的pH有关）有关）第19页/共53页尿液尿液pH值对药物排泄的影响值对药物排泄的影响第20页/共53页肠肝循环（肠肝循环（enterohepatic circulation)LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。解后被再吸收的过程。2. 经胃肠道及胆汁排泄经胃肠道及胆汁排泄第21页/共53页233. 经肺排泄经肺排泄 挥发性高的有机溶剂如乙醇等挥发性高的有机溶剂如乙醇等4. 经唾液、汗腺排泄经唾

11、液、汗腺排泄 铅、砷等重金属和某些生物碱等铅、砷等重金属和某些生物碱等5. 经乳汁、头发排泄经乳汁、头发排泄 许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。发中。第22页/共53页第二节第二节 毒物代谢动力学毒物代谢动力学 在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律。时间的动态变化规律。 毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂

12、量和临床毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研究的实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。的安全性评价等方面都有很大的帮助。第23页/共53页(1) 探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系，阐探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系，阐明明 引起试验动物全身中毒的引起试验动物全身中毒的量

13、效关系量效关系和和时效关系时效关系；(2) 了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为预预 测药物毒性靶器官，并解释中毒机制；测药物毒性靶器官，并解释中毒机制；(3) 明确重复用药对动力学特征的影响明确重复用药对动力学特征的影响;(4) 明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；(5) 探索毒性反应种属间差异的关系，明确动物毒性剂量和临探索毒性反应种属间差异的关系，明确动物毒性剂量和临床床 剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。一、药物毒

14、代动力学的研究目的一、药物毒代动力学的研究目的第24页/共53页二、毒代动力学模型二、毒代动力学模型 (Kinetic model)动力学模型动力学模型经典毒代动力学模型经典毒代动力学模型Classical Ttoxicokinetics生理毒代动力学模型生理毒代动力学模型Physiological toxicokinetics第25页/共53页房室模型：根据系统内部药物的体内过程和分房室模型：根据系统内部药物的体内过程和分布速率差异，将机体分为若干房室。布速率差异，将机体分为若干房室。 动力学的房室概念是抽象的数学概念，其划分动力学的房室概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及取

15、决于毒物在体内的转运及/或转化速率。或转化速率。 一房室模型一房室模型 (one compartment model) 二房室模型二房室模型 (two compartment model) （一）经典动力学模型（一）经典动力学模型 Classical toxicokinetics第26页/共53页一房室模型：一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。到平衡。 二房室模型：二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡

16、，而在另一些部位中的转运有一速的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为周边室。归并成为周边室。 三房室模型：三房室模型：转运到周边室的速率过程有较明显快转运到周边室的速率过程有较明显快慢之分。慢之分。 第27页/共53页29一房室模型（一房室模型（First-order compartment model）药药物物吸收吸收消除消除kt0teCC 一室模型计算公式：一室模型计算公式：第28页/共53页30二房室模型二房室模型二室模二室模型型药药物物中央室中央室周边室周边室吸收吸收消除消除第2

17、9页/共53页31 二室模型计算公式：二室模型计算公式：C=Ae t+Be- t C: t 时血浆药物浓度时血浆药物浓度 : 分布速率常数分布速率常数 : 消除速率常数消除速率常数 B 相外延至纵轴的截距相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和实测浓度和 相各相应相各相应 t 时浓度之差形成的直时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底自然对数之底2.718斜率斜率= - /2.303 斜率斜率=- /2.303 A+B 第30页/共53页第31页/共53页hrshrs Plasma Plasma concentrationconcentration 峰浓度（峰浓度（Cm

18、ax） 一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡 达峰时间（达峰时间（TmaxTmax） AUCAUC 曲线下面积曲线下面积 单位：单位：ng h/mL 反映药物体内总反映药物体内总量量Area under curve 第32页/共53页(二二)生理毒代动力学模型生理毒代动力学模型 生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物转运进出房室的室模型的基本差别，在于描述药物转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据

19、定义速率常数，因此这些模型典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。于生理学进行论述。第33页/共53页生理毒代动力学的优点：生理毒代动力学的优点：1. 这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。2. 能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。3. 通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不通过体表面积换算，相同模型能

20、反映药物通过不 同物种的毒代动力学。同物种的毒代动力学。4. 能使复杂的治疗方案容易调节。能使复杂的治疗方案容易调节。生理毒代动力学的缺点：生理毒代动力学的缺点：1. 需要较多的信息需要较多的信息2. 许多数学方程较难掌握许多数学方程较难掌握3. 许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。第34页/共53页 根据毒代动力学研究的需要和受试物的根据毒代动力学研究的需要和受试物的作用特点、研究目的、样本的种类和数量等作用特点、研究目的、样本的种类和数量等多种实验需要选择合适的实验动物。多种实验需要选择合适的实验动物。三、毒代动力学研究实验设计三、毒

21、代动力学研究实验设计1. 动物选择动物选择 第35页/共53页2. 确定剂量水平以达到合适的中毒量确定剂量水平以达到合适的中毒量 毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理性和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助于剂量水平的设置。有助于剂量水平的设置。 (1)低剂量：即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小低剂量：即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于，或刚刚超过推荐病人中毒量在理论上应等同于，或刚刚超过推荐病人(或已知的或已知的)的最的最高用量。高用量。 (2)中等剂

22、量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正常反映较低常反映较低(或较高或较高)中毒剂量的适当倍数中毒剂量的适当倍数(或分数或分数)，以体现剂量，以体现剂量-毒性效应关系。毒性效应关系。 (3)高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。第36页/共53页 以改变给药途径以改变给药途径(例如吸入、体表或非肠道释放例如吸入、体表或非肠道释放)来进行来进行毒代动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途

23、径的动力毒代动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性质。对某一药品采用新的临床给药途径时，例如一种初学性质。对某一药品采用新的临床给药途径时，例如一种初期作为口服剂型开发的产品随后又作为静脉给药产品进行开期作为口服剂型开发的产品随后又作为静脉给药产品进行开发的情况下，必须确定改变临床给药途径是否会显著降低安发的情况下，必须确定改变临床给药途径是否会显著降低安全范围。该过程包括在人体比较现行的和推荐的给药途径下全范围。该过程包括在人体比较现行的和推荐的给药途径下，进入体内原形药物和，进入体内原形药物和(或或)其相关代谢产物量其相关代谢产物量 (AUC和和Cm)。如果新给药途径引起人如

24、果新给药途径引起人AUC和和(或或)Cm的增加，或有生物转化的增加，或有生物转化通路的变化，则应通过动物毒理学和动力学研究以保证安全通路的变化，则应通过动物毒理学和动力学研究以保证安全性。如果推荐的新途径与现有途径相比，进人体内的药物无性。如果推荐的新途径与现有途径相比，进人体内的药物无显著改变，则其它的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验显著改变，则其它的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。3. 给药途径给药途径 第37页/共53页 样本的种类可以是血样、尿样和唾液等。在毒代动力学样本的种类可以是血样、尿样和唾液等。在毒代动力学研究中，采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频研究中，采集体

25、液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁以免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。繁以免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。时间点每项研究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。时间点的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量试验或剂量-毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合理毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。外推的其它动物模型另行研究。4. 样本种类和采样时间点选择样本种类和采样时间点选择 第38页/共53页 将毒代动力学

26、结合毒性试验，早期建立的分析方将毒代动力学结合毒性试验，早期建立的分析方法应根据生物转化情况和种属差异来选择分析药物和法应根据生物转化情况和种属差异来选择分析药物和检测基质检测基质(生物体液或组织生物体液或组织)。研究方法对被测药物应。研究方法对被测药物应是特异的，有足够的准确度和精密度，定量限应满足是特异的，有足够的准确度和精密度，定量限应满足为获得毒代动力学数据所预期测定的浓度范围。为获得毒代动力学数据所预期测定的浓度范围。5. 分析方法分析方法 第39页/共53页6. 代谢产物的测定代谢产物的测定 药物毒代动力学的主要目的是了解受试药物在产生毒理药物毒代动力学的主要目的是了解受试药物在产

27、生毒理作用种属中达到的全身中毒量。但在下列情况下，血浆或其它作用种属中达到的全身中毒量。但在下列情况下，血浆或其它体液中代谢产物浓度的测定在毒代动力学试验中更为重要：体液中代谢产物浓度的测定在毒代动力学试验中更为重要： (1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时； (2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产产 物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时； (3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；受试药物在体内可被广泛生物转化时； 第4

28、0页/共53页7. 数据的统计评价数据的统计评价 所获数据应能对中毒量进行有代表性的评价。所获数据应能对中毒量进行有代表性的评价。但由于动力学参数存在个体内和个体间的差异，毒但由于动力学参数存在个体内和个体间的差异，毒代动力学资料的动物样本较小，因此通常不需要高代动力学资料的动物样本较小，因此通常不需要高精度的统计学处理。应该注意平均值或中位数的计精度的统计学处理。应该注意平均值或中位数的计算以及变异性的测定，在某些情况下，个体动物的算以及变异性的测定，在某些情况下，个体动物的数据可能比统计分析的成组资料更为重要。数据可能比统计分析的成组资料更为重要。第41页/共53页 8. 报告报告 指对得

29、到的毒代动力学数据、毒性效应结果的指对得到的毒代动力学数据、毒性效应结果的评价、以及应用毒代动力学资料对毒理学结果进评价、以及应用毒代动力学资料对毒理学结果进行解释的综合报告。应提供动力学研究分析方法行解释的综合报告。应提供动力学研究分析方法的概述，及其选择测定基质和药物的依据。动力的概述，及其选择测定基质和药物的依据。动力学资料在申报资料中的位置，取决于是特异地对学资料在申报资料中的位置，取决于是特异地对某一毒性研究，还是能支持所有的毒性试验。某一毒性研究，还是能支持所有的毒性试验。第42页/共53页四四 、毒代动力学研究的特殊问题、毒代动力学研究的特殊问题1. 单剂量毒性研究单剂量毒性研究

30、 通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。如果需要对析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析，其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析，但要求待分析物在样本基质中稳定性数据合乎要求。为解决在但要求待分析物在样本基质中稳定性数据合乎要求。为解决在单剂量毒性研究中出现的问题，在此项研究完成后可另进行毒单剂量毒性研究中出现的问题，在此项研究完成后可另进行毒代动力学研究。代动力学研究。 单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择

31、，并有助单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择，并有助于预测给药期间药物毒性效应的速率和持续时间，这可为后期于预测给药期间药物毒性效应的速率和持续时间，这可为后期研究选择合适的剂量水平。研究选择合适的剂量水平。第43页/共53页 2. 重复剂量毒性研究重复剂量毒性研究 方案设计和种属选择要尽可能与药效学和药代方案设计和种属选择要尽可能与药效学和药代动力学原则相符合。毒代动力学可纳入毒性研究设动力学原则相符合。毒代动力学可纳入毒性研究设计中，包括最初重复剂量研究过程中，对合适的剂计中，包括最初重复剂量研究过程中，对合适的剂量水平中毒过程进行监测。后期研究采用的步骤将量水平中毒过程进行监测。后期

32、研究采用的步骤将依据前期研究的结果和试验设计方案中出现的变化依据前期研究的结果和试验设计方案中出现的变化。早期毒性研究结果出现问题时，对特定药物的监。早期毒性研究结果出现问题时，对特定药物的监测或特征描述可以扩大、缩小或修改。测或特征描述可以扩大、缩小或修改。第44页/共53页 3. 遗传毒性研究遗传毒性研究 当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可以较好地描述所用种属的全身毒代动力学可以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒性效应。中毒情况或对特定组织的毒性效应。 第45页/共53页4. 致癌研究致癌研究(1)预试验确定剂量范围预试验确定剂量

33、范围:为获得有助于主体研究设计为获得有助于主体研究设计的毒代动力学资料，应特别对早期毒性研究未包括的种属的毒代动力学资料，应特别对早期毒性研究未包括的种属和品系，以及首次使用的给药途径和方法进行整体观察。和品系，以及首次使用的给药途径和方法进行整体观察。毒代动力学数据有助于临床给药资料缺乏时选择剂量水平毒代动力学数据有助于临床给药资料缺乏时选择剂量水平，并有助于理解非线性动力学所导致研究过程的复杂性。，并有助于理解非线性动力学所导致研究过程的复杂性。(2)主体研究主体研究:处理方案和种属的选择，应尽可能根据已处理方案和种属的选择，应尽可能根据已在大鼠和小鼠进行的药代动力学和毒代动力学资料。通过

34、在大鼠和小鼠进行的药代动力学和毒代动力学资料。通过监测确保在主体研究中，中毒量与独立的或特定剂量范围监测确保在主体研究中，中毒量与独立的或特定剂量范围研究中得到的动力学过程一致。这种监测仅适用于少数研研究中得到的动力学过程一致。这种监测仅适用于少数研究，但究，但6个月后没有必要再继续进行。个月后没有必要再继续进行。第46页/共53页 5. 生殖毒性研究生殖毒性研究 生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有药物生殖毒性试验都是需要的定。毒代动力学数据并非对所有药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学

35、监测是有价值的，尤其是对母，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母体毒性低的药物。在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒体毒性低的药物。在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确定在生殖过程不同阶量是否足够时，毒代动力学原理有助于确定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。雌性动物的下述试验组可用于收集毒段给药以达到的中毒量。雌性动物的下述试验组可用于收集毒代动力学数据。代动力学数据。第47页/共53页(1)生育能力研究：生育能力研究： 可应用重复给药毒性研究的一般原则。这些研可应用重复给药毒性研究的一般原则。这些研究是否需要监测将取决于采用的剂量方

36、案和从受试究是否需要监测将取决于采用的剂量方案和从受试种属上获得有价值的早期资料。种属上获得有价值的早期资料。(2)孕期和哺乳期动物研究：孕期和哺乳期动物研究： 给药方案应根据母体毒理学资料，以及药代动给药方案应根据母体毒理学资料，以及药代动力学和毒代动力学的原理来选择。应考虑怀孕动物力学和毒代动力学的原理来选择。应考虑怀孕动物和非怀孕动物动力学差异存在的可能性。和非怀孕动物动力学差异存在的可能性。 第48页/共53页 毒代动力学的研究关系到确定孕期或哺乳毒代动力学的研究关系到确定孕期或哺乳期母体、胚胎、胎儿或新生儿的中毒量。评价期母体、胚胎、胎儿或新生儿的中毒量。评价药物在乳汁中分泌可确定其在新生儿的中毒作药物在乳汁中分泌可确定其在新生儿的中毒作用。为研究药物在胚胎用。为研究药物在胚胎/胎儿的转运以及随乳汁胎儿的转运以及随乳汁分泌，必要时可附加孕期或哺乳期毒代动力学分泌，必要时可附加孕期或哺乳期毒代动力学研究。研究。 第49页/共53页五、反复给药的组织分布研究五、反复给药的组织分布研究 组织分布研究是非临床动力学研究的重要组成部分。对组织分布研究是非临床动力学研究的重要组成部分。对于大多数药物，应用灵敏度高专一性强的方法进行单剂量组于大多数药物，应用灵敏度高专一性强的方法进行单剂量组织分布研究，能对组织分布和累积的可能性提供恰当的评价织分布研究，能对组织分布和累