药物不良反应遗传背景与个体化合理用药PPT学习教案

1、会计学12021-12-162第1页/共48页2021-12-163第2页/共48页2021-12-164第3页/共48页2021-12-165第4页/共48页2021-12-166上海瑞金医院药剂科上海瑞金医院药剂科第5页/共48页2021-12-167第6页/共48页2021-12-168第7页/共48页2021-12-169第8页/共48页2021-12-1610两个以上活性酶基因的拷贝第9页/共48页2021-12-1611nEMs和UMs却可因血药浓度异常升高而发生不良反应第10页/共48页2021-12-1612第11页/共48页2021-12-1613第12页/共48页2021-

2、12-1614第13页/共48页2021-12-1615第14页/共48页2021-12-1616 CYP2D8P CYP2D7 CYP2D6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 fp rp -82 351 433bp HphI HphI C T 188 188 CYP2D6wt CYP2D6*10B第15页/共48页2021-12-161705101520-3.75-2.75-1.75-0.750.25 Total(n=119)05101520-3.75-2.75-1.75-0.750.25wt/wt(n=13)05101520-3.75-2.75-1.75-0.750.25wt/wt(n=

3、13)05101520-3.75-2.75-1.75-0.750.25 m/wt(n=73)05101520-3.75-2.75-1.75-0.750.25 m/m(n=33)第16页/共48页2021-12-1618第17页/共48页2021-12-1619第18页/共48页2021-12-1620024681 01 21 41 61 820222401 00200300400500600700S-Propafenone (ng/ml)Time (h)024681 01 21 41 61 820222401 00200300400500R-Propafenone (ng/ml)Time (h

4、)R-PPFS-PPF ：Before PPF; ：After PPFCai WM, Chen B, Zhou Y, Zhang Y. Fluoxetine impairs the metabolism of propafenone enantiomers mediated by CYP2D6 in healthy Chinese volunteers. Clin Pharmacol Ther 1999；66(5)：51621.第19页/共48页2021-12-1621Tab 3-2. Pharmacokinetic parameters of propafenone eanatiomers

5、after a single oraldose (400 mg) before and after pretreatment with fluoxetine (20 mg/day) for 10 daysin 9 healthy Chinese volounteers (mean values SD)S-PropafenoneR-PropafenoneParametersbeforeafter fluoxetinebeforeafter fluoxetinet1/2ka (h)0.37 0.290.43 0.390.32 0.420.37 0.28t1/2 (h)3.44 0.744.47 1

6、.00*3.24 0.903.98 0.58*Tmax (h)1.78 0.972.22 0.831.44 0.882.11 0.78*Cmax (ng/ml)435.7 137.1580.4 143.2*304.7 109.9461.9 134.8*Clo (L/h)75.01 17.6949.36 8.62*107.62 33.8270.60 12.42*AUC0 (ghL-1)2238.3 725.23371.2 986.7*1576.3 573.12370.7 704.5* P 0.05, * P 0.01 as compared with before fluoxetine grou

7、p第20页/共48页2021-12-1622第21页/共48页2021-12-1623第22页/共48页2021-12-1624第23页/共48页2021-12-1625第24页/共48页2021-12-1626第25页/共48页2021-12-1627第26页/共48页2021-12-1628第27页/共48页2021-12-1629第28页/共48页2021-12-1630第29页/共48页2021-12-1631第30页/共48页2021-12-1632第31页/共48页2021-12-1633 表2. 乙酰化代谢多态性与药物效应 药物 表型 临床反应 异烟肼 慢型 常规剂量易引起外周性

8、神经性疾病； 与异烟肼联合使用，苯妥英钠的副作用加大； 非东方人同时服用异烟肼和利福平时， 血浆胆红素和转氨酶浓度升高 快型 日本人和中国人易引起肝毒性； 以1周1次的剂量治疗开放性结核疗效较差 肼屈嗪 慢型 产生抗核抗体，导致系统性红斑狼疮形成 快型 治疗高血压时需加大剂量 柳氮磺胺吡啶 慢型 抗类风湿关节炎的效果较好； 血液系统和胃肠道的不良反应较严重 快型 高铁血红蛋白浓度增加 氨苯砜 慢型 血液系统不良反应较多 快型 治疗疱疹性皮炎时需要加大剂量 普鲁卡因胺 慢型 易发生SLE综合症 快型 常规剂量治疗心脏患者时易产生早搏第32页/共48页2021-12-1634第33页/共48页20

9、21-12-1635第34页/共48页2021-12-1636第35页/共48页2021-12-1637第36页/共48页2021-12-1638 代谢酶 多态性频率 底物 药物不良反应(PMs)表3 临床重要的影响药物应答的II相代谢酶基因多态性 UDP葡萄糖 10-15% 依立替康 腹泻，骨髓抑制 醛酸转移酶 血浆胆碱酯酶 1.5% 琥珀酰胆碱 肌松作用延长 二氢嘧啶 0.1% 氟尿嘧啶 神经毒性 脱氢酶 骨髓毒性 儿茶酚O-甲基 25%(白人) 左旋多巴 胃肠道反应 转移酶第37页/共48页2021-12-1639上海瑞金医院药剂科上海瑞金医院药剂科第38页/共48页2021-12-1640第39页/共48页2021-12-1641第40页/共48页2021-12-1642上海瑞金医院药剂科上海瑞金医院药剂科第41页/共48页2021-12