药物化学作用于胆碱能受体的药物PPT学习教案

1、会计学1拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugscholinergic drugs抗胆碱药抗胆碱药 anticholinergic drugsanticholinergic drugs第1页/共58页 植物神经系统植物神经系统（自主神经系统）（自主神经系统）运动神经系统运动神经系统交感神经交感神经副交感神经副交感神经第2页/共58页Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素第3页/共58页CholineAchAchRAchE _ Ser _ OH第4页/共58页第5页/共58页+OONacetyltransferaseCholine+HONN_methyltransferaseCholin

2、eHONH2decarboxylaseSerineHOCOOHNH2AchE _ Ser _ OH+NOO+NOHOO _ Ser _ AchE+ANOH+OO _ Ser _ AchEBAchE _ Ser _ OH+OHO第6页/共58页ON+HO毒蕈碱Muscarine烟碱NicotineN受体受体分布分布生理功能生理功能激动剂药物作用激动剂药物作用拮抗剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节的各种功能，并调节汗腺和消化腺

3、体的分汗腺和消化腺体的分泌泌治疗早老性痴呆治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢有可能用于治疗有可能用于治疗冠心病和心动过冠心病和心动过速速治疗心动徐缓性心治疗心动徐缓性心率失常率失常M3腺体和平滑肌腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增孔缩小、腺体分泌增加加治疗痉挛性血管治疗痉挛性血管病、手术后腹气病、手术后腹气胀、尿潴溜胀、尿

4、潴溜治疗慢性阻塞性呼治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌腺体和平滑肌抑制钙离子通道抑制钙离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5大脑大脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基NN1神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗早老性痴呆治疗高血压治疗高血压N2神经肌肉接头神经肌肉接头松弛骨骼肌松弛骨骼肌第7页/共58页第8页/共58页 胆碱受体胆碱受体 与乙酰胆碱结合与乙酰胆碱结合 M-胆碱受体胆碱受体 N-胆碱受体胆碱受体副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维 神经节细胞和神经节细胞和支配的效应器细胞膜上支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上骨骼肌细胞膜

5、上 毒蕈碱毒蕈碱 (Muscarine) 尼古丁尼古丁(Nicotine) M样作用样作用 N样作用样作用第9页/共58页名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine Methacholine 口腔黏膜干燥症；支口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 第10页/共58页+OON乙酰氧基亚乙基桥季铵基第11

6、页/共58页被乙基或苯基取代活性下降若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当以两个碳原子长度为最好ON+O“ 五原子规则”1.2.2.3.4.5.拟胆碱药的构效关系第12页/共58页H3CON(CH3)3OON+O季胺盐季胺盐乙酰氧基乙酰氧基亚乙基桥亚乙基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三

7、乙基：则呈现抗胆碱作用三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：亚乙基桥： “五原子规则五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低Bethanechol ChlorideH2NON(CH3)3OCH3第13页/共58页OH2NHH3CON(CH3)3OH2NCH3HON(CH3)3

8、H2NON(CH3)3OCH3HOClCH3ClOClOCH3H2NOClOCH3H2NON(CH3)3OCH32.合成合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（较高（M3），对心血管系统的作），对心血管系统的作用几乎无影响用几乎无影响COCl2NH3N(CH3)3第14页/共58页名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱ArecolineArecoline驱绦虫药，驱绦虫药，泻药泻药第15页/共58页性质：性质： 1两个手

9、性碳原子，两个手性碳原子，3Scis2酯键：水解和差向异构，失活酯键：水解和差向异构，失活N NN NC CH H3 3O OH HH HC CH H3 3O O. .H HN NO O3 3* * *用途：为用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）OOH3CNNH3CHOOH3CNNH3CONaOOH3CNNH3CNaOHepimerization3. N1：12.57； N3：7.15OOH3CNNH3CORR第16页/共58页第17页/共58页ArecolineNCH3OCH3OH3CON(

10、CH3)3ONNSNO 诺美林Xanomeline第18页/共58页离子结合位点酯结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子结合位点第19页/共58页AChESerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChESerOH +OOHAB水解反应水解反应酶的复活酶的复活AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO可逆性抑制剂可逆性抑制剂酶的老化酶的老化不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂第20页/共58页第21页/共58页+.Br_NOON第22页/共58页NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Phy

11、sostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三环环结结构构引引入入季季铵铵离离子子，增增强强与与酶酶的的结结合合，降降低低中中枢枢作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更稳稳定定第23页/共58页X = -Br, -CH3SO4. XONON+Neostigmine氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分NNOOHN毒扁豆碱PhysostigmineNOON+. Br-. Br-NOON+苄吡溴铵Benzpyrinium Bromide溴吡斯的明Pyridostigmine Bromide第24页/共58页本品酚钠盐重氮苯磺酸偶氮化合物NaOHNNSO3NaNaONNNClSO3HNaOHNaONONN+

12、ONaOH. Br-第25页/共58页NH2HONHONNaONOON+.Br_NOON(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3第26页/共58页第27页/共58页酶的复能C+.Br_NHO+.Br_NOONAchE _ Ser _ OH+NOO _ Ser _ AchEAchE _ Ser _ OH+NOHO(需几分钟)第28页/共58页第29页/共58页N+(CH3)3 Br - ONOH3CCH3 Br - NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br - +ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O. 2Br-溴新斯的明溴新斯的明

13、Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 第30页/共58页NNH2NOOO第31页/共58页ClPOClClOHOOOONNOPOOOClCl第32页/共58页O OH HO OH HH H3 3C CO ON NC CH H3 3. .H HB Br r6.石杉碱甲石杉碱甲H HN NH H3 3C CN NH H2 2O O可逆性胆碱酯酶抑制剂重症可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑肌无力，改善脑

14、功能，对脑血管硬化、血管性或早老性血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。记忆障碍。1996年我国年我国第33页/共58页AchEOSerPOOROR+HOPAMAchEOSerPO(OR)2HOPAMAchEOHSerOPO(OR)2MAP+NCH3NOHIPralidoxime iodidePralidoxime chloride乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂第34页/共58页去极化型：氯化琥珀胆碱去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵第35页/共58页1.莨菪醇（托品）莨菪醇（托品）: 有有3个手性中心，内消旋不产生旋光性个手性中心

15、，内消旋不产生旋光性莨菪酸莨菪酸(羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸)：Vitali反应反应一个手性中心，一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过，旋光度不得超过0.42.叔胺，碱性较强，叔胺，碱性较强，pKa为为9.8，水溶液可使酚酞呈红色，水溶液可使酚酞呈红色3.酯键：酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调注射液注意调Ph .加加1氯化钠作为稳定剂氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度注意灭菌温度4. 用途：对于用途：对于M1和和M2受体均有作用，用作解痉，散

16、瞳和有机磷中毒的解救受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。等。毒性大。NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.1 23456*HOOHOHOOHONO2O2NNO2HOOHONO2O2NNHOOHOOKONO2O2NNKOOHNO3KOHC2H5OHKOH第36页/共58页NCH3OO.HBrH2O.HHO3O天然品天然品654-1，合成品，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。，狂躁型精神病，有机磷中毒及感

17、染性休克。环氧基环氧基：脂溶性脂溶性极性极性中枢作用强于阿托品中枢作用强于阿托品第37页/共58页NCH3OO.HBrHHOHOH6-羟基：羟基：1.极性大，难以透过极性大，难以透过血脑屏障，中枢作血脑屏障，中枢作用弱用弱2.口服吸收差，注射口服吸收差，注射尿排迅速尿排迅速用途：感染性中毒休用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉种神经痛及平滑肌痉挛等。挛等。第38页/共58页NCH3OO.BrHHOOCH31.在水中和氯仿中易溶，在乙在水中和氯仿中易溶，在乙醇中醇中略溶略溶2.显莨菪酸的特征反应显莨菪酸的特征反应3.为东莨菪碱的季铵化物，中为东莨菪碱的季铵化物

18、，中枢作枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用较弱，为外周抗胆碱药，用于用于胃肠道痉挛等。胃肠道痉挛等。4.口服不吸收，肌注或静注给口服不吸收，肌注或静注给药。药。第39页/共58页2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小枢副作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。 OONH3CCH3CH3CH3OCH3Br.OONaOOOHONaOHHCl1.酯键：水解酯键：水解遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光第40页/共58页NCH3O COCHCH2OHAtropineN(CH2)nX

19、CR1R2R3M胆碱受体拮抗剂基本结构阿托品氨基乙醇酯被认为是氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构药效基本结构”1在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。 R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽环也可以稠合成三元氧蒽环如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。 2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时

20、抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH 3. X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。第41页/共58页甲溴贝那替嗪Benactyzine Methobromide盐酸贝那替嗪Benactyzine Hydrochloride盐酸羟苄利明Oxyphencyclimine Hydrochloride克利溴铵Clidinium BromideOOHON. HClOOHON+. Br-N+OOHO. Br-OOHONN. HCl第42页/共58页哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineNNHNNOOHNNOOSNN发展方向发展方向M1受体拮抗剂受体拮抗剂第43页/共58页HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 第44页/共58页奥腾折帕奥腾折帕 otenzepad 喜巴辛喜巴辛 himbacinehimbacine M2 M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 第45页/共58页索利那新索利那新 soli