食品安全风险危害特性

1、危害特性危害特性 剂量反应关系基本概念剂量反应关系基本概念 剂量反应模拟的原则剂量反应模拟的原则 化学危害物的剂量反应分析化学危害物的剂量反应分析 致病菌的剂量反应致病菌的剂量反应-分析分析主要内容 剂量反应关系基本概念剂量反应关系基本概念 效应: 一定剂量的某一物质与机体接触后引起的可以用计量单位来表示的生物学变化。 反应: 一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应程度的个体数在该群体中所占的比例。 毒作用谱: 机体接触某一物质引起的多种生物学变化。2021-10-144毒作用的描述损害作用(adverse effect)的特点：1. 机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可

2、能缩短。2. 机体功能容量降低。3. 机体对外加应激的代偿能力降低。4. 机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。2021-10-145损害作用与非损害作用非损害作用(non-adverse effect)的特点：1. 不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；2. 不引起机体功能容量的降低；3. 不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。4. 机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。2021-10-146损害作用与非损害作用2021-10-147损害作用与非损害作用

3、毒效应谱(spectrum of toxic effects)： 指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物 的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为： 机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒甚至死亡2021-10-148毒效应谱“三致”作用：指致突变、致畸、致癌作用。2021-10-149毒物的毒效应靶器官 (target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶靶器官器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。或同

4、几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。能不同。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。 2021-10-1410 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因： 该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。 2021-10-1411 生物学标志(biomarker，biological marker) 对通过

5、生物学屏障进入组织或体液的化学物质以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。可分为 接触生物学标志 效应生物学标志 易感性生物学标志2021-10-1412生物学标志v接触生物学标志接触生物学标志(biomarker of exposure) 对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。 包括：体内剂量标志和生物效应剂量标志。 体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内

6、剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。 生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。2021-10-1413v 效应生物学标志(biomarker of effect) 指机体中可测出的生化、生理、行为等方面指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的异常或病理的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。谢物有关联的对健康有害效应的信息。 包括反映早期生物效应包括反

7、映早期生物效应( (early biological effect)early biological effect)、结构和结构和或功能改变或功能改变( (altered structurealtered structurefunction)function)、及疾病及疾病( (disease)disease)三类标志物。三类标志物。 2021-10-1414v 易感性生物学标志(biomarker of susceptibility) 是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。 如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态

8、性，属遗传易感性标志物。 环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。 易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。2021-10-1415生物学标志2021-10-1416接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶器官靶器官剂量剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志图图2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具；接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系

9、，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。 2021-10-1417生物学标志 剂量 反应与效应 剂量-反应关系和剂量效应关系 剂量-反应曲线2021-10-1418剂量、剂量反应关系和剂量剂量、剂量反应关系和剂量效应效应关系关系(dose)： 决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。接触剂量接触剂量( (exposure dose) exposure dose) 又称外剂量又称外剂量( (external dose)external dose)是指外源是指外源化学

10、物与机体化学物与机体( (如人、指示生物、生态系统如人、指示生物、生态系统) )的接触剂量，可以是的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 吸收剂量吸收剂量( (absorbed doseabsorbed dose) ) 又称内剂量又称内剂量( (internal dose)internal dose)，是指外是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量到达剂量( (delivered dosedelivered dose) ) 又称靶剂量又称靶剂量( (target

11、 dose)target dose)或生物有或生物有效剂量效剂量( (biologically effective dose)biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器官是指吸收后到达靶器官( (如组织、细胞如组织、细胞) )的外源化学物和或其代谢产物的剂量。的外源化学物和或其代谢产物的剂量。 2021-10-1419v效应graded response) 通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应。quantal response 用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生

12、比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。 2021-10-1420反应与效应效应反应剂量反应关系（graded dose-response relationship） 表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量效应关系 （quantal dose-response relationship） 表示化学物质的剂量与某一群体中反应发生率之间的关系。 2021-10-1421剂量-反应关系和剂量-效应关系 剂量量反应关系和剂量质反应关系统称为剂量反应剂量量反应关系和剂量质反应关系统称

13、为剂量反应关系，是毒理学的重要概念。关系，是毒理学的重要概念。 在毒理学研究中，剂量反应关系的存在被视为受试物与在毒理学研究中，剂量反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。机体损伤之间存在因果关系的证据。 2021-10-1422 对称S形曲线S形曲线 非对称S形曲线直线抛物线双曲线指数曲线 2021-10-1423剂量-反应曲线2021-10-1424毒性的毒性的描述方法描述方法比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 毒性参数毒性参数毒性下限参数毒性下限参数（有

14、害作用阈剂量及最大未观（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）察到有害作用剂量） 毒性上限参数毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）终点的各项毒性参数） 毒性的毒性的描述方法描述方法比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 表示表示毒性常用指标毒性常用指标 致死剂量 阈剂量和最大无作用剂量 毒作用带2021-10-1425 表示毒性常用指标 致死剂量或浓度致死剂量或浓度 在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂在急性毒性试验中外源

15、化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。示。绝对致死量或浓度绝对致死量或浓度( (LDLD100100或或LCLC100100) )半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度( (LDLD5050或或LCLC5050) )最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度( (MLD,LDMLD,LD0101或或MLC,LCMLC,LC0101) )最大耐受剂量或浓度最大耐受剂量或浓度( (MTD,LDMTD,LD0 0或或MTC,LCMTC,LC0 0) )2021-10-1426致死剂量 绝对致死量或浓度绝对致死量或

16、浓度( (LDLD100100或或LCLC100100) )：指引起一组受试实验指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。动物全部死亡的最低剂量或浓度。 半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度( (LDLD5050或或LCLC5050) )：指引起一组受试实指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。验动物半数死亡的剂量或浓度。 最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度( (MLDMLD，LDLD0101或或MLCMLC，LCLC0101) )：指一组指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。度。 最大耐受剂量或浓度最大耐受剂量或

17、浓度( (MTDMTD，LDLD0 0或或MTCMTC，LCLC0 0) )：指一组受指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。2021-10-1427致死剂量 阈剂量（threshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。 急性阈剂量（acute threshold dose, Limac）为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量（chronic threshold dose, Limch）则为长期反复多次接触所得。

18、 2021-10-1428阈剂量和最大无作用剂量观察到损害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。2021-10-1429最大无作用剂量（maximal no-effect dose,ED0） 指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损用现代的检测方

19、法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。害作用的最高剂量。 2021-10-1430未观察到损害作用的剂量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。2021-10-1431 毒性参数和安全限量的剂量轴2021-10-1432 低 高 安全限值 NOAEL LOAEL NOAEL LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或VSD LD01 慢性 急性 致死剂量： 绝对致死量（LD100） 半数致死剂量或

20、浓度（LD50或LC50 ） 最小致死量（MLD，LD01）最大耐受剂量（MTD，LD0）2021-10-1433 毒性上限参数（1）观察到有害作用剂量（LOAEL）（2）有害作用阈（threshold）（3）末观察到有害作用剂量（NOAEL） 非有害作用（1）最小有作用剂量（2）阈（threshold）（3）最大无作用剂量2021-10-1434 毒性下限参数 100% * 50 * 15 30 60 NOAEL LOAEL mg/kg 阈2021-10-1435剂量反应关系 剂量 AST 肝病理 尿RBC 肾病理200mg/kg + + + + 60mg/kg + 20mg/kg 靶器官

21、肝 肾LOAEL 60mg/kg 200mg/kg NOAEL 20mg/kg 60mg/kg 总结： NOAEL 20mg/kg ；LOAEL 60mg/kg2021-10-1436试验结果综合评价毒作用带（toxic effect zone） 表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一。1，急性毒作用带2，慢性毒作用带2021-10-1437毒作用带急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac） 半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起

22、死亡的危险性小。 2021-10-1438毒作用带慢性毒作用带（chronic toxic effect zone, Zch） 急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为： Zch= Limac /Limch Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。 2021-10-1439毒作用带 安全限值即卫生标准 为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制

23、性量值。 在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。2021-10-1440安全限值 MOS= NOAEL / 人群暴露量2021-10-1441计算公式危险度（危险度（riskrisk）：）： 指一种化学物在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的指一种化学物在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。即指接触污染物时产生不良效应的预期频率。危险定量估计。即指接触污染物时产生不良效应的预期频率。危险度可分为归因危险度和相对危险度。度可分为归因危险度和相对危险度。 安全性（

24、Safety）： 低于社会可接受的危险度就是安全，否则为不安全。在毒理学中，安全性评价（Safety evaluation）是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物的安全性。2021-10-1442安全限值： 动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不确定系数(安全系数)；利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)，利用数学模型。2021-10-1443有阈毒性作用： 安全限值 = NOAEL / SF每日容许摄入量（ADI）最高容许浓度（MAC）US EPA的参考剂量（RfD，RfC）无阈毒性作用：实际安全剂量（VSD）2021-10-1444 安全限值 每日容许摄

25、人量每日容许摄人量(acceptable daily intake，ADI)是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。 最高容许浓度(maximal allowable concentration ，MAC)系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。 阈限量 (threshold limit value,TLV) 为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。 参考剂量 (reference dose，RfD) 是指一种日平均剂量和估计值。人群(包括敏感亚群)终身暴露于该水

26、平时，预期在一生中发生非致癌(或非致突变)性有害效应的危险度很低，在实际上是不可检出的。2021-10-1445不确定系数和安全系数(UF,safety factor,SF) 2021-10-1446安全限值不确定系数不确定系数100倍倍物种间差异物种间差异10倍倍个体间差异个体间差异10倍倍毒效学毒效学100.4（2.5）毒动学毒动学100.6（4.0）毒效学毒效学100.5（3.2）毒动学毒动学100.5（3.2）图图2-5 100倍不确定系数（安全系数）的构成（倍不确定系数（安全系数）的构成（Renwick,1993） 不确定系数100倍 物种间差异10倍 个体间差异10倍 毒效学 毒动

27、学 毒效学 毒动学 100.4 100.6 100.5 100.5 (2.5) (4.0) (3.2) (3.2)2021-10-1447安全系数不确定系数 化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。基本假设为：人是最敏感的动物物种；人是最敏感的动物物种；人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重（或体表面积）相关。体重（或体表面积）相关。这两个假设也是全部实验生物学和医学的前提。2021-10-1448实验动物外推到人以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。因此可以利用

28、安全系数来计算人的相对安全剂量。已知人致癌物都对某种实验动物具有致癌性。实验动物致癌物是否都对人有致癌性，还不清楚，但此已作为动物致癌试验的基础。一般认为，如果某一化学物对几个物种实验动物的毒性是相同的，则人的反应也可能是相似的。2021-10-1449 实验动物外推到人 实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。 毒性试验的设计并不是为了证明化学品的安全性，而是为了表征化学品可能产生的毒作用。2021-10-1450 高剂量暴露 人拟用剂量 100倍 化学物A 30倍 毒性作用 化学物B 毒性 无毒性 毒性作用 B A 作用2021-10-1451 检测和评价成年的

29、健康（雄性和雌性未孕）实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人在接触该受试物的方式。2021-10-1452 成年健康动物和人暴露途径 对于药物，常用治疗指数来计算其安全性，TI = LD50 / ED50。TI越大安全性越高。 有认为新药的治疗指数大于5 时，可考虑进行下一步临床前实验研究。 TI的缺点是没有反映疗效和毒效应剂量-反应关系的斜率。2021-10-1453剂量-反应比较1治疗指数（TI） 对于剂量-效应关系研究，为了比较两种或多种化学物毒作用，可比较强度和效能。 强度是指相等效应时剂量的差别。 效能是指效应的差别，以引起的最大效应Ema

30、x代表效能的高低。化学物的效能取决于化学物本身的内在活性和药理/毒理作用的特点。 而在剂量-效应曲线中产生相等效应1/2Emax所需剂量或剂度的大小是与化学物或药物的强度成反比。2021-10-14542强度（potency）和效能（Efficacy）4 种化学物剂量-效应关系比较 可以认为毒作用的强度可以认为毒作用的强度A B，C D； 效能效能A = B，C D。2021-10-1455剂量反应模拟的原则剂量反应模拟的原则剂量反应模拟的原则剂量反应模拟的原则1、数据、数据数据的选择数据类型2 剂量反应模型剂量反应模型 连续剂量反应模型 剂量质反应模型 阈值 反应程度 变量模型基于生物学的剂

31、量-反应模型3、统计分布、统计分布 连续分布连续分布 离散分布离散分布4 模型拟合和参数估计模型拟合和参数估计5模型比较模型比较6. 不确定性描述不确定性描述 1、数据数据 数据选择：删除数据选择：删除 NOAEL明显偏大的数据；不明显剂明显偏大的数据；不明显剂量量-反应的数据反应的数据 数据类型：数据类型： 剂量剂量-质数据质数据 离散数据离散数据 连续数据连续数据 有序数据有序数据2 剂量反应模型剂量反应模型 连续剂量-反应型 米氏方程 一阶指数模型 动力学模型 线性模型 不连续剂量-反应型 一次打击 多点打击 对数模型 韦泊模型3、统计分布、统计分布连续分布连续分布 常见连续概率分布：常见连续概率分布：（1）正态分布正态分布。 （2）三角型分布。）三角型分布。（3）分布。分布。（4）经验分布。）经验分布。（5）指数分布）指数分布。离散分布离散分布离散型随机变量概率分布离散型随机变量概率分布常用分布列常用分布列(distribution series)：x1 x2 xn 。p1 p2 pn 来表示离散型随机变量来表示离散型随机变量x的概率分布或分布。的概率分布或分布。显然离散型随机变量的概率分布具有显然离散型随机变量的概率分布具有pi0和和pi=1这两个基本性质。这两个