晚期乳腺癌生活质量篇

1、P-XLD-2015.03-096 Valid Until 2017.03仅供医学药学专业人士参考主要内容MBC治疗目标：延长生存期与生活质量并重12优化管理：更好的生活质量，更长的生存 MBC的治疗目标是延长生存，改善生活质量 生活质量与生存明确相关，改善生活质量有助于延长生存 化疗药物的不良事件与生活质量评价密切相关 治疗方案优化 不良事件管理 更好的生活质量和更长的生存主要内容MBC治疗目标：延长生存期与生活质量并重1 MBC的治疗目标是延长生存，改善生活质量 生活质量与生存明确相关，改善生活质量有助于延长生存 化疗药物的不良事件与生活质量评价密切相关 治疗方案优化 不良事件管理 更好的

2、生活质量与更长的生存2优化管理：更好的生活质量，更长的生存晚期乳腺癌不可治愈，主要治疗目标是延长生存，改善生活质量Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-88. MBC的治疗是姑息性的，目标在于维持/改善生活质量，延长生存。晚期乳腺癌患者生活质量与OS有明确的相关性因此，改善生活质量有助于MBC患者生存Efficace F, et al. Eur J Cancer. 2004 May;40(7):1021-30.基线HRQoL是晚期乳腺癌生存期的预测因素HRQoL：通常包括生理、生理、社会和认知功能，以及疾病症状等1.中华医学杂志 2

3、011; 91(2): 73-75. 2. American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol.1996;14(2):671-9. 3. P. Maguire, P. Selby. Br J Cancer. 1989; 60(3): 437440. 4. 抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则. 晚期乳腺癌的治疗：延长生存期和保证生活质量并重英国医学研究理事会肿瘤治疗委员会工作组将生活质量测定作为肿瘤临床试验治疗效果的评价方法。3美国FDA及肿瘤药物咨询委员会(ODAC)80年代初FDA认为抗癌药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改

4、善、患者生活质量提高、身体机能或肿瘤相关症状减轻等。41989年CACA复发转移乳腺癌化学治疗基本原则晚期乳腺癌的治疗目的是延长患者生存期，缓解患者症状，提高生活质量12011年ASCO肿瘤治疗结局的技术评价及肿瘤治疗指南在指南发展及技术评估上，患者相关终点（生存期，生活质量等）比疾病相关终点（缓解率等）地位更高。21995年主要内容MBC治疗现状：延长生存期与生活质量并重2优化管理：更好的生活质量，更长的生存 MBC的治疗目标是延长生存，改善生活质量 生活质量与生存明确相关，改善生活质量有助于延长生存 化疗药物的不良事件与生活质量评价密切相关 治疗方案优化 不良事件管理 更好的生活质量与更长

5、的生存1化疗药物的不良事件与患者对生活质量的评价密切相关Chopra 2012Barroso-Sousa 2013生理身体机能、整体身体健康、生育力疲劳、睡眠质量、疼痛、体重增加骨丢失社会家庭角色与关系感情/性功能自我概念/外貌享乐/休闲被孤立/被抛弃社会支持经济担忧/工作心理人际因素不确定的感觉焦虑/抑郁对复发的恐惧认知/关注病痛的困扰诊断/治疗的困扰情感支持精神疾病的意义宗教信仰超凡脱俗希望、内在力量乳腺癌患者生活质量长期治疗可获得生存获益，但产生的不良事件会影响患者生活质量优化晚期乳腺癌化疗方案选择可以减少不良事件发生率/使不良事件利于管理Chopra, et al. Health an

6、d Quality of Life Outcomes 2012, 10:14Barroso-Sousa, et al. The Breast 22 (2013) 1009e1018生理身体机能、整体身体健康、生育力疲劳、睡眠质量、疼痛、体重增加骨丢失社会心理精神乳腺癌患者生活质量疗效确切耐受性更好不良事件可管理改善生活质量，延长患者生存主要内容MBC治疗现状：延长生存期与生活质量并重2优化管理：更好的生活质量，更长的生存 MBC的治疗目标是延长生存，改善生活质量 生活质量与生存明确相关，改善生活质量有助于延长生存 化疗药物的不良事件与生活质量评价密切相关 治疗方案优化 不良事件管理 更好的生活

7、质量与更长的生存1指南推荐的晚期乳腺癌优选化疗药物及常见不良事件不良事件范围各有不同微管抑制剂长春花碱烷化剂蒽环类靶向药物抗代谢类拓扑异构酶抑制剂紫杉醇多西他赛Nab紫杉醇艾日布林伊沙匹隆长春碱长春瑞滨顺铂环磷酰胺卡铂阿霉素表阿霉素曲妥珠单抗拉帕替尼帕妥珠单抗5-FU吉西他滨卡培他滨依托泊苷米托蒽醌主要毒性神经毒性神经毒性神经毒性心脏毒性心脏毒性消化道毒性心脏毒性骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制如输注期间外渗会引起组织坏死肺毒性凝血疾病继发AML超敏反应*肺毒性超敏反应骨髓抑制肝毒性骨髓抑制骨髓抑制心脏毒性(艾日布林)消化道毒性泌尿系统毒性(环磷酰胺)输注反应输注反应肾毒性神经毒性输注反应心脏毒性 心

8、脏毒性*含溶剂药物Donovan D. Clin J Oncol Nurs 2013; 17 Suppl:5-18.NCCN Guidelines Version 1.2015. Breast Cancer.卡培他滨在化疗药物中不良事件范围更安全可控血液学毒性更低，乏力、脱发(影响生活质量的主要不良事件)发生率更低OShaughnessy JA, et al. The Oncologist 2012;17:476484Wang YQ, et al. Curr Med Res Opin 2012; 28:19119Marco daCosta DiBonaventura, Am Health Dr

9、ug Benefits. 2014 Oct;7(7):386-96.变量OR95% CI异质性p值研究数血液学毒性 中性粒细胞减少症0.340.19-0.590.0019 中性粒细胞减少伴发热0.640.34-1.200.0126 血小板减少0.550.29-1.030.9507 贫血0.410.20-0.850.8657 白血球减少0.500.32-0.780.1194胃肠道毒性 腹泻2.351.62-3.420.75710 恶心1.360.84-2.180.40610 呕吐1.660.82-3.370.7757 便秘1.360.26-7.130.5713其他 无力1.100.73-1.66

10、0.5407 乏力0.650.29-1.460.3434 腹痛0.430.09-1.990.3964 口腔炎1.150.25-5.320.0085 脱发0.590.35-1.010.1424 黏膜炎3.291.52-7.140.2483 手足综合症25.1612.27-51.580.83110卡培他滨在化疗药物中不良事件范围更安全可控血液学毒性低一项多中心随机对照研究。研究共纳入323名晚期乳腺癌患者，对比卡培他滨单药间断给药，连续给药及CMF方案一线治疗晚期乳腺癌的疗效安全性。结果显示X单药治疗OS显著优于传统CMF方案，同时血液学不良事件发生率显著低于CMF方案。卡培他滨CMF中性粒细胞减

11、少症中性粒细胞减少性发热手足综合征白细胞减少症*p0.001 X vs. CMF p=0.004 X vs. CMF 3/4级不良反应发生率(%)X vs. CMF1X vs. GN223%1.4%35.1%6.8%4.1%028.4%23%0510152025303540GN(n=74)X(n=74)发生率(%)p=0.001p=0.001p=0.0343/4级中性粒细胞减少中性粒细胞减少性发热疲劳手足综合征希腊肿瘤研究组乳腺癌组2012年发表的一项多中心，随机期临床研究。研究纳入148名晚期乳腺癌患者，对比X单药与GN方案在蒽环紫杉治疗史晚期乳腺癌中的疗效和安全性。结果显示卡培他滨单药与G

12、N方案比较，生存获益相当，血液学不良事件发生率显著低于GN组。M. Stockler, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4498-4504. A. G. Pallis, et al. Annals of Oncology 2012; 23: 1164116904.6%25.7%10.1%15%00.9%0051015202530卡培他滨耐受性更好，不良事件便于管理不良事件发生率更低，因不良事件需医疗干预的患者更少美国进行的一项回顾性观察性研究，在22个月的时间里纳入411名晚期乳腺癌患者，其中艾日布林90人，卡培他滨144人，吉西他滨81人，长春瑞滨96人；分析旨在

13、对比这四种化疗药物的毒性以及对医疗资源的使用情况；主要终点为药物相关毒性；四个治疗组中位治疗线数分别为4线，2线，3线和3线。63%45%65%75%01020304050607080艾日布林卡培他滨吉西他滨长春瑞滨J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.至少发生一次不良事件(%)22.2%5.6%19.8%22.9%0510152025艾日布林卡培他滨吉西他滨长春瑞滨因毒性至少接受过一次医疗干预(%)卡培他滨治疗MBC患者生活质量保持长期稳定表现为：疗效确切、耐受性好、依从性高Muller V, et a

14、l. Oncol Res Treat 2014;37:748755德国进行的一项非介入性监测研究，收集HER-2(-)/(+)患者使用卡培他滨单药或联合化疗后的生活质量数据，n=735，QoL评分为53%，与HFS无关，ORR=35.1%，DCR=64.4%，中位PFS为6.87(月)，在调查过程中，生活质量保持稳定，表明卡培他滨具有良好的依从性，在门诊治疗中有良好的风险收益关系。一项对735名服用卡培他滨的MBC患者进行的大型调研极好极好极好很好很好很好 良好良好良好 尚可尚可尚可 欠佳欠佳欠佳 0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%依从性耐受性疗效小结卡培他滨治

15、疗MBC耐受性更好，不良事件更利与管理疗效确切、耐受性好，依从性高，生活质量长期稳定卡培他滨在化疗药物中不良事件范围相对安全可控乏力、脱发(影响生活质量的主要不良事件)发生率更低血液学毒性更低卡培他滨不良事件发生率低，因不良事件需医疗干预的患者更少在化疗药物中，卡培他滨有效改善生活质量主要内容MBC治疗现状：延长生存期与生活质量并重2优化管理：更好的生活质量，更长的生存 MBC的治疗目标是延长生存，改善生活质量 生活质量与生存明确相关，改善生活质量有助于延长生存 化疗药物的不良事件与生活质量评价密切相关 治疗方案优化 不良事件管理 更好的生活质量与更长的生存1管理不良事件改善生活质量延长患者生

16、存4 43 32 2优化治疗方案：卡培他滨1 1不良事件管理常见不良事件剂量规划与调整卡培他滨最常见不良事件：手足综合征(HFS)Wang YQ, et al. Curr Med Res Opin 2012; 28:19119研究3/4级不良事件, % 手足综合症a腹泻恶心 乏力 口腔炎三期 Stockler et al. (2011)167330 Jager et al. (2010) 261227NR Vahdat et al. (2009)b 194NR21二期 Kaufmann et al. (2010) 841NR1 Baselga et al. (2009)c 135NR1NRa仅

17、三级.b一线治疗蒽环类/紫杉辅助治疗后病情发展迅速的患者c一线治疗患者缩写: AEs, adverse events; NR, not reported.很多抗肿瘤药物都可发生手足综合征但3级手足综合征发生率低3-7Jane L,et al.Clin Cancer Res 2008;14(1) :8-13.Kuhn JG,et al. Ann Pharmacother 2001;35:217227. Blum J, Jone S, Buzdar A, et al . J Clin Oncol 1999; 17: 485_93.Al-Batran SE, et al. Oncology 2006

18、;70:1416.OShaughnessy J,et al. J Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2812-23.7%1%10%9%1%0204060801005-氟尿嘧啶替加氟希罗达多柔比星脂质体多西他赛3级HFS发生率(%)正确认识手足综合征手足综合症(HFS) ：手掌-足底发红感觉异常或化疗导致的四肢末端红斑平均发生在用药后的79天，范围11360天接受卡培他滨单药或联合治疗组，出现HFS的中位时间在7.3个治疗周期后卡培他滨单药治疗组中，出现HFS的中位时间则在3.8个治疗周期后根据其严重程度分成13级M. JANUSCH,et al.Eur J Derm

19、atol 2006; 16 (5): 494-9.Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.分级临床表现功能影响1级手掌足跟麻木、瘙痒、无痛性红斑和肿胀感觉不适，不会影响正常活动2级手掌足跟疼痛性红斑和肿胀感觉不适，影响日常生活3级湿性脱屑、溃疡、水疱和重度疼痛，严重不适，不能工作或日常生活无4级，并不危及患者生命手足综合征不影响疗效发生手足综合征的患者PFS与OS显著更长Blum JL, et al. Breast Cancer Res Treat (2012) 136:777788手足综合症是PFS和OS的

20、预测因子发生HFS患者 vs. 未发生HFS患者 PFS：p0.0001发生HFS患者 vs. 未发生HFS患者 OS：p1.35*HR上限1.491.35*研究设置的非劣效性界限为HR 1.35，低剂量 vs. 标准剂量开放性，多中心，多民族，期非劣效性随机对照研究，n=470，研究主要终点是证实降低卡培他滨剂量后XT方案与标准剂量相比PFS的非劣效性。A. U. Buzdar, et al. Annals of Oncology 2012; 23(3): 589-597.卡培他滨1250 mg/m2 bid卡培他滨825mg/m2 bid希罗达初始剂量减少到825mg/m2 bid的PFS

21、和OS劣于标准剂量1250 mg/m2 bid研究未能证实希罗达减量后XT方案与标准剂量相比的非劣效性卡培他滨初始剂量1000-1250mg/m2 bid疗效佳B. T. Hennessy, et al. Annal s of O ncology 2005; 16: 1289-1296.18%35%47%20%47%33%24%37%42%22%37%42%01020304050607080疾病改善疾病稳定疾病进展A组：25005% mg/m2/d（n=49）B组：22505% mg/m2 /d（n=15） C组：20005% mg/m2/d （n=41） 所有患者患者比例(%)回顾性分析，纳

22、入105名晚期乳腺癌患者根据卡培他滨初始剂量分为三组探讨卡培他滨单药的疗效。研究中按说明书剂量及临床最常见剂量分组，即2500，2250，2000 mg/m2/d (100%，90%，80%说明书剂量)。研究中按卡培他滨说明书及临床最常见剂量分为3组，即2500,2250,2000mg/m2/d，研究的平均初始剂量为2220mg/m2/d。结果显示三个治疗组均有较好的疗效且相互间无显著差异。对于无法耐受初始剂量的患者通过减量可改善不良事件，且不增加疾病进展风险腹泻2级腹泻3级腹泻4级手足综合征2级手足综合征3级口腔炎2级口腔炎3级患者(%)改善稳定进展研究初始剂量：卡培他滨 1,255 mg/

23、m2 bid, d1-14, q3w27%患者减量至卡培他滨初始剂量的75%，11%患者减量至50%，6%患者需要2次减量已发生的不良事件在卡培他滨减量后，基本上都得到了改善减量的患者与未减量患者比较，未增加疾病进展风险(HR 1.02; p=0.935)Robert L, et al. Clinical Breast Cancer 2011; 11: 349-356.析因分析，162名紫杉类治疗史的晚期乳腺癌患者接受卡培他滨单药治疗指南推荐的药物标准剂量是基于临床研究的疗效和安全性数据所以，不可随意降低初始剂量卡培他滨单药： 10001250mg/m2 po bid d114，21天为一个周

24、期XT方案：多西他赛 75mg/m2 IV d1 ，21天为一个周期卡培他滨 950mg/m2 po bid d114，21天为一个周期2014年NCCN指南推荐卡培他滨单药初始用药剂量11. NCCN乳腺癌指南.Ver. 1 2014.3. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 复发转移乳腺癌化学治疗基本原则3指南推荐标准的药物剂量，是基于临床研究的有效性和安全性数据，所以专家组建议应该选择标准的药物剂量，而不要随意降低开始使用剂量。小结 卡培他滨常见不良事件易于管理 卡培他滨最常见的不良事件是HFS 2/3手足综合征可通过减量恢复 手足综合征不影响疗效，发生手足综合征的患者PFS与OS显著更长剂量规划与调整 卡培他滨初始剂量1000-1250mg/m2 bid，不可随意降低初始剂量 无法耐受初始剂量的患者，通过减量可改善不良事件，且不增加疾病