乙型肝炎治疗指征概要

1、乙型肝炎治疗指征Bulent Degertekin, Anna S.F.Lok. Hepatology, 2009;49（5）, s129-s137 第二军医大学第一附属医院感染科 李成忠编译 随着对慢性乙型肝炎病毒（ HBV ）感染自然史认识的逐渐深入及安全有效 的治疗选择的增加，慢性乙型肝炎（ CHB ）的治疗指征在不断的扩大。问题已不 再局限于“哪些病人应该治疗？”而是“何时开始治疗？”随着病毒复制水平和 （或）肝脏疾病活动程度的改变， CHB 的自然病程也在动态变化，暂无治疗指 征的患者可能在动态监测的过程中出现明确的指征而应开始治疗。 同时，决定是 否开始或暂缓治疗前， 应对评估肝脏

2、疾病的严重程度和活动程度， 以估测慢性肝 炎发展成为肝硬化以至肝细胞癌 （HCC）的风险。可能危及生命的严重肝脏疾病 （急性肝功能衰竭，失代偿期肝硬化，重症肝炎暴发）的患者、代偿期肝硬化的 患者、血清病毒载量较高的患者、 病程较长、 年纪较大的患者、 ALT 持续正常而 仅有血清 HBV-DNA 载量较高的年轻患者等，治疗指征均可能不同。其它因素， 诸如婚育、职业需求、 HCC 家族史、经济水平、以及对疗程和依从性的认识等 亦可能影响治疗的选择。一、HBV相关的危及生命的肝脏疾病现有研究证实，对于 HBV 相关的、可能危及生命的严重肝脏疾病（如急性 肝衰竭和失代偿期肝硬化） 患者，抗病毒治疗是

3、有益的。 抗病毒治疗尚可减少肝 移植患者 HBV 再感染的风险（见表 1）。1、急性肝衰竭在一项 17 例以拉米夫定治疗严重急性或暴发性乙型肝炎患者的前瞻性研究 中，治疗组与历史对照组相比肝性脑病的发生率（ 18比 69）、死亡率及需要 行肝移植的比例（ 18比 80）均明显降低。通常急性乙型肝炎不需要抗病毒 治疗。在一项 71 例应用拉米夫定及安慰剂治疗急性黄疸型（ TB>5mg/dl ）乙型 肝炎患者的随机对照研究中， 尽管拉米夫定治疗组患者 HBV-DNA 下降较快，但 生化学指标和临床症状的改善程度和速度并没有明显差异。 1 年内，治疗组与对 照组患者乙肝表面抗原（HBsAg）清

4、除率基本一致（94% vs.97%）。因此，美国 肝脏病研究协会（ AASLD ）指南建议，对于急性肝衰竭以及病程迁延的、严重 的急性乙肝炎（凝血酶原时间延长， 重度黄疸持续超过 4周）应当进行抗病毒治 疗。2、失代偿期肝硬化多项有关失代偿期肝硬化的非对照研究显示， 抗病毒治疗不但可以改善生化 学指标，而且可以使肝脏疾病得以稳定。 甚至在一些病例中， 抗病毒治疗明显改 善了肝硬化的并发症，而使患者勿需肝移植治疗。 AASLD 建议，对失代偿期肝 硬化患者，只要 HBV-DNA 阳性，无论 ALT 是否升高均应尽快行抗病毒治疗3、严重的肝炎复发在 CHB 的病程中，复发或肝炎的再加剧十分常见。轻

5、度复发的患者应注意 随访，以期可能发生的 E 抗原血清学转换。而严重的肝炎复发（伴有血清总胆 红素升高和凝血酶原时间延长） 可导致肝功能的失代偿和肝衰竭， 甚至死亡， 故 此类患者应予以抗病毒治疗。 尽管尚无前瞻性的随机对照研究证实， 但一些病例 报道的资料表明， 与历史对照相比， 抗病毒治疗可促进生化学指标和临床症状的 改善，并降低死亡率。因此， AASLD 指南推荐，严重肝炎复发的患者应予以抗病毒治疗。表1危及生命的及进展期HBV相关肝病抗病毒治疗建议HBV DNAALT建议急性肝衰竭可测及任何值急性肝衰竭、病程迁延或严重的急性乙型肝炎开始抗病毒治疗失偿期肝硬化可测及任何值尽早行抗病毒治疗

6、，并考虑肝移植 治疗严重的肝炎复发可测及快速的ALT升高，常常 >10 X ULN如有凝血机制障碍和黄疸立即抗病毒治疗代偿期肝硬化>2000IU/mL任何值开始抗病毒治疗<2000IU/mL升高开始抗病毒治疗二、代偿期肝硬化代偿期肝硬化的患者有进展至肝衰竭和 HCC的风险。通过长期随访表明， 以干扰素治疗CHB （合并或不合并肝硬化），可降低患者进展至肝衰竭、HCC、 以及肝炎相关死亡的比率，尤其是治疗后获得持久应答的患者。但较低的应答率、 缺之随机化等，使不同研究结果存在差异和局限性。但在Liaw等以拉米夫定和安慰剂双盲、随机对照治疗进展性纤维化和肝硬化的研究中证实，抗病毒

7、治疗有 助于改善HBV-DNA高复制肝硬化患者的临床结局。拉米夫定的治疗显著降低了 患者达到临床终点（包括 Child-Pugh评分升高、发生HCC、肾功能不全、食管 静脉出血、SBP、肝病相关死亡等）的比例（7.8%vs.17.7%）,特别是未发生拉米 夫定耐药的患者降低更明显。这一结论提示，对于HBV-DNA水平较高的进展期 肝病患者，应接受抗病毒治疗。采用何种药物、治疗成功和失败的评判指标目前 尚不十分确定。但是，对于HBV-DNA水平较低的患者，抗病毒治疗的有效性还 需进一步研究明确。AASLD指南推荐：对于HBV-DNA大于2000IU/mL的代偿期肝硬化患者应 予以抗病毒治疗，因高

8、水平的 HBV-DNA （10,000 copies/mL 或2000 IU/mL ） 是疾病进展的可靠预测指标。抗病毒治疗是否能阻止不良临床结局的出现，尚待 进一步证实。（见表1）。三、无肝硬化的代偿期肝病1、基于ALT和组织学改变的治疗指征通常CHB的治疗是以ALT水平升高和/或肝活检存在炎症或纤维化的证据作 为指征。之所以以ALT水平升高大于正常值上限（ULN）两倍作为治疗指征，依 据是ALT水平是评估肝组织坏死和炎症的可靠指标之一。另一更重要的原因是， ALT水平升高是抗病毒治疗应答（HBeAg血清转换）强有力的预测因子之一。一 项以拉米夫定、干扰素、拉米夫定联合干扰素、或安慰剂治疗8

9、05位成人CHB的研究数据显示，治疗前 ALT水平大于ULN 2倍的病例，三个治疗组治疗后 HBeAg血清转换率均高于安慰剂组；而 ALT水平在1倍至2倍ULN之间及小于 1倍的，HBeAg血清转换率三个治疗组和对照组之间无显著差异。在接受其它核 苷类似物或聚乙二醇干扰素治疗的病例中，治疗前血清ALT水平和HBeAg血清转换之间也存在同样的关联。目前，对处于活动期或免疫清除期的 CHB患者，无论E抗原阳性或阴性均 推荐予以抗病毒治疗。 E 抗原阳性，处于免疫耐受期的患者暂不推荐治疗。因此 类患者少有严重的肝脏损害， 治疗相关的 E 抗原血清转换的比例也较低。 一般 E 抗原阴性处于非活动状态的

10、患者预后良好，没有证据表明，对低血清 HBV DNA 水平的进一步抑制可改善肝脏组织学或影响疾病的进展， 因此一般不推荐抗病毒 治疗。2、是否应仅以 HBV-DNA 水平作为抗病毒治疗指征最近，一些大样本的研究提示，对 CHB的治疗指征只需根据HBV DNA水平， 并不需要参考ALT水平或肝脏组织学改变。在这些研究报告中，即使ALT正常的患者，高水平的血清HBV DNA （和 HBeAg）与肝硬化、HCC及肝脏疾病相关死亡 率的风险也存在密切的联系。在 Yang 等一项以社区为基础的前瞻性研究中，对 2361名HBsAg阳性的台湾男性患者，年龄3065岁，平均随访约8.5年，结果E 抗原阳性者

11、，发展至HCC的相对危险度（RR）较E抗原阴性的患者高6.2倍。另一 项对E抗原阴性患者的病例对照研究中，基线 HBV-DNA在2.513 pg/mL的患者 发展为HCC勺发生比为2.3，而HBV-DN大于13 pg/mL的患者为6.0。在众所周知的 REVEAL-HB研究中，通过对3500例台湾HBsA携带者（85%抗原阴性，年龄在30 岁-65岁之间）的长期随访（平均11年），提示发生肝硬化的RR从基线患者HBV-DNA 水平 10,000 copies/mL （RR=2.5 ; 95%S信区间：1.6 3.8 ）开始升高，HBV-DNA 在 1,000,000 copies/mL 以上者

12、，RRt升至 6.5 （95%S信区间：4.1 10.2 ）。在 同一研究中，基线HBV-DN水平大于10,000 copies/mL以上为发生HCC死于HCC 和肝脏相关疾病的预测指标，而与E抗原的状态、ALT水平、是否存在肝硬化无关。但是，迄今为止，对HBsAg携带者临床结局的预测研究多集中在基线 HBV DNA水平上。同样在REVEAL-HBV研究中，如果将基线和随访结束 HBV-DNA水平 配对，HCC风险显著增加只在HBV-DNA水平由10,000copies/mL升至100,000 copies/mL的个体，而HBV-DN维持在45 log10 copies/mL之间的个体并未增加

13、。 在另一项研究中显示，台湾 280名平均年龄28岁的免疫耐受期患者，进展至肝硬 化的机率在E抗原血清学转换延迟的患者更高：E抗原血清学转换发生在39岁后， 3039岁，小于 30岁肝硬化发生率分别为 28%， 4.1%， 1.1%。这些研究提示，以 HBV-DN持续高水平和E抗原的持续存在对临床不良结局的预测，相对于单次 HBV-DN水平或初始的E抗原状态更有价值。大多数支持HBV DNA水平作为预测CHB患者临床结束重要因素的研究是在 亚洲国家开展的， 这些地区大多数病人可能是在围产期或幼年期感染的。 这些研 究入选病例的平均年龄在40岁以上，所谓的基线高水平HBV DNA，可能在这些 个

14、体已经高水平复制了超过 40年，因此，这些研究结果是否可以推广到成年后感 染HBV的患者，或儿童期感染但年龄仅十几二十岁的患者尚需证实。3、ALT正常的患者是否应该推荐治疗血清ALT是肝细胞坏死和炎症的标志，一般认为ALT正常的患者仅存在轻微的 肝脏损伤，极少与肝病相关死亡有关。因此，ALT正常的患者不推荐抗病毒治疗， 除非有其它提示肝病活动或进展的临床或组织学的证据。有报道，约一半以上的ALT正常的HBV携带者存在明显的肝脏组织学改变。 但是，这些研究大多数的样本量较小，很多研究仅对患者ALT水平的测试了一次或几次，研究入选患者的 HBV-DNA水平也较高（45 log10 copies/m

15、L）。如果 严格限制ALTffiHBVDNA勺标准，并考虑被研究者的年龄（如40岁前还是后），这 一结论会存在很大的偏差。ALT正常的HBV!带者可以通过组织学检查发现肝病活 动，但是，如在ALT持续正常，特别是小于40岁或HBV-DN小于10000copies/ml 的患者，这种可能性就要小得多。4、无肝硬化CH患者治疗建议越来越多的研究表明，持续的、高水平的 HB复制是不良临床结局的重要预 测因子。ALT正常（非持续性的）并不表示肝脏病变不存在。因此，在2007年AASLD 指南中，以ALT水平作为CH患者开始抗病毒治疗的重要指征之一，患者的年龄、 E抗原状态、HBV-DN水平、肝脏组织学

16、改变以及HCC勺家族史等均应考虑。E抗原状态影响着治疗方案的拟定，对于 E抗原阳性的患者，一过性的ALT升 高或处于免疫耐受期者可以暂不治疗。对于 E抗原阴性的患者，因疾病持续的自 发缓解率较低，应积极治疗，并且医生和患者均应充分至认识到治疗的长期性。AASLD指南对于E抗原阴性和阳性的患者采用不同的治疗方案。经36个月的观察，E抗原持续阳性，ALT在ULN两倍以上的患者应开始抗病毒治疗。对于 ALT持续在临界值、或轻微升高（小于2倍ULN ），特别是年龄在40岁以上者，可 考虑肝活检。如组织学检查提示存在中到重度炎症或纤维化的患者，也应开始治疗。对E抗原阴性患者，HBV-DNA大于20,00

17、0 IU/mL，ALT在ULN两倍以上的患 者开始抗病毒治疗。HBV-DN在200020,000 IU/mL之间，ALT水平正常或稍有升 高，但小于两倍ULN勺患者应行肝活检，若组织学改变提示中度以上的炎症或纤 维化，应当开始治疗。其它患者应定期随访，至上述指征出现即开始治疗（见图1、2）。图1 HBeAg阴性CH处理建议图2 HBeAg®性CH处理建议四、治疗时应考虑的其它问题1、育龄妇女因抗病毒治疗需要长期、甚至终身进行，对于年轻患者开始抗病毒治疗需谨 慎，特别是对可能怀孕的育龄期妇女。有关已批准的抗 HBV药物对妊娠早期安 全性的资料较少。虽然目前批准的两个 HBV用药（替比夫

18、定和替诺福韦）妊娠 安全性为B类，并且有越来越多的临床数据显示拉米夫定在妊娠期使用是安全 的，但是药物成分可在乳汁中存在，是否对婴儿存在影响目前尚不清楚。因此， 育龄妇女治疗的拟定应当充分评估肝脏疾病的严重程度或活动程度、达到治疗终点的预期疗程、以及在未来的几年中由于妊娠的需要而导致不良事件的可能性。 目前已存在危重的肝脏疾病、HBV-DNA水平较高的代偿期肝硬化患者应当开始 治疗。E抗原阳性的CHB患者，预测其E抗原血清转换可能性较大（如 ALT>5 X ULN ）、在未来的23年内无生育计划者，可开始治疗。而预测 E抗原血清学转 换可能性较小和E抗原阴性的CHB患者，应推迟治疗；此类患者可在生育后，或 肝病有明显活动，或后续研究证实抗 HBV药物对妊娠和婴儿的安全性后，再开 始治疗。2、HCC家族史多项研究报道了 HCC存在家族聚集现象。是否与遗传因素、暴露于同样的致 癌环境或相似的HBV毒株感染有关，尚不清楚。很多 HCC病例确诊较晚，抗病 毒治疗往往滞后，因此，有专家建议，有HCC家族史的病人应当纳入抗病毒治疗