产前筛查方案解读实用教案

1、标志物标志物: :用于区分正常用于区分正常(zhngchng)(zhngchng)和非正常和非正常(zhngchng)(zhngchng)情况的生化指标（如情况的生化指标（如AFPAFP）或其它测）或其它测量指标（如量指标（如NTNT）1产前筛查方案(fng n) - 术语完全区别(qbi)患病和非患病异常正常检测值+2SD无假阴性无假阳性调整极限完美的标志物 = 诊断检测值正常异常检出率（DR）假阳性率（FPR）产前筛查标志物无法直接区别正常和非正常第1页/共25页第一页，共26页。2产前筛查方案(fng n) - 术语检测值正常异常中位数群体MOM中位数:在一系列递增(dzng)的数列中位

2、于中间的那个数值。例: 1, 2, 3, 4, 5, 5, 5, 6, 6, 6, 6, 6, 7, 9, 12 在这个数列中，中位数是 6中位数值的倍数（MoM）：测得的孕妇体内标志物值除以相同孕周的正常(zhngchng)孕妇的中位数值例 : Free -hCG中位数值: 40u/mL 病人 Free -hCG 值: 80u/mL 病人 MoM: 80/40=2MOM 忽略孕周变化的影响，便于标准化和记忆第2页/共25页第二页，共26页。检出率（检出率（DR）:通过筛查阳性结果检出的病例占所有病例的比例，通过筛查阳性结果检出的病例占所有病例的比例，如如: 如果一个筛查群体中实际有如果一个筛

3、查群体中实际有 100 个病例，个病例，通过筛查找到了通过筛查找到了 70 个病例，则其检出率为个病例，则其检出率为 70%假阳性率（假阳性率（FPR）:正常人群中筛查为阳性结果的所占的比例，如正常人群中筛查为阳性结果的所占的比例，如: 100个人个人(grn)参加筛查，参加筛查，6个人个人(grn)为筛查阳性结果，其中经产前诊断有为筛查阳性结果，其中经产前诊断有5人为正常，则假阳性率为人为正常，则假阳性率为 5%。产前筛查方案(fng n) - 术语第3页/共25页第三页，共26页。4ABCD筛查阳性率=A+BA+B+C+DAA+C筛查检出率筛查特异性阳性预测值（OAPR）DB+DAA+B=

4、产前筛查方案(fng n) - 术语第4页/共25页第四页，共26页。注意注意: : 产前筛查阳性结果的人中只有一小部分人是真正的阳性产前筛查阳性结果的人中只有一小部分人是真正的阳性阳性预测值（筛查效率、筛查阳性中真阳性的比例）：阳性预测值（筛查效率、筛查阳性中真阳性的比例）： Odds of Being Odds of Being Affected, given a Positive Test Result Affected, given a Positive Test Result （OAPROAPR）例例: : 1000 1000 人参加筛查人参加筛查, , 检出率检出率 70% , 7

5、0% , 假阳性率假阳性率 5%, 5%, 人群发病率人群发病率 1% : 1% :10 10 人为真阳性人为真阳性7 7 个真阳性病人会出现个真阳性病人会出现(chxin)(chxin)筛查阳性结果并获得检出筛查阳性结果并获得检出990 990 人是正常人，但其中人是正常人，但其中5050人会出现人会出现(chxin)(chxin)筛查阳性结果筛查阳性结果OAPR = 7:50 OAPR = 7:50 或或 1:7 1:75DR和FPR与人群(rnqn)发病率无关OAPR与人群(rnqn)发病率有关产前筛查方案(fng n) - 术语第5页/共25页第五页，共26页。6产前筛查方案 - 多指

6、标(zhbio)联合筛查术语风险率:在产前筛查中，风险率是以1：n来表示的，即在出生的n个新生儿中会有一个发生先天愚型。n越小，风险率越大，n越大，风险率越小截断值（Cut off value）: 用以区别高风险和低风险人群(rnqn)的一个数值。多数实验室以1：270作为cut off值（35岁孕妇孕16周风险率）。风险率仅仅是“有可能”，不是诊断，其阳性预测值仅为2%-5%，筛查结果阴性并不能排除DS。 第6页/共25页第六页，共26页。7l年龄l生化标志物l孕早期 9 13+6 周l PAPP-Al Free -hCGl Adam-12l孕中期 15 20+6 周l Free -hCGl

7、 hAFPl uE3l Inhibin Al影像学标志物 10-13 周l NT 颈项透明(tumng)层厚度l NB 鼻骨 产前筛查方案(fng n) - 联合筛查标志物第7页/共25页第七页，共26页。确定胎儿存活确定胎儿存活确定孕周：在孕确定孕周：在孕14周前通过头臀长是确定孕周最准周前通过头臀长是确定孕周最准确的方法，降低了过期妊娠风险确的方法，降低了过期妊娠风险 。筛查胎儿非整倍体：筛查胎儿非整倍体：NT测量结合母亲年龄测量结合母亲年龄+PAPP-A、Free -hCG 血清标记物对血清标记物对21三体的检出率达三体的检出率达8085%（假阳性率（假阳性率5%）。其它染色体异常也很可

8、）。其它染色体异常也很可能与能与NT增厚有关。增厚有关。结构异常的检查：一些大的畸形可在孕结构异常的检查：一些大的畸形可在孕12周前被检周前被检查出来，如无脑畸形、前脑无裂畸形、腹壁缺陷查出来，如无脑畸形、前脑无裂畸形、腹壁缺陷(quxin)和大肢体缺陷和大肢体缺陷(quxin)。8产前筛查方案(fng n) - 孕早期筛查优点第8页/共25页第八页，共26页。9Log10 PAPP-A or Free -hCG (MoM)DS孕妇(ynf)中的Free -hCGDS孕妇(ynf)中的PAPP-A 正常PAPP-A 在孕12周前更好Free -hCG 在孕9周后更好胎龄 （周）产前筛查方案(f

9、ng n) - 孕早期生化指标筛查9-12+6周是生化指标筛查最佳时期Spencer et al. 2002第9页/共25页第九页，共26页。10第10页/共25页第十页，共26页。整合筛查模式整合筛查模式 ：(integrated screening ) 早孕期筛查早孕期筛查+中孕期筛查，中孕期筛查，最终得出一个风险值，根据风险值最终得出一个风险值，根据风险值大小大小(dxio)，决定产前诊断与否。，决定产前诊断与否。包括：包括：血清学整合筛查血清学整合筛查全面的整合筛查（含全面的整合筛查（含NT）11孕早期筛查 NT、PAPP-A、Free -hCG 无风险评估孕中期Free -hCG、A

10、FP、uE3、(+ Inhibin)联合风险评估产前诊断高风险常规保健低风险产前筛查方案(fng n) - 早、中孕期联合筛查第11页/共25页第十一页，共26页。阶段性序贯筛查阶段性序贯筛查:（Stepwise sequential screening） 先进行早孕期产前筛查，先进行早孕期产前筛查，给出早孕期风险值给出早孕期风险值高危者建议行产前诊断，高危者建议行产前诊断，低危者至中孕期接受中孕低危者至中孕期接受中孕期筛查期筛查依据依据(yj)早中孕期筛查早中孕期筛查结果进行综合风险计算再结果进行综合风险计算再决定产前诊断与否决定产前诊断与否12孕早期筛查 NT、PAPP-A、Free -h

11、CG 风险评估孕中期Free -hCG、AFP、uE3、(+ Inhibin)联合风险评估产前诊断高风险低风险产前筛查方案(fng n) - 早、中孕期联合筛查第12页/共25页第十二页，共26页。酌情的序贯筛查：酌情的序贯筛查：（Contingent sequential screening） 早孕期联合筛查后，早孕期联合筛查后，病人依据早孕期风险病人依据早孕期风险分为三类：分为三类：高危组：风险值高危组：风险值1/60，进行产前诊断进行产前诊断低危组：风险值低危组：风险值1/1000 继续随访继续随访临界临界(ln ji)组：风险值组：风险值在两者之间的病人，在两者之间的病人，至中孕期完成

12、筛查后，至中孕期完成筛查后，共同计算风险并决定共同计算风险并决定是否产前诊断。是否产前诊断。各区段截断值依据本实各区段截断值依据本实验室验室期望值而确定期望值而确定13孕早期筛查 NT、PAPP-A、Free -hCG 风险(fngxin)评估孕中期(zhngq)Free -hCG、AFP、uE3、(+ Inhibin)联合风险评估产前诊断高风险临界风险常规保健低风险产前筛查方案 - 早、中孕期联合筛查第13页/共25页第十三页，共26页。14产前筛查方案(fng n) - 早孕酌情筛查实例Biochemical Genetics Department, Institute of Medica

13、l Genetics, Yorkhill, Glasgow G3 8SJ, UKPrenat Diagn 2009; 29: 7982.孕早期筛查年龄、PAPP-A、Free -hCG 高风险（风险值1/42）约3.1%人群，含真唐氏61.4% 临界风险约34.1%人群，含真唐氏29% 低风险（风险值1/1000）约67.9%人群，含真唐氏4.5% +NT重新计算高风险（风险值1/250）约2.7%人群，含真唐氏27.3% 低风险（风险值1/250）约26.3%人群，含真唐氏6.8% 产前诊断约5.8%人群，含真唐氏88.7% 常规保健约94.2%人群，含真唐氏11.3% OAPR1：16第1

14、4页/共25页第十四页，共26页。两联两联hCG, AFP2nd66-三联三联hCG, AFP, uE32nd7469四联四联hCG, AFP, uE3, InhA2nd8181早孕整合筛查早孕整合筛查NT、PAPP-A、Free -hCG 1st8385血清学整合筛查血清学整合筛查PAPP-A、Free -hCG 、AFP、uE31st & 2nd8686全面的整合筛查全面的整合筛查NT、PAPP-A、Free -hCG 、AFP、uE31st & 2nd9395酌情序贯筛查酌情序贯筛查 （假阳性）（假阳性）NT、PAPP-A、Free -hCG 、AFP、uE31st &a

15、mp; 2nd94 (9%)94 (11%)15SURUSS 和 FASTER 的研究(ynji)结果产前筛查方案(fng n) - DS各筛查方案(fng n)比较第15页/共25页第十五页，共26页。年龄年龄唐氏综合征风险和年龄相关唐氏综合征风险和年龄相关孕周孕周标志物浓度随孕周而变化标志物浓度随孕周而变化使用使用B超估算孕周时血清标超估算孕周时血清标志物的标准差较小志物的标准差较小种族种族不同种族有差异不同种族有差异如：黑人妇女（如：黑人妇女（Afro-Caribbean）的）的 hAFP 水水平大约偏高平大约偏高 20% 体重体重孕妇体重增加孕妇体重增加(zngji)，平均每增加平均每

16、增加(zngji) 20 kg 体重，标志物水平下降体重，标志物水平下降: hAFP -17 %uE3 -7 %Free -hCG -16 % 16产前筛查方案 - 影响(yngxing)筛查的相关因素第16页/共25页第十六页，共26页。吸烟吸烟hCG水平孕中期时差异最大水平孕中期时差异最大, 低低18% hAFP 高高3% , uE3低低4% , Free -hCG低低6% 双胎双胎标志物水平几乎加倍标志物水平几乎加倍胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病低标志物水平低标志物水平hAFP低低10%, uE3 低低7%, Free -hCG低低11%异常出血异常出血异常妊娠史异常妊娠史第二次妊

17、娠异常的风险第二次妊娠异常的风险(fngxin)增增加加IVF (体外受精体外受精) 捐赠人的年龄捐赠人的年龄? 卵子保存卵子保存? 受精日期受精日期?其它助孕手段：促排卵（其它助孕手段：促排卵（OI）、单精）、单精子注射（子注射（ICSI）的影响）的影响? 17产前筛查方案 - 影响筛查的相关(xinggun)因素第17页/共25页第十七页，共26页。l标志物浓度随孕周而变化标志物浓度随孕周而变化(binhu)l正确地确定孕周非常重要正确地确定孕周非常重要l估算孕周的方法有估算孕周的方法有lLMP 末次月经法末次月经法 lCRL 头臀长头臀长/冠臀距冠臀距l从头顶部到臀部进行测量从头顶部到臀

18、部进行测量 l用于孕用于孕7-13周周 l可以给出非常准确的孕周可以给出非常准确的孕周lBPD 双顶径双顶径l头部两侧之间的距离头部两侧之间的距离 l孕孕13周以后测量，周以后测量，2.4 cm 至足月时至足月时 9.5 cm18 CRL (mm) LifeCycle (wk+d)5 mm 7 + 19 mm 8 + 115 mm 9 + 022 mm 10 + 031 mm 11 + 041 mm 12 + 068 mm 13 + 1产前筛查主要影响(yngxing)因素 1 - 孕龄第18页/共25页第十八页，共26页。l中位数是标志物在特定地区、特定人群、中位数是标志物在特定地区、特定人

19、群、特定孕周的数学统计值，如：英国人群特定孕周的数学统计值，如：英国人群的的AFP在在18孕周的中位数是孕周的中位数是 32U/mll使用中位数而不是平均数是因为标志物使用中位数而不是平均数是因为标志物是偏态分布的，平均数经常会高于该孕是偏态分布的，平均数经常会高于该孕周的中位数水平周的中位数水平l中位数随实验检测的方法学而变化中位数随实验检测的方法学而变化l中位数随人群而变化中位数随人群而变化 l中位数需要就以下因素进行调整中位数需要就以下因素进行调整:l体重体重l种族种族(zhngz)l双胎妊娠双胎妊娠l其它条件，如糖尿病其它条件，如糖尿病19产前筛查影响主要(zhyo)因素 2 - 中位

20、数第19页/共25页第十九页，共26页。20MoM孕妇体重(kg)10095908580757065605550450.60.70.80.911.11.21.3uE3AFPInhibinFree -hCG中国 58 kg芬兰 65 kg英国 67 kg产前筛查影响主要因素(yn s) - 孕妇体重第20页/共25页第二十页，共26页。人群参数：用于风险计算的数人群参数：用于风险计算的数据设置据设置每个标志物的正常和异常人群每个标志物的正常和异常人群分布图分布图 正常和异常人群的中位数和标正常和异常人群的中位数和标准差准差各个标志物的相关性各个标志物的相关性只有经大量只有经大量(dling)(d

21、ling)的数据的数据统计并公开发表的人群参数统计并公开发表的人群参数才是有效的才是有效的21成为好的筛查标志物的条件正常和异常(ychng)人群的中位数差别大每个人群(正常或异常(ychng)的标准差小正常4 x SDDSRisk4 x SD产前筛查影响(yngxing)主要因素 3 - 人群参数第21页/共25页第二十一页，共26页。22分析(fnx)精密度对风险可信区间的影响Risk (1 in )150200250300350400450150200250300350400450123123实验值 CV 2.5%风险率 CV 5.0%实验值 CV 5.0%风险率 CV 11%实验值 CV 7.0%风险率 CV 17%例：27岁孕妇(ynf)