钴均相催化羧酸还原

1、钴均相催化羧酸还原这篇文章主要研究的是利用金属钴均相催化羧酸还原得到相应的醇。这里的催化剂体系是以三齿磷配体结合Co(BF4)2·6H2O，并在相对温和的条件（100 ，80 bar H2）还原一系列羧酸同时对酯也有很好的作用。对羧酸及酯的选择性催化还原为相应的醇，在天然产物、药物分子合成中有广泛应用。实验室中是利用化学当量的试剂如氢化铝锂来还原羧酸和酯1。工业生产上通常采用高温高压并使用各种催化剂对酯和羧酸进行还原2。近些年来，人们在相对温和的条件下均相催化还原酯和羧酸方面取得了一些进展，出现了以钌为催化剂结合多齿配体如PPN3-5或者CH3C(CH2PPh2)36-9进行催化反应

2、。到目前为止，均相催化还原羧酸和酯仅在两种体系中实现：Ru/ CH3C(CH2PPh2)310-13体系和铱/联吡啶14,15体系。尽管这些体系提供了很好的活性和选择性，但是选择便宜、丰富、更少毒害的第一过渡金属代替匮乏、昂贵的贵金属如铁或钴更好，并提高还原反应的可连续性。实验过程中，在氢气初压为80 bar，反应温度100 下，以苯甲酸甲酯为底物，考察了加入各种钴前体与磷配体形成的催化剂催化该反应，得到相应的目标产物苯甲醇。对比下表（表S1）前四组实验可以看到Co(BF4)2·6H2O是比较合适的金属前体，催化该反应能得到收率很好的目标产物苯甲醇。作者接着从催化剂用量考察了该反应，

3、可以看到当降低催化剂用量时，反应需要更长的时间，而且产物收率也降低了。另外作者向该反应体系加入了一些添加剂，发现当加入HBF4并没有得到目标产物，说明抑制了该反应的发生。适当减小氢气压强，也是不利于该反应进行。表S1 各种钴前体与磷配体结合催化还原苯甲酸甲酯基于上述催化剂的优化，作者对Co(BF4)2·6H2O与CH3C(CH2PPh2)3加氢体系的底物进行了研究（表S2）。从下表中可以看到芳香羧酸酯、脂肪族羧酸酯及环状羧酸酯都能在此催化剂体系中以较高的收率获得预期的目标产物，当降低催化剂用量时反应则需要更长的时间。对于空间位阻较大活性较低的苯甲酸叔丁醇酯在此催化剂体系中5 h内几乎

4、完全转化并且收率很好。长碳链的羧酸酯甚至甘油三酸酯也有很好的反应活性。酯能在此催化剂体系中有很好的反应，作者接下来考察了羧酸在该催化剂体系中反应。选用THF作溶剂，加入2.5 mol%量的催化剂就可使苯甲酸在22 h内以较好的产率还原成苯甲醇。当增加催化剂的量达到5 mol%时，底物在4 h内便能转化得到相应的目标产物。除去剩余的酸原料，大部分催化剂能通过饱和碳酸钠溶液洗脱再生。同样，芳香族及脂肪族（长碳链、短碳链）的羧酸都能在此催化剂体系中发生反应，并且短碳链的羧酸比长碳链的羧酸更容易还原。此外，无溶剂下对羧酸还原也是可能的，例如只要0.1 mol% 的催化剂的量就可将丁酸和乙酸以较好的收率

5、得到1-丁醇和乙醇。与MeOH溶剂对比，可以看到THF为溶剂时反应效果更好。 表S2 羧酸和酯的催化还原作者接下来对羧酸底物的普适性进行了深入考察。如下表(表S3)所示，以苯甲酸为底物，加入2.5 mol%的催化剂，THF为溶剂，苯甲酸衍生物在该条件下的反应。对位取代的氯代、氟代苯甲酸及羟基取代苯甲酸可以较高的收率得到相应的产物。而溴代和碘代这些比较容易离去的基团在此催化剂体系中却产率很低，至今还未能将目标产物从反应体系中分离出来。甲氧基取代的苯甲酸在反应过程中发生了部分去官能团，得到了三种不同的还原产物，但很难将它们分离出来。含简单杂环的羧酸如呋喃-2-羧酸，噻吩-2-羧酸在此体系中反应得到

6、了混合物，尚未检测到需要的目标产物。 表S3 催化羧酸加氢还原作者对此催化剂体系中磷配体也进行了研究。发现加入四齿磷配体其结构类似于三齿磷配体P(CH2CH2PPh2)3的催化剂并没有对酯的还原表现出活性。同样加入二齿及单齿磷配体的催化剂也没有使羧酸和酯发生还原反应。然后通过加入一些酸碱添加剂及还原剂也没有促使反应发生。类似的钴前体Co(NCCH3)6(BF4)2结合磷配体在干燥的条件下并不能使酯或酸还原。当选择苯甲酸甲酯为底物时，加入六当量的水和Co(THF)6(BF4)2在干燥条件下对羧酸还原表现出了活性。从前面的研究中可知Co(OAc)2·4H2O 作为金属前体形成的催化剂对酯

7、和羧酸还原没有表现出活性，于是通过加入一些添加剂来进一步研究。当加入两当量的BF3·OEt2或者是其它非配离子的盐如HBF4，NaSbF6, LiB(C6F5)4可以提高此催化剂的反应活性，此外加入路易斯酸如FeCl3也能有同样的效果，而加入NaBF4, NaPF6, NaBPh4却没有使该催化剂表现出反应活性，对于非配位的阴离子能提高催化活性，需要进一步研究这种反离子效应。然而在Co(OAc)2·6H2O的催化剂中加入BF3·OEt2、HBF4，却没有提高反应活性。表S4 各种添加剂对该反应的影响为了研究此类反应机理，作者进行了相关实验。向此催化剂中加入TEMP

8、O作为抑制剂和TMTU作为非常活泼的键合试剂。当加入不到一当量的这两种试剂就使还原反应完全抑制了。同时也说明了反应中没有纳米状活性催化剂形成，因为这需要更低量才使催化剂全部失活。这个过程主要是通过键合作用使金属钴中心失活，从而使此催化剂失去活性。接着作者通过ESI-MS研究了该反应，得出在该催化体系中，钴是以是+2价态存在的，并提出该反应机理（图1）。图1 提出的反应机理首先由Co(BF4)2·6H2O与CH3C(CH2PPh2)3 反应得到催化剂前物质Co2(triphos)2(-OH)2(BF4)2，然后其对羧酸的羰基进行插入反应，然后两分子氢气分解在Co-O键，最后与另一分子羧

9、酸反应得到相应的目标产物，并使催化剂再生。这个机理符合ESI-MS和EPR结果，同样也与密度泛函分析结果相一致，速率决定步骤包括氢迁移到相应的醛，然后积极有利的步骤质子转移和羧酸底物与产物发生交换，总体上是温和的放热反应。读了这篇文章，正与作者在文中写到，它的亮点之处主要体现在一下几个方面。第一它使用的催化剂是以钴作为中心金属，它来源丰富且价格便宜；第二整体反应条件是较温和的，温度、压力在一般实验室中都可以实现；第三该催化剂对羧酸和酯都能起到作用，说明它的普适性较好。参考文献1 J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrid

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