第八章 对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析

1、整理课件1第八章第八章 对氨基苯甲酸酯和酰苯对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析胺类局麻药物的分析整理课件2局麻药物的局麻药物的化学结构化学结构亲脂亲脂性芳性芳环环中间连中间连接功能接功能基团基团亲水亲水性胺性胺基基局麻药是一类能在局部可逆性地阻局麻药是一类能在局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物断感觉神经冲动发生与传导的药物整理课件3亲脂亲脂性芳性芳环环中间连接中间连接功能基团功能基团亲水性亲水性胺基胺基对氨基苯甲酸酯对氨基苯甲酸酯R1HNOR2O整理课件4亲脂亲脂性芳性芳环环中间连中间连接功能接功能基团基团亲水亲水性胺性胺基基酰苯胺酰苯胺NR1R3R4R2OH整理课件5 一、对氨

2、基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药物物具有对氨基苯甲具有对氨基苯甲酸酯的母体酸酯的母体第一节第一节 结构与性质结构与性质结构中芳伯氨基结构中芳伯氨基未被取代，而在芳未被取代，而在芳环对位有取代环对位有取代整理课件6整理课件7整理课件8整理课件9H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 HCl芳伯氨基芳伯氨基酯键酯键,易水解易水解脂烃胺脂烃胺Cl反应反应 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因整理课件10二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物 芳伯氨基被芳伯氨基被酰化酰化 共性为具有芳共性为具有芳酰氨基酰氨基整理课件11NHCOCH2

3、N(C2H5)2CH3CH3HCl盐酸利多卡因盐酸利多卡因整理课件12NHCONC4H9CH3CH3HCl盐酸布比卡因盐酸布比卡因整理课件13CH3CH3NHONC3H7HCl盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因整理课件14三、主要化学性质三、主要化学性质1 1、芳伯氨基特性、芳伯氨基特性 对氨基苯甲酸酯类：具有芳伯氨对氨基苯甲酸酯类：具有芳伯氨基（盐酸丁卡因除外）基（盐酸丁卡因除外） 可显重氮化可显重氮化- -偶合反应偶合反应与芳醛缩合与芳醛缩合 易氧化变色易氧化变色 亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法整理课件15 酰苯胺类：具芳酰氨基，酸性条件下水酰苯胺类：具芳酰氨基，酸性条件下水解产物具芳伯氨基解产物具芳

4、伯氨基盐酸利多卡因盐酸利多卡因盐酸布比卡因盐酸布比卡因盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因 盐的水溶液较稳定盐的水溶液较稳定原因：原因：酰胺基邻位存在酰胺基邻位存在两个甲基，受空间位阻两个甲基，受空间位阻影响，较难水解影响，较难水解整理课件162 2、水解特性：、水解特性： 水解速度受光、热或碱性条件的影响水解速度受光、热或碱性条件的影响3 3、弱碱性：、弱碱性： 脂烃胺侧链为叔胺氮原子（苯佐卡因脂烃胺侧链为叔胺氮原子（苯佐卡因除外），具有弱碱性除外），具有弱碱性 要采用非水溶液滴定法要采用非水溶液滴定法 与生物碱沉淀剂发生沉淀反应与生物碱沉淀剂发生沉淀反应整理课件174 4、溶解性：、溶解性： 具芳伯氨

5、基，或同时具脂烃胺侧链，游离具芳伯氨基，或同时具脂烃胺侧链，游离碱多为碱性油状物或低熔点固体，难溶于水，碱多为碱性油状物或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂可溶于有机溶剂 盐酸盐均为白色结晶或结晶性粉末，具有盐酸盐均为白色结晶或结晶性粉末，具有一定的熔点。在水和乙醇中易溶，难溶于乙一定的熔点。在水和乙醇中易溶，难溶于乙醚、氯仿等有机溶剂醚、氯仿等有机溶剂 普鲁卡因盐酸盐水溶液加氢氧化钠或碳酸普鲁卡因盐酸盐水溶液加氢氧化钠或碳酸钠溶液，有油状的普鲁卡因析出钠溶液，有油状的普鲁卡因析出整理课件185 5、与重金属离子反应的特性、与重金属离子反应的特性 酰苯胺类的酰胺氮可与铜离子或钴离子络合，酰苯

6、胺类的酰胺氮可与铜离子或钴离子络合，生成有色配位化合物。可溶于氯仿等有机溶生成有色配位化合物。可溶于氯仿等有机溶剂。剂。6 6、UV,IRUV,IR整理课件19第二节第二节 鉴别试验鉴别试验一、重氮化一、重氮化- -偶合反应偶合反应ArNH2HClNaNO2重氮盐橙黄猩红色萘酚OH-注意：注意：在鉴别时，首先要使溶液成酸性，然在鉴别时，首先要使溶液成酸性，然后才能滴加亚硝酸钠试液及碱性后才能滴加亚硝酸钠试液及碱性一萘酚试一萘酚试剂。剂。整理课件20直接：直接：盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸氯盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺整理课件21盐酸普鲁卡因的鉴

7、别盐酸普鲁卡因的鉴别（直接）（直接）整理课件22特例：盐酸丁卡因特例：盐酸丁卡因COOCH2CH2N(C H3)2CH3(CH2)3NHHCl分子结构中不具芳伯氨基分子结构中不具芳伯氨基芳香仲胺芳香仲胺芳香仲胺芳香仲胺酸性酸性亚硝酸钠试液亚硝酸钠试液乳白色乳白色N-亚硝基化合物沉淀亚硝基化合物沉淀与具有芳伯氨基的同类药物区别与具有芳伯氨基的同类药物区别整理课件23二、与重金属离子反应二、与重金属离子反应 1. 与铜和钴离子反应与铜和钴离子反应 黄色蓝紫色硫酸铜盐酸利多卡因氯仿碳酸钠 亮绿色细小盐酸利多卡因H2CoCl整理课件24棕黑色）暗棕色羟肟酸铁（紫红色羟肟酸盐酸普鲁卡因胺322FeClO

8、H3羟肟酸铁盐反应羟肟酸铁盐反应 黄色）（盐酸利多卡因、3HNO23NOHg红色或橙黄色）（对氨基苯甲酸酯类、3HNO23NOHg2与汞离子的反应与汞离子的反应 整理课件251. 1. 盐酸普鲁卡因的鉴别盐酸普鲁卡因的鉴别 三、三、 水解产物反应水解产物反应盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 + NaOH普鲁卡因普鲁卡因油状物油状物对氨基苯甲酸钠对氨基苯甲酸钠 + + 二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇（使湿润的红色石蕊试纸变蓝色）（使湿润的红色石蕊试纸变蓝色）对氨基苯甲酸钠对氨基苯甲酸钠 + HCl对氨基苯甲酸（白色）对氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）整理课件26H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClNa

9、OHH2NCOONa+H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2NaOHHOCH2CH2N(C2H5)2使湿润的红色使湿润的红色石蕊试纸变蓝石蕊试纸变蓝H2NCOOHHCl整理课件272. 苯佐卡因的鉴别苯佐卡因的鉴别 苯佐卡因苯佐卡因 + NaOH乙醇乙醇乙醇乙醇 + I2 + NaOHCHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）（碘仿臭气，黄色沉淀）整理课件28 四、制备衍生物测熔点四、制备衍生物测熔点1 1三硝基苯酚衍生物三硝基苯酚衍生物 盐酸利多卡因盐酸利多卡因ChP（2010）鉴别鉴别 取本品取本品0.2g，加水，加水20ml溶解。溶解。（1）取溶液）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液，加三硝基苯酚试

10、液10ml，即，即生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依法测定（附录法测定（附录C），熔点为），熔点为228232，熔融，熔融时同时分解。时同时分解。盐酸布比卡因盐酸布比卡因ChP（2010）（熔点：（熔点：194 ）整理课件292. 2. 硫氰酸盐衍生物硫氰酸盐衍生物 盐酸丁卡因盐酸丁卡因 ChP（2010）鉴别鉴别 （1）取本品约）取本品约0.1g，加，加5%醋酸钠溶液醋酸钠溶液10ml溶解后，加溶解后，加25%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液1ml，即析出，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80干燥，干燥，依法测定（附

11、录依法测定（附录C），熔点约为），熔点约为131。整理课件30五、紫外特征吸收光谱法五、紫外特征吸收光谱法 1. 在在max 处测定供试液的吸光度。处测定供试液的吸光度。 例如：盐酸布比卡因在例如：盐酸布比卡因在0.01mol/L盐酸中盐酸中（0.40mg/ml），于），于max =263nm和和max =271nm测定最大吸收，其吸光度分别为测定最大吸收，其吸光度分别为0.530.58与与0.430.48 在规定的浓度测定在规定的浓度测定max 例如：盐酸普鲁卡因胺片，例如：盐酸普鲁卡因胺片，5g/ml，在，在max=280nm处有最大吸收。处有最大吸收。整理课件31六、红外吸收光谱法六、红

12、外吸收光谱法 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 ChP（2010） 盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺鉴别 （3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。整理课件3235003100cm-1N-H2645cm-1N-H+1600cm-11511cm-1C=C1640cm-1C=O1280cm-1整理课件33第三节第三节 特殊杂质的检查特殊杂质的检查一、盐酸普鲁卡因注射液中一、盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸的检查的检查 杂质：杂质：H2NH2NCOOH-CO2O =OO黄色灭菌温度、时间、灭菌温度、时间、pH、贮藏、贮藏时间、光、金属离子等影响时间、光、金属离子等影响整理课件34 ChPChP规定

13、规定：盐酸普鲁卡因及其注射液、：盐酸普鲁卡因及其注射液、注射用盐酸普鲁卡因检查对氨基苯甲酸注射用盐酸普鲁卡因检查对氨基苯甲酸杂质杂质 限量限量：原料、注射用灭菌粉：原料、注射用灭菌粉 0.5%0.5% 注射液注射液 1.2%1.2% 检查方法检查方法 20102010版：版：HPLCHPLC法法 整理课件35二、盐酸二、盐酸氯氯普卡因注射液中有关物质和普卡因注射液中有关物质和光解产物的检查光解产物的检查由于盐酸氯普卡因注射液在生产和贮藏由于盐酸氯普卡因注射液在生产和贮藏过程中会产生过程中会产生4-氨基氨基-2-氯苯甲酸氯苯甲酸，影响疗，影响疗效和成品的颜色，故此需要对降解产物进效和成品的颜色，

14、故此需要对降解产物进行检查行检查1、高效液相色谱法（、高效液相色谱法（HPLC）2、高效液相色谱与质谱联用法（、高效液相色谱与质谱联用法（LC-MS）整理课件36LC-MS分析：分析：1、色谱条件、色谱条件ZobaxSB-C18(150mm4.6mm,i.d.,5m)Columntemperature:25Mobilephase:0.5%HAc-CH3CN(0.5%HAc)=87:13flowrate:1.0ml/minDetectionwavelength:254nm整理课件372、质谱条件、质谱条件PositiveScanmode80600mau喷雾电压：喷雾电压：4000V裂解电压：裂解

15、电压：70V干燥气（干燥气（N2）：）：9.5L/min干燥气压力：干燥气压力：40psi干燥气温度：干燥气温度：350整理课件38三、盐酸利多卡因注射液中三、盐酸利多卡因注射液中2,62,6二甲二甲基苯胺及其他杂质的检查基苯胺及其他杂质的检查 采用采用高效液相色谱高效液相色谱法法 限量：限量： 2,62,6二甲基苯胺二甲基苯胺 0.04%0.04% 其他单个杂质其他单个杂质 0.5%0.5% 其他杂质总限量其他杂质总限量 1.0%1.0% 整理课件39四、盐酸罗哌卡因对映体的纯度检查四、盐酸罗哌卡因对映体的纯度检查CH3CH3NHCONC3H7HCl长效酰胺类局麻药，长效酰胺类局麻药， R-

16、盐酸罗哌卡因心脏毒性大盐酸罗哌卡因心脏毒性大 临床使用临床使用S盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因检查方法：检查方法：毛细管电泳法毛细管电泳法整理课件40第四节第四节 含量的测定含量的测定一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法1 1、原理、原理终点指示：永停法终点指示：永停法（外指示剂法）（外指示剂法）整理课件41例：中国药典收载有例：中国药典收载有具有芳伯氨基的药物具有芳伯氨基的药物盐酸普鲁卡因及其注射盐酸普鲁卡因及其注射剂、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺及其片剂与注射剂、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺及其片剂与注射剂、注射用盐酸普鲁卡因剂、注射用盐酸普鲁卡因 具有潜在芳伯氨基的药物具有潜在芳伯氨基的药物 醋氨苯砜

17、及其注射液醋氨苯砜及其注射液NHCOR + H2ONH2 + RCOOHH+具酰胺具酰胺, ,经水解经水解整理课件42NO2 + 6HNH2 + 2H2O芳香族硝基化合物芳香族硝基化合物, ,经还原经还原无味氯霉素无味氯霉素整理课件432 2、主要测定条件、主要测定条件（1 1）加入适量）加入适量KBrKBr加速反应加速反应: KBr: KBr为催化剂为催化剂不同的酸影响反应速度：不同的酸影响反应速度：HBr HCl HNOHBr HCl HNO3 3、H H2 2SOSO4 4N N+Cl-快N N OH快N NOH慢NO+Cl-NH2NaNO2+HClHNO2+NaClOHNOBr HBr

18、 HNO22OHNOCl HClHNO22K1K2K K1 1300 K300 K2 2 加入加入KBrKBr，可增大被，可增大被测溶液中测溶液中NONO+ +的浓度的浓度 在盐酸存在下重氮化反应在盐酸存在下重氮化反应 整理课件44（2 2）加过量盐酸的作用：）加过量盐酸的作用： 胺类药物的盐酸盐比硫酸盐的溶解度大胺类药物的盐酸盐比硫酸盐的溶解度大 可以加快重氮化反应速度可以加快重氮化反应速度 增加重氮盐在酸性溶液中的稳定性增加重氮盐在酸性溶液中的稳定性 防止偶氮氨基化合物的生成防止偶氮氨基化合物的生成结论结论：加速反应：加速反应注意事项注意事项：酸度不能过大：酸度不能过大 L 会阻碍芳伯氨基

19、会阻碍芳伯氨基的游离，影响反应的游离，影响反应速度速度L 可使亚硝酸分解可使亚硝酸分解 芳胺类药物芳胺类药物: :酸的摩尔比酸的摩尔比= 1:2.5= 1:2.56 6整理课件45（3 3）控制温度：在）控制温度：在10103030条件下滴定条件下滴定 温度每升高温度每升高lOlO，重氮化反应则加快，重氮化反应则加快2.52.5倍，倍，但重氮盐分解速度亦相应地加速但重氮盐分解速度亦相应地加速2 2倍倍 若温度过低，反应又太慢若温度过低，反应又太慢整理课件46（4 4）滴定管尖端插入液面下滴定）滴定管尖端插入液面下滴定 滴定速度：滴定速度：先快后慢先快后慢 滴定时将滴定管尖端插入液面下约滴定时将

20、滴定管尖端插入液面下约2/32/3处，处，一次把大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌下迅速加一次把大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌下迅速加入，使其尽快反应入，使其尽快反应 将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，再缓缓滴定端，再缓缓滴定 在近终点时，在近终点时， 剩余的芳伯氨基的浓度极剩余的芳伯氨基的浓度极稀，需在最后一滴加入后，搅拌稀，需在最后一滴加入后，搅拌1 15min5min，再，再确定终点是否真正到达确定终点是否真正到达整理课件47 3. 指示终点的方法指示终点的方法 (1) 永停滴定法永停滴定法 溶液溶液 检流计检流计 终点前：终点前： 无过量无过量 无电流无电流 HNO2 终点时：有