抗击HBV耐药HIV治疗和耐药启示实用教案

1、HIV和HBV的病毒学特点(tdin)HIVHBV单链RNA胞膜病毒部分双链DNA胞膜病毒依靠逆转录酶复制子代RNA依靠逆转录酶复制子代DNA蛋白激酶在病毒蛋白合成中扮演重要角色主要感染淋巴细胞，也广泛存在其它组织中主要感染肝细胞，也存在于其它组织中病毒RNA逆转录成DNA整合到宿主CD4+T淋巴细胞基因组中长期存在病毒DNA形成稳定cccDNA 甚至整合到宿主细胞DNA中长期存在第1页/共34页第一页，共35页。HIV-1 复制(fzh)周期第2页/共34页第二页，共35页。HBsAg 被膜部分双链 DNAA(n)感染性HBV病毒颗粒(-)-DNA感染性HBV病毒颗粒mRNAcccDNADN

2、A 多聚酶逆转录酶被包裹的前基因组 mRNALai et al., J Med Virol 2000HBV病毒(bngd)的复制周期第3页/共34页第三页，共35页。HIV和HBV在基因组结构.复制特性和感染(gnrn)有一定的相似性一.聚合酶RT区同源性高,特别是与dNTP结合的7个保守区域(包括A-G区),同源性更高二.二. 具高复制能力,(HIV100亿/天, HBV1000亿/天)三. 1.病毒多聚酶和单链RNA存在,多聚酶无校正功能(gngnng)四. 2.高突变率（105 碱基对/复制周期），因此以每天1010-12病毒生成，每一个碱基对都有可能发生突变, 同样,抗病毒治疗易产生耐

3、药五. 3.同一病人中病毒复杂的基因型：准种六. 三. 宿主免疫应答不良形成慢性感染七. 1.相对平衡状态：高复制率和高清除率八. 2.HBV和HIV持续保存在宿主细胞内：不能彻底清除或治愈九. 第4页/共34页第四页，共35页。抗HIV药物(yow)有多种类型，分别作用于不同的靶位点 NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂 (1987) PI：蛋白激酶抑制剂(1995) NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂(1996) Entry inhibitor：病毒(bngd)黏附抑制剂(2003) CCR5受体阻断剂 整合酶抑制剂第5页/共34页第五页，共35页。抗HIV药物的作用(zuyng)靶位点及新批准

4、的药物MaturevirusMaraviroc逆转录酶 抑制剂Etravirine蛋白酶抑制剂Darunavir Tipranavir第6页/共34页第六页，共35页。87919294959697 98 99008889 9001020393050406ddC3TCNNRTINRTIPIEntry inhibitorddIIDVSQRLPV/rTDFNVPDRVTPVT-20ZDVd4TABCDLVEFVFTCRTVNFVATVFPV07MVC目前(mqin)共23种独特的抗HIV药物被FDA批准上市APV第7页/共34页第七页，共35页。目前(mqin)有的抗HIV药物Nucleoside

5、Analogs 1.ddI, didanosine, VidexEC2.ddC, zalcitabine, Hivid3. AZT, zidovudine, Retrovir4.d4T, stavudine, Zerit5. 3TC, lamivudine, Epivir6.abacavir, Ziagen7.FTC, emtricitabine, EmtrivaNucleotide Analogs: 8.tenofovir, VireadNon Nucleoside RT inhibitors9.delavirdine, Rescriptor 10. nevirapine, Viramune

6、11. efavirenz, Sustiva12. etravirine, IntelenceProtease Inhibitors 13. indinavir, Crixivan +/-r14. saquinavir Invirase +r15. ritonavir, Norvir16. nelfinavir, Viracept17. lopinavir +r, Kaletra18. atazanavir, Reyataz +/-r19. fos-amprenavir, Lexiva +/-r20. tipranavir, Aptivus +r21. darunavir, Prezista

7、+rFusion Entry Inhibitors22. enfuvirtide, Fuzeon CCR5 Entry inhibitors23. maraviroc, SelzentryIntegrase inhibitors24. raltegravir, Isentress 第8页/共34页第八页，共35页。HIV耐药 原发耐药：ART治疗前存在耐药株 1. ART治疗前,其他治疗方案已选择出单药或多药耐药株 2. 耐药病毒株的传播 由于抗HIV药物广泛使用(shyng)，在发达国家已达5%-20%1-2 NRTI: 5.5-12.4%3 NNRTI: 1.9-8.1%3 PI: 2.7

8、-6.6% 3 继发耐药：治疗过程中由于药物选择性压力存在而筛选出来的耐药。耐多药问题较常见。1.Wheeler W, et al 14th conference on Retrovirueses and Opportunistic Infections Feb 25-28 2007 Los Angeles, CA Abstract 6482.SPREAD Programme, AIDS. 2008; 22(5): 625-6353.Martin S. et al Clinical Infectious Diseases 2008； 47: 266-85第9页/共34页第九页，共35页。Sec

9、ondary versus Primary (Transmitted) Drug ResistanceWild Type VirusDrug Resistant VirusSecondaryDRPrimary DRFailing TherapyWTRxRxHIV+ person not on treatment第10页/共34页第十页，共35页。中国(zhn u)HIV/AIDS 的原发耐药Its as high as 15-27.8% among s ome hig h r is k population (FBD and IDU) 第11页/共34页第十一页，共35页。抗HIV药物(yow

10、)的治疗l起始HIV基因型耐药及药物敏感性分析(如果条件(tiojin)容许)l采用高效抗逆转录病毒HAART治疗 (联合治疗)l联合用药方案l2 NRTIs 1 NNRTIl2 NRTIs 1 PIl 1. Scott M. Hammer, et al JAMA Aug 6, 2008 Vol 300, No.5 555-570第12页/共34页第十二页，共35页。耐药的检测(jin c)方法表型耐药（Phenotyping）在不同药物浓度下(RT/PI)检测病毒(bngd)的复制能力。 基因耐药（Genotyping）检测病毒(bngd)RT和PI基因突变第13页/共34页第十三页，共35

11、页。临床(ln chun)上耐药的检测 Indications for use of resistance testing have greatly expanded Genotype preferred Treatment naive: acute or chronic infection Early virologic failure Patient no longer on therapy Phenotype, virtual phenotype, or combined phenotype/genotype preferred High-level resistance to NRTI

12、s or PIs on genotype Multiple regimen failure with limited treatment options第14页/共34页第十四页，共35页。HIV联合抗病毒治疗(zhlio),抗病毒能力明显增加第15页/共34页第十五页，共35页。HIV-1 dynamics after interruption of HAART Long-term suppression of HIV-1 by HAART does not confer on the host the ability to ultimately control viral replicat

13、ion once drug therapy is withdrawn. OffHAARTHIV抗病毒治疗(zhlio)的长期性：终身治疗(zhlio)约6070年第16页/共34页第十六页，共35页。cccDNA完全清除完全清除(qngch)需要多长时需要多长时间间100%100%0%0%直接直接(zhji)(zhji)抗病毒抗病毒免疫免疫(miny)(miny)应答应答HBV DNAHBV DNA维持阶段维持阶段检测限检测限抑制病毒复制抑制病毒复制清除感染肝细胞清除感染肝细胞诱导阶段诱导阶段核苷类似物核苷类似物APCAPCCTLCTLNKNKLymphocyteLymphocyteThThB

14、 cellB cellPIFNPIFNIFNIFN核苷类似物核苷类似物抗病毒治疗耗竭病毒复制模板抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNAcccDNA需要需要14.514.5年年第17页/共34页第十七页，共35页。同时加强依从性教育(jioy)和管理 在开始HAARTHAART之前应与病人有充分的交流，让他们了解治疗的必要性、治疗后可能出现的不适、坚持规律(gul)(gul)用药和服药后必须进行定期检测的重要性，以及在发生任何不适时应及时与医务人员联系。同时要得到其家属或朋友的支持，以提高病人的依从性。 第18页/共34页第十八页，共35页。依从性与治疗依从性与治疗(zhlio)成功的关成功的关

15、系系70%90-95%95%70-80%80-90%依从性的百分比患者(hunzh)VL低于400拷贝的百分比第19页/共34页第十九页，共35页。19922008 and beyondIFN alfaADV LdT199820022005ETVPegIFN alfa-2aTDFClevudine2006目前(mqin)只有两类抗HBV药物：干扰素和核苷类似物至2008年，共7种抗HBV药物(yow)被批准第20页/共34页第二十页，共35页。HBV耐药问题耐药问题(wnt)lHBV抗病毒药物耐药发生率抗病毒药物耐药发生率,Lmd治疗治疗(zhlio)4年年70%左右左右,Ldt 2年年22%

16、,ADV治疗治疗(zhlio)5年年29%l交叉耐药问题交叉耐药问题, 耐药会影响后续治疗耐药会影响后续治疗(zhlio)l多药耐药问题多药耐药问题l原发耐药问题？原发耐药问题？l耐药株的传播及免疫计划的威胁耐药株的传播及免疫计划的威胁第21页/共34页第二十一页，共35页。LMVLMV单药治疗单药治疗? ?M204V/IM204V/IL180MA181T/VV214A/Q215SX XLdT/LdT/克里克里夫定夫定X XADVADVADVADVX XX XLdTLdTT184SX XETVETVT184G/S202I/M250VL80V/IX XADVADVA194TA181T/VS. L

17、ocarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505LMV LMV 耐药影响后续治疗耐药影响后续治疗(zhlio)(zhlio)效果效果第22页/共34页第二十二页，共35页。所以所以(suy)(suy)应重视应重视HBVHBV耐药管理耐药管理策略策略 挽救治疗(zhlio) 预测耐药 预防耐药目前观念是目前观念是“耐药管理耐药管理(gunl)(gunl)的时间关口的时间关口前移前移”从挽救治疗从挽救治疗, ,预测耐药预测耐药”前移前移”到预防耐药到预防耐药第23页/共34页第二十三页，共35页。PCR杂

18、杂交交(zjio)ALTHBV DNA病毒学突破病毒学突破(tp)临临床床(ln chun)耐耐药药生化学突破生化学突破612月数月数Santantonio et al, 2002时间晚期挽救治疗早期挽救治疗预测耐药预防耐药耐药管理前移抗病毒药物治疗第24页/共34页第二十四页，共35页。预防预防(yfng)耐药胜于治疗耐药耐药胜于治疗耐药 预测耐药和挽救治疗需要(xyo)准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案-临床实际-目前仍在采用晚期挽救治疗 耐药突变可以长期保存-cccDNA存在耐药突变报道 耐药突变可能导致与后续治疗药物的交叉耐药医学界通用原则(yunz)：预防胜于治疗第25页/共

19、34页第二十五页，共35页。如何如何(rh)预防耐药预防耐药没有(mi yu)病毒复制 没有(mi yu)耐药发生 方案方案(fng n)一一.初始单药治疗初始单药治疗,使用强效使用强效和耐药率和耐药率 最低的药物最低的药物, 获得最大限度和持获得最大限度和持续的病毒抑制续的病毒抑制方案二方案二.初始联合治疗初始联合治疗,联合两种疗效或作用机制不联合两种疗效或作用机制不同药物同药物,提高持续抗病毒的能力提高持续抗病毒的能力,最大限度的减低最大限度的减低耐药耐药(但目前暂不实施但目前暂不实施)第26页/共34页第二十六页，共35页。HBV联合联合(linh)抗病毒治目前暂不能实抗病毒治目前暂不能实施施 一一. HBV. HBV药物：药物： 目前只针对目前只针对(zhndu)HBV(zhndu)HBV多聚酶一个靶位点多聚酶一个靶位点, ,只有单一的抗只有单一的抗病毒药物病毒药物 二二. HBV. HBV联合抗病毒治疗联合抗病毒治疗 目前仍无长期良好的临床数据目前仍无长期良好的临床数据 三三. . 其他现实问题其他现实问题: : 1. 1. 费用增加：费用增加：cost-effectivenesscost-effectiveness 2. 2. 交叉耐药交叉耐药 3. 3. 联合治疗联合治疗, ,