P物质阿片肽在痛觉调制中的作用及药物对其影ppt课件

1、 P物质、阿片肽在痛觉调制中的作用物质、阿片肽在痛觉调制中的作用及药物对其影响及药物对其影响痛觉传送和调制的相关解剖构造痛觉传送和调制的相关解剖构造痛觉的传导径路痛觉的传导径路痛觉传导通路痛觉传导通路疼痛的外周径路疼痛的外周径路损伤性刺激损伤性刺激部分组织损伤部分组织损伤 直接溢出直接溢出致痛物质释放致痛物质释放 溢出酶合成与白细胞游走带入溢出酶合成与白细胞游走带入 损伤性感受器本身释放损伤性感受器本身释放感受器活动感受器活动 痛传入纤维传入痛传入纤维传入 背根神经节背根神经节DRGDRG脊髓背角脊髓背角疼痛信号在脊髓中的传送疼痛信号在脊髓中的传送脊髓背角神经元脊髓背角神经元 1. 投射神经元

2、投射神经元 非损伤性神经元非损伤性神经元 特异损伤性感受神经元特异损伤性感受神经元 非特异损伤性感受神经元非特异损伤性感受神经元 2. 中间神经元中间神经元 兴奋性中间神经元兴奋性中间神经元 抑制性中间神经元抑制性中间神经元疼痛信号由脊髓传送入脑疼痛信号由脊髓传送入脑 疼痛信号进入脊髓以后，迅速传入脑内。丘脑作为感疼痛信号进入脊髓以后，迅速传入脑内。丘脑作为感觉传送通路中的重要环节，在痛觉传送中起关键作用。大脑觉传送通路中的重要环节，在痛觉传送中起关键作用。大脑皮质作为神经系统最高中枢，也起重要的作用。皮质作为神经系统最高中枢，也起重要的作用。痛觉调制的相关构造痛觉调制的相关构造脊髓程度的调制

3、脊髓程度的调制 富有生命力的富有生命力的“闸门控制学说：在脊髓背角内存在一闸门控制学说：在脊髓背角内存在一个类似闸门的神经机制，控制着从外周向中枢神经系统发放个类似闸门的神经机制，控制着从外周向中枢神经系统发放的神经激动的强度，其解剖根底是脊髓后角各类神经元的相的神经激动的强度，其解剖根底是脊髓后角各类神经元的相互作用。互作用。SGT闸门控制系统作用系统中枢控制系统粗纤维粗纤维细纤维内源性痛觉调制系统内源性痛觉调制系统微量注射吗啡微量注射吗啡PAG电刺激电刺激下行抑制系统激活下行抑制系统激活神经降压肽神经降压肽延髓中缝核神经元激活延髓中缝核神经元激活脑干中缝旁网状核团脑干中缝旁网状核团脊髓背外

4、侧索脊髓背外侧索脊髓背角脊髓背角、镇痛镇痛 1. 丘脑：丘脑接受来自脊髓、脑干的纤维投射，经过丘脑的中继投丘脑：丘脑接受来自脊髓、脑干的纤维投射，经过丘脑的中继投 射到大脑皮质。射到大脑皮质。 2. 边缘系统：在疼痛时常伴有剧烈的心情变化，这与边缘系统的功边缘系统：在疼痛时常伴有剧烈的心情变化，这与边缘系统的功 能有关。能有关。 3基底神经节：尾状核是基底神经节中最大的核团，有资料显示，刺基底神经节：尾状核是基底神经节中最大的核团，有资料显示，刺 激尾状核头能能产生镇痛作用。激尾状核头能能产生镇痛作用。 4. 大脑皮质：大脑皮质的功能在于痛觉的分辨而不是痛觉的感受。大脑皮质：大脑皮质的功能在于

5、痛觉的分辨而不是痛觉的感受。间脑和端脑的调制间脑和端脑的调制内源性阿片肽在痛觉调制中的作用内源性阿片肽在痛觉调制中的作用内源性阿片肽的成员内源性阿片肽的成员 内源性阿片肽：内源性阿片肽： 脑啡肽系统：甲硫氨酸脑啡肽系统：甲硫氨酸-脑啡肽、亮氨酸脑啡肽、亮氨酸-脑啡肽、甲七肽和甲八肽；脑啡肽、甲七肽和甲八肽； 内啡肽系统：内啡肽系统：-END31肽、肽、-END127肽、肽、 -END126肽、肽、-END117肽等；肽等； 强啡肽系统：强啡肽强啡肽系统：强啡肽A、强啡肽、强啡肽B及及-新内啡肽等。新内啡肽等。 称为经典阿片肽，分别来源于称为经典阿片肽，分别来源于3种前体大分子，即脑啡肽原、阿黑

6、皮素原、种前体大分子，即脑啡肽原、阿黑皮素原、强啡肽原。强啡肽原。 内吗啡肽和孤啡肽。内吗啡肽和孤啡肽。 阿片受体；阿片受体； 受体、受体、受体、受体、受体受体内源性阿片肽的作用内源性阿片肽的作用 在各种神经肽中，阿片肽是与疼痛及镇痛关系最直接、最亲密的在各种神经肽中，阿片肽是与疼痛及镇痛关系最直接、最亲密的一类神经肽。虽然发现不少神经肽都参与疼痛传送及调制，但它们一类神经肽。虽然发现不少神经肽都参与疼痛传送及调制，但它们的作用大多数与阿片肽有着直接或间接的联络。的作用大多数与阿片肽有着直接或间接的联络。内源性阿片肽的主要作用部位内源性阿片肽的主要作用部位 脑啡肽：在脑内和脊髓均有镇痛作用，但

7、其脑内含量远大于脊髓，脑啡肽：在脑内和脊髓均有镇痛作用，但其脑内含量远大于脊髓， 因此以脑内作用为主。因此以脑内作用为主。 内啡肽：内啡肽：-END能神经元集中在下丘脑弓状纤维，它的投射纤维主要能神经元集中在下丘脑弓状纤维，它的投射纤维主要 为为PAG和中缝背核。因此和中缝背核。因此-END 发扬作用的主要部位在脑内。发扬作用的主要部位在脑内。强啡肽：在脊髓发扬显著的镇痛作用，而在脑内作用复杂。强啡肽：在脊髓发扬显著的镇痛作用，而在脑内作用复杂。 在脑内阿片肽或阿片受体激动剂对神经元的作用，普通以为在脑内阿片肽或阿片受体激动剂对神经元的作用，普通以为其直接作用是抑制神经元的痛放电，对许多脑区中

8、能被疼痛信其直接作用是抑制神经元的痛放电，对许多脑区中能被疼痛信息激活的神经元的自发放电和痛放电都有抑制造用，这种抑制息激活的神经元的自发放电和痛放电都有抑制造用，这种抑制作用都可被纳洛酮翻转作用都可被纳洛酮翻转,阐明作用是经过阿片受体实现的。阐明作用是经过阿片受体实现的。 在脊髓，阿片肽不仅能对抗谷氨酸诱发的背角神经元的兴在脊髓，阿片肽不仅能对抗谷氨酸诱发的背角神经元的兴奋性突触后电位，而且抑制初级传入神经元的痛放电。奋性突触后电位，而且抑制初级传入神经元的痛放电。 阿片肽镇痛作用的机制阿片肽镇痛作用的机制阿片肽镇痛作用的分子机制阿片肽镇痛作用的分子机制机体释放机体释放EOP痛觉相关神经细胞

9、膜阿痛觉相关神经细胞膜阿片受体结合片受体结合N端端受体受体C端端与与G蛋白蛋白结合结合细胞细胞Na +内流、内流、膜去极化膜去极化Ca2+ 通道开放、通道开放、Ca2+流入突触前膜流入突触前膜K+ 通道开放通道开放膜复极化膜复极化细胞细胞内信内信号转号转导导镇镇痛痛脊髓程度的调制脊髓背根神经节合成阿片受体脊髓背根神经节合成阿片受体随中枢突进入脊髓后角随中枢突进入脊髓后角传入纤维的突触前膜传入纤维的突触前膜阿片肽阿片肽突触前抑制造用突触前抑制造用突触后间隙突触后间隙阿片肽阿片肽cAMP活性活性Ca +开放开放觉得末梢释放谷氨酸、觉得末梢释放谷氨酸、SP和其他损伤性递质和其他损伤性递质K+电导电导

10、细胞超极化细胞超极化感受器动作电位时程降低感受器动作电位时程降低提高痛阈提高痛阈下行抑制系统的调制PAG等脑干核团等脑干核团下行抑制系统激活下行抑制系统激活延髓中缝核神经元延髓中缝核神经元脑干中缝旁网状核团脑干中缝旁网状核团脊髓背外侧索脊髓背外侧索脊髓背角脊髓背角、镇痛镇痛海马等高海马等高级中枢级中枢EOP神神经元兴经元兴奋性奋性释放释放EOP与阿片受体与阿片受体结合结合P物质在痛觉调制中的作用物质在痛觉调制中的作用 1931年，年，Von Euler和和Gaddum初次从马的肠和脑内发初次从马的肠和脑内发现一种具有引起肠平滑肌收缩、血管舒张和降低血压作用的现一种具有引起肠平滑肌收缩、血管舒张

11、和降低血压作用的物质，命名为物质，命名为P物质物质substance P,SP,是速激肽家族成员，也是最早是速激肽家族成员，也是最早发现的神经肽。发现的神经肽。SP在神经系统的分布在神经系统的分布: 脑内脑内SP主要见于黑质、下丘脑、惨白球、尾主要见于黑质、下丘脑、惨白球、尾 壳核及中央灰质、延髓等部位。壳核及中央灰质、延髓等部位。 SP受体受体: NK1受体被以为是受体被以为是P物质特异受体。属物质特异受体。属G蛋白耦联蛋白耦联 受体，第二信使：受体，第二信使：IP3和和Ga2+ , 效应器效应器:Cl通道。通道。 SP参与损伤性感受的外周传入DRG中有中有20%左右的初级觉得神经元呈左右的

12、初级觉得神经元呈SP免疫阳性。免疫阳性。SP在在DRG中合成后，可经过快速轴浆运输系统同时向其中枢和外周端运送，中合成后，可经过快速轴浆运输系统同时向其中枢和外周端运送，而且向外周末梢运输的速度还大于向中枢末端运输的速度。而且向外周末梢运输的速度还大于向中枢末端运输的速度。 在外周在外周SP主要存在于无髓的主要存在于无髓的C纤维和细的有髓纤维和细的有髓A纤维中。当机体遭到纤维中。当机体遭到损伤性刺激，这些纤维兴奋，神经末梢释放损伤性刺激，这些纤维兴奋，神经末梢释放SP，与受损伤的组织释放的其他，与受损伤的组织释放的其他化学物质一同激活外周损伤性感受器。化学物质一同激活外周损伤性感受器。 SPG

13、LuSP与脊髓程度的痛觉调制背根神经节背根神经节细胞细胞DRG)SP合成合成轴将轴将运输运输脊髓背角脊髓背角SP释放释放脊髓背角脊髓背角I层神经元的层神经元的SPRNMDA诱导的背角神经元内Ca2+ 添加痛敏感痛敏感性性神经末梢神经末梢激活感受器激活感受器SP释放释放经过部分回路加强经过部分回路加强阿片肽的镇痛效果阿片肽的镇痛效果SP与脊髓以上程度的痛觉调制 SP在脊髓发扬了痛信息的传送作用，但在脑内，主要是中脑，在脊髓发扬了痛信息的传送作用，但在脑内，主要是中脑，SP可以可以促进脑啡肽释放，起镇痛作用。给小鼠脑内注促进脑啡肽释放，起镇痛作用。给小鼠脑内注SP，可引起明显的镇痛作，可引起明显的

14、镇痛作用，且可被纳洛酮所翻转。用，且可被纳洛酮所翻转。 SP与吗啡有交叉耐受性：给大鼠中脑中央灰质注入与吗啡有交叉耐受性：给大鼠中脑中央灰质注入SP后也可出现明显后也可出现明显的镇痛作用，并可纳洛酮所阻断；对吗啡耐受的小鼠，注入的镇痛作用，并可纳洛酮所阻断；对吗啡耐受的小鼠，注入SP也不产生镇也不产生镇痛。因此有人以为，痛。因此有人以为，SP也可作为一种内源性阿片样物质。有报道以为也可作为一种内源性阿片样物质。有报道以为-内内啡肽啡肽-endorphin，-END参与介导参与介导SP在脑内的镇痛作用。在脑内的镇痛作用。SP对痛觉的调制对痛觉的调制 SP对痛觉信息的传送能够起双重作用：对痛觉信息

15、的传送能够起双重作用： 1. 作为损伤信息传入纤维的神经递质，在脊髓背角、作为损伤信息传入纤维的神经递质，在脊髓背角、 三叉神经脊束核等部位对痛觉传送的第一级突触起三叉神经脊束核等部位对痛觉传送的第一级突触起 促进或易化作用。促进或易化作用。 2. 在脑内那么发扬镇痛作用，对痛觉感受进展调制，降在脑内那么发扬镇痛作用，对痛觉感受进展调制，降 低对痛觉的敏感度。低对痛觉的敏感度。 头痛宁胶囊及全蝎对偏头痛大鼠头痛宁胶囊及全蝎对偏头痛大鼠中枢阿片肽和中枢阿片肽和P物质的影响物质的影响 全蝎治疗各种风湿痹痛、三叉神经痛、头痛、癌肿疼痛均有较好的疗全蝎治疗各种风湿痹痛、三叉神经痛、头痛、癌肿疼痛均有较

16、好的疗效。国内对全蝎的镇痛作用研讨始于八十年代，研讨发现蝎毒对各类疼痛都效。国内对全蝎的镇痛作用研讨始于八十年代，研讨发现蝎毒对各类疼痛都有很强的镇痛作用，并且以为全蝎的毒性成分能够是全蝎镇痛作用的有效成有很强的镇痛作用，并且以为全蝎的毒性成分能够是全蝎镇痛作用的有效成分。李宁等向大鼠中脑导水管周围灰质内微量注射蝎毒和吗啡，察看比较两分。李宁等向大鼠中脑导水管周围灰质内微量注射蝎毒和吗啡，察看比较两者中枢镇痛效果，结果阐明蝎毒有很强的中枢镇痛作用，强于吗啡者中枢镇痛效果，结果阐明蝎毒有很强的中枢镇痛作用，强于吗啡4倍以上。倍以上。 “头痛宁胶囊药物组分，全蝎中蝎毒多肽为小分子方式，活性强，头痛

17、宁胶囊药物组分，全蝎中蝎毒多肽为小分子方式，活性强，可刺激血脑屏障开放，进入中枢而对各种头痛起治疗作用。但对于该药能否可刺激血脑屏障开放，进入中枢而对各种头痛起治疗作用。但对于该药能否作用于中枢内源性痛觉调制系统以及对内源性镇痛物质有何影响还不明确，作用于中枢内源性痛觉调制系统以及对内源性镇痛物质有何影响还不明确，有待于深化研讨。有待于深化研讨。立题根据立题根据 本研讨经过察看全蝎以及头痛宁胶囊对偏头痛大鼠内本研讨经过察看全蝎以及头痛宁胶囊对偏头痛大鼠内源性痛觉调制系统的中心构造源性痛觉调制系统的中心构造中脑导水管周围灰质中中脑导水管周围灰质中P物质物质及内源性阿片肽的影响，研讨全蝎以及及内源

18、性阿片肽的影响，研讨全蝎以及“头痛宁胶囊治疗偏头痛宁胶囊治疗偏头痛的中枢作用，初步讨论全蝎及头痛宁胶囊对内源性痛头痛的中枢作用，初步讨论全蝎及头痛宁胶囊对内源性痛觉调制系统的影响。觉调制系统的影响。立题根据立题根据 Wistar Wistar大鼠大鼠3030只只对照组对照组偏头痛组偏头痛组偏头痛大鼠模型偏头痛大鼠模型提取总提取总RNA光学显微镜光学显微镜中脑导水管周围灰质区SP、亮氨酸脑啡肽和 -内啡肽的分布及表达察看行为学变化察看行为学变化中中 脑脑免疫组织化学染色免疫组织化学染色“头痛宁治疗头痛宁治疗组组“全蝎治疗组全蝎治疗组“头痛宁对照头痛宁对照组组“全蝎对照组全蝎对照组SP片段片段脑啡

19、肽原片段脑啡肽原片段重组质粒规范品重组质粒规范品荧光定量规范曲线荧光定量规范曲线SP mRNA绝对定量绝对定量脑啡肽原脑啡肽原 mRNA绝对定量绝对定量脑组织脑组织提取总提取总RNASP、脑啡肽原片段、脑啡肽原片段技技术术道道路路动物分组动物分组 选用成年安康选用成年安康WistarWistar大鼠大鼠3030只，体重只，体重21021010g10g，分分6 6组组, ,每组每组5 5只：只： A A组：对照组组：对照组 B B组：偏头痛组组：偏头痛组 C C组：头痛宁胶囊对照组组：头痛宁胶囊对照组 E E组：组：全蝎对照组全蝎对照组 D D组：头痛宁胶囊治疗组组：头痛宁胶囊治疗组 F F组：

20、组：全蝎治疗组全蝎治疗组实验方法实验方法头痛宁胶囊头痛宁胶囊 3.75g/Kgd灌胃灌胃给药给药7天天全蝎粉全蝎粉 0.26g/Kgd灌胃给药灌胃给药延续给药延续给药7天天免疫组化免疫组化 Wistar Wistar大鼠大鼠3030只只对照组对照组偏头痛组偏头痛组 “头痛宁头痛宁 治疗组治疗组 “全蝎全蝎 治疗组治疗组 “头痛宁头痛宁 对照组对照组 “全蝎全蝎 对照组对照组皮下注射生理盐水皮下注射生理盐水 2mL/kg 2mL/kg 皮下注射硝酸甘油皮下注射硝酸甘油 10mg/kg 10mg/kg 造模胜利的目的：频繁挠头、爬笼、咬尾、往返运动造模胜利的目的：频繁挠头、爬笼、咬尾、往返运动 荧

21、光定量荧光定量PCR 60min-90min60min-90min行为学评价：挠头、爬笼、咬尾、往返运动的次行为学评价：挠头、爬笼、咬尾、往返运动的次数总和数总和 每个病症出现每个病症出现1 1次计次计1 1分分 中脑中脑内啡肽，内啡肽，SP，MNK检测检测2h结果结果1：各组大鼠行为学评价：各组大鼠行为学评价头痛宁治疗组和全蝎治疗组大鼠行为评清楚显低于偏头痛组，头痛宁治疗组和全蝎治疗组大鼠行为评清楚显低于偏头痛组，头痛宁治疗组大鼠行为学评分较全蝎治疗组评分更低。头痛宁治疗组大鼠行为学评分较全蝎治疗组评分更低。结结 果果2. 全蝎对实验大鼠中脑脑啡肽原全蝎对实验大鼠中脑脑啡肽原mRNA表达表达

22、全蝎可以降低正常大鼠中脑脑啡肽原基因表达，而当大鼠头全蝎可以降低正常大鼠中脑脑啡肽原基因表达，而当大鼠头痛时却可以提高其中脑脑啡肽原的基因表达。痛时却可以提高其中脑脑啡肽原的基因表达。结结 果果3.全蝎对实验大鼠中脑全蝎对实验大鼠中脑P物质物质 mRNA表达表达偏头痛大鼠中脑偏头痛大鼠中脑P物质物质 mRNA表达减少；全蝎给药组大鼠中脑表达减少；全蝎给药组大鼠中脑P物质物质 mRNA表达较对照组和偏头痛组无显著差别表达较对照组和偏头痛组无显著差别结结 果果3.全蝎对实验大鼠全蝎对实验大鼠PAG区亮氨酸脑啡肽免疫阳性细胞数的影响区亮氨酸脑啡肽免疫阳性细胞数的影响对照组对照组偏头痛组偏头痛组全蝎对

23、照组全蝎对照组 全蝎治疗组全蝎治疗组 各组各组结结 果果3.全蝎对实验大鼠全蝎对实验大鼠PAG区亮氨酸脑啡肽免疫阳性细胞数的影响区亮氨酸脑啡肽免疫阳性细胞数的影响各组之间无显著差别各组之间无显著差别结结 果果4.全蝎对实验大鼠全蝎对实验大鼠PAG区区-内啡肽内啡肽阳性细胞数的影响阳性细胞数的影响对照组对照组偏头痛组偏头痛组全蝎对照组全蝎对照组 全蝎治疗组全蝎治疗组 结结 果果4.全蝎对实验大鼠全蝎对实验大鼠PAG区区-内啡肽阳性细胞数的影响内啡肽阳性细胞数的影响全蝎治疗组大鼠中脑全蝎治疗组大鼠中脑PAG区区-内啡肽阳性细胞明显增多内啡肽阳性细胞明显增多结结 果果5.头痛宁胶囊对实验大鼠中脑脑啡

24、肽原基因表达的影响头痛宁胶囊对实验大鼠中脑脑啡肽原基因表达的影响头痛宁胶囊可以降低正常大鼠中脑脑啡肽原基因表达，而当头痛宁胶囊可以降低正常大鼠中脑脑啡肽原基因表达，而当大鼠头痛时却可以提高其中脑脑啡肽原的基因表达大鼠头痛时却可以提高其中脑脑啡肽原的基因表达结结 果果6.头痛宁胶囊对实验大鼠中脑头痛宁胶囊对实验大鼠中脑P物质物质 mRNA表达的影响表达的影响偏头痛大鼠中脑偏头痛大鼠中脑P物质物质 mRNA表达减少；头痛宁给药组大鼠中表达减少；头痛宁给药组大鼠中脑脑P物质物质 mRNA表达较对照组和偏头痛组无显著差别表达较对照组和偏头痛组无显著差别结结 果果7.头痛宁胶囊对实验大鼠头痛宁胶囊对实验

25、大鼠PAG区亮氨酸脑啡肽阳性细胞数的影响区亮氨酸脑啡肽阳性细胞数的影响对照组对照组偏头痛组偏头痛组头痛宁胶囊对照组头痛宁胶囊对照组 头痛宁胶囊治疗组头痛宁胶囊治疗组 结结 果果7.头痛宁胶囊对实验大鼠头痛宁胶囊对实验大鼠PAG区亮氨酸脑啡肽阳性细胞数的影响区亮氨酸脑啡肽阳性细胞数的影响头痛宁治疗组大鼠中脑头痛宁治疗组大鼠中脑PAG区亮氨酸脑啡肽阳性细胞明显增多区亮氨酸脑啡肽阳性细胞明显增多结结 果果8.头痛宁胶囊对实验大鼠头痛宁胶囊对实验大鼠PAG区区-内啡肽阳性细胞数的影响内啡肽阳性细胞数的影响对照组对照组偏头痛组偏头痛组头痛宁对照组头痛宁对照组 头痛宁治疗组头痛宁治疗组 各组各组结结 果果

26、8.头痛宁胶囊对实验大鼠头痛宁胶囊对实验大鼠PAG区区-内啡肽阳性细胞数的影响内啡肽阳性细胞数的影响头痛宁治疗组大鼠中脑头痛宁治疗组大鼠中脑PAG区区-内啡肽阳性细胞明显增多内啡肽阳性细胞明显增多结结 果果全蝎全蝎头痛宁胶囊头痛宁胶囊脑啡肽原脑啡肽原mRNA表达表达 亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽阳性细胞阳性细胞 - - -内啡肽阳性细胞内啡肽阳性细胞 P物质物质mRNA表达表达 - - - -P物质阳性细胞物质阳性细胞 - - - -结结 论论 脑啡肽原是脑啡肽的前体基因，脑啡肽包括：甲硫氨酸脑啡肽原是脑啡肽的前体基因，脑啡肽包括：甲硫氨酸-脑啡肽、脑啡肽、亮氨酸亮氨酸-脑啡肽、甲七肽和甲八肽等。脑啡肽、甲七肽和甲八肽等。 1.全蝎可以添加偏头痛大鼠中脑脑啡肽原基因的表达，而亮氨酸脑全蝎可以添加偏头痛大鼠中脑脑啡肽原基因的表达，而亮氨酸脑啡肽并无变化，思索全蝎能够促进其他脑啡肽的表达。啡肽并无变化，思索全蝎能够促进其他脑啡肽的表达。 2.头痛宁胶囊使脑啡肽原基因表达添加，同时发现亮氨酸脑啡头痛宁胶囊使脑啡肽原基因表达添加，同时发现亮氨酸脑啡肽阳性细胞添加，思索头痛宁胶囊经过促进亮氨酸脑啡肽表达添加而肽阳性细胞添加，